Troponin - Use it wisely. And as Another Instrument in the Clinic.

O infarto agudo do miocárdio (IAM) junto com a doença coronariana crônica estável são as principais causas de mortalidade no Brasil.[1] Em 2019 foi responsável por mais de 170.000 óbitos no Brasil. Dado à sua gravidade, houve, na Cardiologia, grande empenho na melhoria constante das ferramentas para o diagnóstico correto, na tentativa de evitar a liberação de pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA), e suas consequências clínicas e jurídicas. São considerados pilares para o diagnóstico, além de uma boa anamnese com a caracterização do tipo da dor, as alterações eletrocardiográficas e os biomarcadores (principalmente a troponina).

Os biomarcadores têm um papel importante no reconhecimento da SCA, e os algorítmicos de diagnóstico foram se adaptando à medida que evoluíam. No início, eram marcadores inespecíficos (p.e.: desidrogenase lática, transaminase oxacética, creatinofosfoquinase total – CK). Depois evoluiram para um marcador um pouco mais específico (creatininofosfoquinase porção MB – e com ele seus difíceis critérios: p.e.: relações CK total/MB). Finalmente, temos um marcador extremamente específico da injúriamiocárdica como a troponina. A evolução dos biomarcadores permitiu a simplificação dos protocolos de dor torácica, e a redução de alta inapropriada de pacientes com SCA.[2] Devido à alta sensibilidade e especificidade da troponina, no quarto consenso sobre a definição universal de Infarto Miocárdico, se chegou à conclusão de que para estabelecer o diagnóstico clínico são necessários a elevação acima do percentil 99 deste biomarcador, associado a evidência clínica de isquemia miocárdica.[3] Dado ao baixo corte da troponina, neste consenso há dúvidas em relação à relevância clínica.

Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Tapas-Filho et al.,[4] comparam o nível de corte percentil 99 versus o corte da bula do fabricante da troponina. Eles observaram que o valores utilizados de troponina elevados acima do percentil 99 pela 4a Definição Universal de Infarto foram uteis em relação ao prognóstico, ou seja, foram capazes de prever o desfecho composto de óbito e reinfarto em até 30 dias. Uma observação adicional é que níveis de troponina minimamente elevados possibilitaram estratificar melhor os pacientes e identificar aqueles com maior probabilidade de se beneficiarem da estratégia invasiva precoce e de procedimentos de revascularização coronária.

Em relação ao trabalho publicado, apesar de dar suporte às recomendações, há algumas questões a se analisar. Primeiramente, trata-se de um registro de um único centro, com uma amostra limitada (494 pacientes), dentre os quais, os pacientes com troponina entre 0,034 e 0,12ng/dL foram somente 39. Segundo, observamos que a mortalidade dos grupos é baixa (2,4% a 3,9%) no registro, o que pode ser explicado pela população de baixo risco (GRACE SCORE: 102 (trop > 0,034-0,12ng/dL) x 120 (trop >0,12 ng/dL)). Outra possível explicação para a baixa mortalidade mencionada pelos autores é a alta taxa de estratégia invasiva e revascularização coronária precoce. Os níveis mais elevados de troponina apresentaram maior incidência de reinfarto (16,2% versus 4,8%), e ocorreram principalmente nos primeiros 15 dias. No estudo não ficaram claras as causas desse aumento. Podemos especular: revascularização incompleta? Infarto relacionado a procedimento (IAM tipo IV ou V)? São questões a serem analisadas com cuidado.

Além da limitação quanto ao tamanho da amostra do estudo, outro ponto de atenção é o período de seguimento. Quando comparamos com o registro SWEDEHEART (com mais de 48.000 pacientes incluídos), e a análise deste subgrupo (9.800 pacientes), acompanhado por dez anos, observou-se aumento dos eventos cardiovasculares nesta população, na ordem de 15,4%.[5] Isto reforça a importância de pequenos aumentos da troponina como marcador de prognóstico a longo prazo.

Se por um lado, abaixar o ponto de corte dos biomarcadores é preditor de eventos, por outro lado há preocupação na redução da especificidade do teste, com aumento no número de falso positivos,[6] o que poderia levar a procedimentos desnecessários, e ao aumento, por exemplo, de coronariografias sem lesões coronarianas (os chamados “cates brancos”). O que pode estigmatizar o paciente e expor a complicações relacionados à assistência. No registro de Tapas-Filho,[4] observamos que em pacientes com níveis mais baixos de troponina, 92% foram submetidos a coronariografia e a taxa de revascularização foi de > 75% (semelhante ao grupo de troponina mais elevada). Mesmo assim, reforçamos que em geral 25% dos pacientes poderiam não ter sido submetidos a testes invasivos.

Sob nosso ponto de vista, o momento é de buscar marcadores, que evitem que pacientes sejam submetidos à estratégia invasiva desnecessariamente. Para termos a dimensão dos números, se considerarmos aproximadamente 110.000 revascularizações realizadas pelo sistema único de saúde (SUS) em 2019,[1] estaríamos falando aproximadamente de 35.000 pacientes submetidos a coronariografia desnecessariamente por ano! Avançamos muito com esses novos “super” marcadores, melhoramos nosso diagnóstico e capacidade de prever eventos, mas é a hora de saber a melhor maneira de utilizá-los na prática clínica e reduzir procedimentos desnecessários.

Acute myocardial infarction (AMI) and stable chronic coronary disease are the main causes of mortality in Brazil.[1] In 2019, it was responsible for more than 170,000 deaths in Brazil. Given its severity, the Cardiology made a great effort to constantly improve the tools for the correct diagnosis to avoid the release of patients with Acute Coronary Syndrome (ACS) and its clinical and legal consequences. They are considered pillars for the diagnosis and a good anamnesis with the characterization of the type of pain, electrocardiographic changes, and biomarkers (mainly troponin).

Biomarkers play an important role in recognizing ACS, and diagnostic algorithms have adapted as they evolve. At first, they were nonspecific markers (e.g., lactic dehydrogenase, oxacetic transaminase, total creatine phosphokinase – CK). Then they evolved to a slightly more specific marker (creatine phosphokinase MB portion) with its difficult criteria: e.g., total CK/MB). Finally, we have an extremely specific marker of myocardial injuries, such as troponin. The evolution of biomarkers has allowed the simplification of chest pain protocols and the reduction of inappropriate discharge of patients with ACS.[2] Due to troponin’s high sensitivity and specificity, in the fourth consensus on the universal definition of myocardial infarction, it was concluded that to establish the clinical diagnosis, an elevation above the 99th percentile of this biomarker was associated with clinical evidence of myocardial infarction ischemia.[3] Given the low cutoff for troponin, there are doubts in this consensus regarding the clinical relevance.

In this issue of the Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Tapas-Filho et al.[4] compare the 99th percentile cutoff level versus the troponin manufacturer’s label cutoff. They observed that the troponin values above the 99th percentile used by the 4th Universal Definition of Infarction were useful in prognosis; they could predict the composite outcome of death and reinfarction within 30 days. An additional observation is that minimally elevated troponin levels made it possible to stratify patients better and identify those most likely to benefit from early invasive strategy and coronary revascularization procedures.

Despite supporting the recommendations, some issues are to be analyzed regarding the published work. First, it is a single-center registry with a limited sample (494 patients), among which patients with troponin between 0.034 and 0.12ng/dL were only 39. Second, we observed that the mortality of the groups is low (2.4% to 3.9%) in the registry, which can be explained by the low-risk population (GRACE SCORE: 102 (trop > 0.034-0.12ng/dL) x 120 (trop >0.12 ng/dL)). Another possible explanation for the low mortality mentioned by the authors is the high rate of invasive strategy and early coronary revascularization. Higher troponin levels had a higher incidence of reinfarction (16.2% versus 4.8%) and occurred mainly in the first 15 days. In the study, the causes of this increase were not clear. We can speculate: incomplete revascularization? Procedure-related infarction (type IV or V AMI)? These are issues to be carefully considered.

In addition to the limitation of the study sample size, another point of attention is the follow-up period. Compared with the SWEDEHEART registry (with more than 48,000 patients included) and the analysis of this subgroup (9,800 patients), followed for ten years, an increase in cardiovascular events was observed in this population in the order of 15.4%.[5] This fact reinforces the importance of small increases in troponin as a long-term prognostic marker.

If, on the one hand, lowering the cutoff point of biomarkers is a predictor of events, on the other hand, there is concern about reducing the specificity of the test, with an increase in the number of false positives,[6] which could lead to unnecessary procedures, and an increase, for example, coronary angiographies without coronary lesions (so-called “white catheters”), which can stigmatize the patient and expose them to complications related to care. In the Tapas-Filho[4] registry, we observed that in patients with lower troponin levels, 92% underwent coronary angiography, and the revascularization rate was > 75% (similar to the higher troponin group). We emphasize that, in general, 25% of patients could not have undergone invasive tests.

From our point of view, the time is now to look for markers that prevent patients from being unnecessarily submitted to the invasive strategy. To have the dimension of the numbers, if we consider approximately 110,000 revascularizations performed by the Unified Health System (SUS) in 2019,[1] we would be talking about approximately 35,000 patients undergoing coronary angiography unnecessarily per year! We have advanced a lot with these new “super” markers, we have improved our diagnosis and ability to predict events, but it is time to know the best way to use them in clinical practice and reduce unnecessary procedures.