Mexiletine in a Newborn with Type 3 Long QT Syndrome: When Access is Difficult.

Introdução

A síndrome do QT longo tipo 3 (SQTL3) é uma canalopatia de alta letalidade. Está associada ao déficit de fechamento dos canais tardios de sódio, decorrentes de mutações no gene SCN5A , de padrão autossômico dominante, responsável por 7-10% de todas as síndromes do QT longo (SQTL).[1] A apresentação inicial pode ter amplo espectro, desde assintomáticos, até morte súbita no primeiro ano de vida.[2] A adição do bloqueador do canal de sódio classe IB (mexiletina) ao propranolol ou nadolol é considerada um tratamento gene-guiado, já que seu benefício está comprovado na SQTL3.[3] Em alguns países, como o Brasil, é inviável tratar pacientes com SQTL3, pela indisponibilidade da mexiletina.

A seguir, apresentaremos um caso grave de uma criança com SQTL3, que evoluiu com múltiplas terapias pelo cardiodesfibrilador implantável (CDI), pela dificuldade de acesso à mexiletina no Brasil.

Relato de caso

Trata-se de uma criança, do sexo feminino, filha de pais saudáveis, sem consanguinidade. Nasceu de parto cesáreo, devido a arritmia intrauterina (taquicardia alternada com bradicardia). Quando recém-nascida, apresentou múltiplos episódios de taquicardia ventricular não sustentada polimórfica (TVNSp). O eletrocardiograma (ECG) basal mostrava bloqueio atrioventricular (BAV) 2:1 e intervalo QT prolongado ( Figura 1 ). Foi iniciado tratamento com propranolol 1mg/kg/dia, e, devido à piora da bradicardia, optou-se pelo implante de marca-passo endovenoso unicameral ( Figura 2 ).

Figura 1

– Primeiro eletrocardiograma, realizado um dia após o nascimento da paciente. Ritmo sinusal com bloqueio atrioventricular 2:1 e prolongamento do QT.

Figura 2

– Eletrocardiograma mostrando ritmo ventricular estimulado pelo marca-passo e prolongamento do QT.

Aos três meses de idade, a paciente apresentou fibrilação ventricular, sendo prontamente reanimada, com retorno à circulação espontânea. Pela suspeita de SQTL,[3] mesmo na ausência do teste genético para guiar tratamento e na indisponibilidade de mexiletina para teste terapêutico, optou-se por aumentar a dose de propranolol para 4,5mg/kg e acrescentar fenitoína. Houve melhora transitória da recorrência de TVNSp, e decidiu-se realizar simpatectomia cervicotorácica.

Aos sete meses, após novos episódios de cianose durante o sono, a criança foi levada ao hospital, onde apresentou três episódios de torsades de pointes (TdP), necessitando reanimação cardiopulmonar e desfibrilação. Nessa internação, implantou-se um CDI. Realizou-se genotipagem pela técnica de next generation sequencing (NGS), com um painel de 15 genes associado à síndrome do QT longo. Foi identificada uma variante missense no gene SCN5A , c.5287G>A, que determinou a troca de valina por metionina na posição 1763 (p.Val1763Met), localizada no domínio S6 transmembrana do canal de sódio. Essa variante é classificada como patogênica, de acordo com os critérios do American College of Medical Genetic and Genomic (ACMG). O rastreamento genético dos pais, por meio da técnica de Sanger, não revelou a variante do caso índice, confirmando uma variante de novo .

Aos 14 meses de idade, a paciente apresentou múltiplos choques do CDI, especialmente durante o sono, e a mexiletina ainda não havia sido comprada, pelo alto custo da medicação importada. Não foi iniciado tratamento com propafenona, devido ao conhecimento prévio de pacientes com a mesma mutação nos quais esse medicamento desmascarou o padrão de Brugada. A equipe assistencial importou o medicamento, sendo a dose atingida de 8mg/kg/dia, em associação ao propranolol. A criança apresentou melhora clínica importante, sem novos eventos arrítmicos. No momento, aos 3 anos de idade, a paciente experimentou recorrência de arritmia após 1 ano de falta de mexiletina, e possui o desenvolvimento neurológico apropriado.

Discussão

Apresentamos o caso de uma criança com SQTL3, com manifestações arrítmicas graves e raras desde o nascimento. A bradicardia por BAV 2:1 e os episódios recorrentes de TdP neonatal são observados, com mais frequência, em pacientes com SQTL3, especialmente em mutações de novo no gene SCN5A. [4]

A bradicardia fetal é um fenômeno conhecido em pacientes com síndrome do QT longo. A bradicardia sinusal é mais observada em pacientes com SQTL tipo 1.[5] Considera-se que BAV 2:1 com SQTL resulte da relação entre a curta duração do ciclo sinoatrial e o período refratário ventricular muito longo dos pacientes com SQTL. A presença de BAV 2:1 é indicador de alto risco de arritmias potencialmente fatais, como observada em nossa paciente.[6]

Okuwakiet al.[7] descreveram uma criança com fenótipo muito semelhante ao observado em nosso atendimento, inclusive portadora da mesma variante de novo Val1763Met, que apresentou controle do intervalo QT e das arritmias ventriculares com mexiletina endovenosa.[7] Yao et al.[8] descreveram um caso de SQTL com fenótipo arritmogênico grave, que apresentou melhora importante após propranolol e mexiletina empírica, sem diagnóstico molecular.[8] Schulze-Bahr et al. descreveram um caso similar de síndrome do QT longo com BAV 2:1 e arritmias ventriculares.[6]

Os bloqueadores dos canais de sódio, incluindo flecainida, ranolazina e mexiletina, compartilham locais de ligação na região do poro interno do canal de sódio Nav1.5, e têm eficácia documentada em portadores de SQTL.[3] A propafenona, único bloqueador dos canais de sódio disponível no Brasil, foi evitada devido ao risco de exacerbação do padrão de Brugada e pró-arritmias como fibrilação ventricular. Há diversos relatos na literatura alertando quanto ao risco de pró-arritmia em pacientes com SQTL3 e mutações nas regiões próximas ao resíduo 1763.[9] A ranolazina, embora liberada para uso como antianginoso no Brasil, apresenta complexo perfil metabólico em crianças. Tan et al.,[10] descreveram um relato de caso em criança, comprovando uma meia-vida muito curta e diversas interações medicamentosas nessa faixa etária, que poderiam gerar efeitos colaterais pró-arrítmicos significativos.[10]

Dessa maneira, a falta de escolhas alternativas e a indisponibilidade da mexiletina levou a um atraso importante e potencialmente fatal no tratamento do caso apresentado. Após introdução da mexiletina, houve uma redução importante no numero de terapias pelo CDI.

Conclusão

Esse caso ilustra a complexidade e responsabilidade assumida pela equipe médica no tratamento dessa criança no Brasil, com manifestação precoce da doença. O difícil acesso à mexiletina, necessária para terapia gene-guiada em pacientes de alto risco com SQTL3 gerou importante repercussão em sua qualidade de vida e risco de morte súbita.

Introduction

Long QT syndrome type 3 (LQT3) is a highly lethal channelopathy. It is associated with delayed closing of sodium channels, resulting from mutations in the SCN5A gene, with an autosomal dominant pattern, responsible for 7-10% of all long QT syndromes (LQTSs).[1] The initial presentation can have a wide spectrum, from asymptomatic to sudden death in the first year of life.[2] The addition of class IB sodium channel blocker (mexiletine) to propranolol or nadolol is considered a gene-guided treatment, as its benefit is proven in LQT3.[3] In some countries, such as Brazil, it is not feasible to treat patients with LQT3, because of the unavailability of mexiletine.

We present here a severe case of a child with LQT3, who underwent multiple implantable cardioverter-defibrillator (ICD) therapies because of difficult access to mexiletine in Brazil.

Case Report

The patient was a girl of healthy parents without consanguinity. She was born by cesarean section because of intrauterine arrhythmia (tachycardia alternating with bradycardia). As a newborn, she had multiple episodes of polymorphic non-sustained ventricular tachycardia (pNSVT). Baseline electrocardiogram (ECG) showed a 2:1 atrioventricular block (AVB) and prolonged QT interval ( Figure 1 ). Treatment with propranolol 1 mg/kg/day was started. and because of worsening of bradycardia, we decided on implantation of a single-chamber intravenous pacemaker ( Figure 2 ).

Figure 1

– First electrocardiogram, performed one day after the patient’s birth. Sinus rhythm with 2:1 atrioventricular block and QT prolongation.

Figure 2

– Electrocardiogram showing pacemaker-stimulated ventricular rhythm and QT prolongation.

At three months of age, the patient developed ventricular fibrillation and was promptly resuscitated, with return to spontaneous circulation. Because of suspicion of LQT,[3] even in the absence of genetic testing to guide treatment and the unavailability of mexiletine for therapeutic testing, we chose to increase the dose of propranolol to 4.5 mg/kg and add phenytoin. There was a transient improvement in the recurrence of pNSVT, and we decided to perform cervicothoracic sympathectomy.

At seven months, after new episodes of cyanosis during sleep, the child was taken to the hospital, where she had three episodes of torsades de pointes (TdP), requiring cardiopulmonary resuscitation and defibrillation. During this hospitalization, an ICD was implanted. Genotyping was performed using next-generation sequencing, with a panel of 15 genes associated with long QT syndrome. A missense variant was identified in the SCN5A gene, c.5287G>A, which determined the substitution of valine by methionine at position 1763 (p.Val1763Met), located in the S6 transmembrane domain of the sodium channel. This variant is classified as pathogenic according to the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) criteria. Genetic screening of the parents, using the Sanger technique, did not reveal the index case variant, confirming a de novo variant.

At 14 months of age, the patient had multiple ICD shocks, especially during sleep, and mexiletine had not yet been purchased because of the high cost of imported drugs. Treatment with propafenone was not started, because of previous knowledge of patients with the same mutation in whom this drug unmasked the Brugada pattern. The care team imported the drug, and the dose reached 8 mg/kg/day, in combination with propranolol. The child showed substantial clinical improvement, without new arrhythmic events. At 3 years of age, the patient has experienced recurrence of arrhythmia after 1 year of lack of mexiletine and has appropriate neurological development.

Discussion

We present the case of a child with LQT3, with severe and rare arrhythmic manifestations since birth. 2:1 AVB bradycardia and recurrent episodes of neonatal TdP are seen more frequently in patients with LQT3, especially in de novo mutations in the SCN5A gene.[4]

Fetal bradycardia is a known phenomenon in patients with LQTS. Sinus bradycardia is more commonly observed in patients with LQTS type 1.[5] It is considered that 2:1 AVB with LQTS results from the relationship between the short duration of the sinoatrial cycle and the very long ventricular refractory period of patients with LQTS. The presence of 2:1 AVB is an indicator of a high risk of potentially fatal arrhythmias, as observed in our patient.[6]

Okuwaki et al.[7] described a child with a phenotype very similar to that observed in our care, including a carrier of the same de novo Val1763Met variant, who showed control of the QT interval and ventricular arrhythmias with intravenous mexiletine.[7] Yao et al.[8] described a case of LQTS with severe arrhythmogenic phenotype, which showed significant improvement after empirical propranolol and mexiletine, without molecular diagnosis.[8] Schulze-Bahr et al. described a similar case of LQTS with 2:1 AVB and ventricular arrhythmias.[6]

Sodium channel blockers, including flecainide, ranolazine and mexiletine, share binding sites in the inner pore region of the Nav1.5 sodium channel, and have documented efficacy in LQTS carriers.[3] Propafenone, the only sodium channel blocker available in Brazil, was avoided because of the risk of exacerbation of the Brugada pattern and ventricular fibrillation as proarrhythmias. There are several reports in the literature warning about the risk of proarrhythmia in patients with LQTS3 and mutations in the regions close to residue 1763.[9] Ranolazine, although approved for use as an antianginal agent in Brazil, has a complex metabolic profile in children. Tan et al.[10] described a case report in a child, demonstrating a very short half-life and several drug interactions in this age group, which could generate significant proarrhythmic side effects.[10]

Thus, the lack of alternative choices and the unavailability of mexiletine led to an important and potentially fatal delay in the treatment of the case presented. After the introduction of mexiletine, there was a significant reduction in the number of ICD therapies.

Conclusion

This case illustrates the complexity and responsibility assumed by the medical team in the treatment of this child with early manifestation of the disease, in Brazil. Difficult access to mexiletine, which is necessary for gene-guided therapy in high-risk patients with LQT3, has had a critical impact on their quality of life and risk of sudden death.