Can We Pretreat Vein Grafts with Adiponectin to Improve Their Patency?

O enxerto de veia safena continua sendo uma opção para pacientes com doença arterial coronariana multiarterial,[1,2] principalmente em indivíduos com diabetes tipo 2.[3] Embora a revascularização do miocárdio deva oferecer melhores taxas de permeabilidade do que os enxertos venosos, em muitas situações, a revascularização completa não pode ser alcançada usando apenas enxertos arteriais. A falha do enxerto venoso foi associada a desfechos cardiovasculares, incluindo mortalidade.[4,5] Portanto, há uma necessidade de melhorar a permeabilidade do enxerto de veia. Os mecanismos envolvidos na falha do enxerto incluem hiperplasia intimal, proliferação de células musculares lisas e disfunção endotelial, entre outros.[6,7] Tem havido algumas tentativas de melhorar a preservação dos enxertos de veia safena antes da implantação.[8]

No estudo experimental de Zhou et al.,[9] os autores utilizaram veias jugulares autólogas implantadas como enxertos de interposição carotídea em ratos Sprague Dawley. Dois grupos receberam adiponectina (2,5 μg e 7,5 μg) aplicada externamente à ponte de safena, suspensa em gel de Pluronic-F127 30%. Os outros dois grupos (controles) receberam veículo ou nenhum tratamento (apenas bypass).[9] No dia 3, a proliferação celular foi significativamente menor nos enxertos tratados com adiponectina versus controle e tratados com veículo-gel, tanto na íntima quanto na adventícia, enquanto a expressão de VCAM-1 e ICAM-1 foi significativamente regulada negativamente nos enxertos de veias tratadas com adiponectina na semana quatro. Além disso, o tratamento de enxertos de veia com géis carregados de adiponectina reduziu a espessura da íntima, da mídia e da adventícia quando comparado com o controle e enxertos de veias tratadas com gel de veículo no dia 28.[9]

A adiponectina, uma adipocina secretada pelos adipócitos, é um conhecido fator homeostático que regula os níveis de glicose, o metabolismo lipídico e a sensibilidade à insulina por meio de seus efeitos antiinflamatórios, antifibróticos e antioxidantes. Esses efeitos são mediados por sua interação com dois receptores: AdipoR1 e AdipoR2. Descritos inicialmente como sendo expressos no músculo esquelético e no fígado,[10] respectivamente, eles foram identificados no miocárdio, macrófagos, cérebro, células endoteliais, linfócitos, tecido adiposo e células beta pancreáticas.[11] A adiponectina é um dos hormônios com as mais elevadas concentrações plasmáticas e a via da adiponectina pode desempenhar um papel crucial nos mecanismos de tratamento do diabetes mellitus tipo 2 e outras doenças afetadas pela resistência à insulina, como cânceres ou doenças cardiovasculares.[12] Um estudo de Marino et al.,[13] mostrou que a adiponectina foi associada com fibro ateroma de capa fina em angina estável, visto por histologia virtual.[13] Recentemente, Chu et al.,[14] e Gatto et al.,[15] demonstraram que a atorvastatina pode inibir a hiperplasia intimal no modelo de enxerto de veia de rato pela inibição da via p38 MAPK. Os resultados de Zhou et al.,[9] ampliam as possibilidades de tratamento de enxertos venosos, utilizando a via da adiponectina como alvo terapêutico para melhorar sua perviedade. No entanto, os mecanismos precisos precisam ser elucidados, e mais estudos de longo prazo em humanos são necessários para confirmar se eles se traduzem em maior permeabilidade do enxerto venoso e, consequentemente, melhores resultados.

Saphenous vein graft remains an option for patients with multivessel coronary artery disease,[1,2] mainly in individuals with type 2 diabetes.[3] Although artery bypass should offer better patency rates than venous grafts, in many situations, complete revascularization cannot be achieved using solely arterial grafts. Venous graft failure has been associated with cardiovascular outcomes, including mortality.[4,5] Therefore, there is a need to improve vein graft patency. The mechanisms involved in graft failure include intimal hyperplasia, smooth muscle cell proliferation, and endothelial dysfunction, among others.[6,7] There have been some attempts to improve the preservation of saphenous vein grafts before implantation.[8]

In the experimental study by Zhou et al.[9] the authors used autologous jugular veins implanted as carotid interposition grafts in Sprague Dawley rats. Two groups received adiponectin (2.5 μg and 7.5 μg) applied externally to the vein bypass grafts, suspended in a 30% Pluronic-F127 gel. The other two groups (controls) received vehicle or no treatment (bypass only).[9] At day 3, cell proliferation was significantly lower in adiponectin-treated versus control and vehicle-gel-treated grafts, both in intima and adventitia, whereas expression of VCAM-1 and ICAM-1 was significantly down-regulated in the adiponectin-treated vein grafts in week four. In addition, the treatment of vein grafts with adiponectin-loaded gels reduced intimal, media, and adventitia thickness when compared with the control and vehicle-gel-treated vein grafts at day 28.[9]

Adiponectin, an adipokine secreted by adipocytes, is a well-known homeostatic factor that regulates glucose levels, lipid metabolism, and insulin sensitivity through its anti-inflammatory, anti-fibrotic, and antioxidant effects. These effects are mediated by its interaction with two receptors: AdipoR1 and AdipoR2. Initially described as being expressed in skeletal muscle and the liver,[10] respectively, they were identified in the myocardium, macrophages, brain, endothelial cells, lymphocytes, adipose tissue, and pancreatic beta-cells.[11] Adiponectin is one of the hormones with the highest plasma concentrations, and the adiponectin pathway can play a crucial role in the mechanisms to treat type 2 diabetes mellitus and other diseases affected by insulin resistance like cancers or cardiovascular diseases.[12] A study by Marino et al.[13] showed that adiponectin was associated with thin-cap fibro atheroma in stable angina, seen by virtual histology.[13] Recently, Chu et al.[14] and Gatto et al.[15] demonstrated that atorvastatin could inhibit intimal hyperplasia in the rat vein graft model by inhibiting the p38 MAPK pathway. The results by Zhou et al.[9] expand the possibilities of treating vein grafts, using the adiponectin pathway as a therapeutic target to improve its patency. However, the precise mechanisms need elucidation, and further long-term studies in humans are necessary to confirm if they translate into longer vein graft patency, and consequently, better outcomes.