Preconditioning in Ischemia-Reperfusion Lesion.

A cardiopatia isquêmica é caracterizada pela diminuição do fluxo sanguíneo miocárdico, que reduz a relação entre oferta e demanda de oxigênio. A condição atrai a atenção da comunidade científica devido a sua grande incidência, elevada morbidade e mortalidade, e alto custo terapêutico.[1] O tratamento envolve, primariamente, a revascularização miocárdica. Paradoxalmente, a reperfusão e restabelecimento do fluxo sanguíneo podem causar dano adicional, chamado de injúria miocárdica da isquemia-reperfusão (IR).[2] Muitos mecanismos estão implicados na injúria da IR como, por exemplo, alterações na homeostase iônica, desajuste no trânsito intracelular de cálcio, disfunção metabólica e mitocondrial, e aumento da inflamação e da produção de espécies reativas do oxigênio.[3,4] Esses fatores podem contribuir para o aumento da área de necrose miocárdica, do desenvolvimento de insuficiência cardíaca pós-isquemia, e do risco de morte.[3]

Em meados da década de 80, foi descrito o pré-condicionamento isquêmico, que consiste na aplicação de curtos períodos de isquemia coronária alternados com reperfusão; quando antecede período isquêmico maior, o pré-condicionamento isquêmico reduz o tamanho do infarto.[5,6] O efeito benéfico do pré-condicionamento isquêmico foi demonstrado em pacientes acometidos por angina; quando os mesmos evoluíram para infarto do miocárdio, apresentaram menor tamanho da área infartada e melhor evolução clínica que pacientes assintomáticos antes do infarto.[7,8] Adicionalmente, o pré-condicionamento de ratos com estresse físico agudo anteriormente ao período de isquemia e reperfusão reduziu o tamanho do infarto e melhorou os parâmetros hemodinâmicos.[9]

Atualmente, métodos de isquemia-reperfusão têm sido utilizados experimentalmente para avaliar se diferentes terapias farmacológicas e não farmacológicas são efetivas em proteger o coração de eventos isquêmicos e da reperfusão. Entretanto, investigações conduzidas com fármacos como atorvastatina, anti-inflamatórios, ou antioxidantes não resultaram em cardioproteção após isquemia miocárdica.[10] O ensaio clínico multicêntrico CIRCUS avaliou os efeitos da administração de ciclosporina A antes de intervenção percutânea para revascularização de pacientes com infarto agudo do miocárdio. Embora tenha ocorrido redução da área infartada, não houve melhora clínica a longo prazo.[11] Atualmente, não existem fármacos específicos para prevenir ou atenuar a lesão da IR.

A dexmedetomidina (DEX) é um agonista do receptor α2-adrenérgico utilizado na prática clínica para induzir, principalmente, analgesia e sedação. Em estudo experimental, o pré-condicionamento com DEX melhorou a função ventricular esquerda de ratos.[12] Entretanto, os mecanismos moleculares relacionados com a cardioproteção induzida pela DEX ainda não estão completamente esclarecidos. Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, lemos com grande interesse o estudo de Chen et al.,[13] que avaliaram os efeitos protetores da administração de DEX previamente à isquemia-reperfusão do miocárdio de ratos. O tratamento com DEX melhorou variáveis hemodinâmicas e de função cardíaca e atenuou a área infartada em comparação aos animais não tratados. A melhora cardíaca foi relacionada com redução de apoptose miocárdica, constatada por análises morfológicas e pela inibição da expressão de proteínas da via apoptótica PERK/eIF2α/TCF-4/CHOP. Os autores também observaram redução da expressão da proteína GRP78, importante marcadora de estresse do retículo endoplasmático.

Os resultados são instigantes e mostram a necessidade de estudos adicionais para melhor esclarecer os efeitos moleculares da dexmedetomidina na cardioproteção após lesão miocárdica induzida por isquemia seguida de reperfusão.

Ischemic heart disease is characterized by a decrease in myocardial blood flow, which reduces the relationship between oxygen supply and demand. The condition has attracted the attention of the scientific community due to its high incidence, elevated morbidity and mortality, and high therapeutic cost.[1] The treatment primarily relies on myocardial revascularization. Paradoxically, reperfusion and restoration of blood flow can cause additional damage, called myocardial ischemia-reperfusion (IR) injury.[2] Several mechanisms are involved in the IR injury, such as ionic homeostasis change, intracellular calcium transient alteration, metabolic and mitochondrial dysfunction, inflammation, and reactive oxygen species increase.[3,4] These factors may contribute to an increase in the myocardial necrosis size, post-ischemia heart failure, and death.[3]

First identified in the mid-1980s, ischemic preconditioning is a process whereby repeated application of short periods of ischemia alternating with reperfusion protect the myocardium from longer ischemic insults, therefore reducing the infarction size.[5,6] The beneficial effect of ischemic preconditioning was shown in angina patients; when evolving to myocardial infarction, they had a smaller infarcted area and a better clinical prognosis than previously asymptomatic patients.[7,8] Additionally, preconditioning of rats with acute physical stress prior to the IR insult reduced infarct size and improved hemodynamic parameters.[9]

Currently, methods to induce ischemia-reperfusion have been used experimentally to assess whether different pharmacological and non-pharmacological therapies are effective in protecting the heart from ischemia and reperfusion injury. However, investigations to evaluate potential drugs, such as atorvastatin, anti-inflammatory medicines, or antioxidants did not result in cardioprotection after myocardial ischemia.[10] The CIRCUS multicenter clinical trial evaluated the effects of cyclosporine A administration before revascularization with percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction patients. Despite a reduction in the infarcted area, there was no long-term clinical improvement.[11] Currently, there are no specific drugs to prevent or attenuate IR injury.

Dexmedetomidine (DEX) is an α2-adrenergic receptor agonist used in clinical practice mainly to induce analgesia and sedation. Preconditioning with DEX improved left ventricular function in rats.[12] However, molecular mechanisms related to DEX-induced cardioprotection are still not fully understood. In this edition of ABC, we read with great interest the study by Chen et al.[13] evaluating the protective effects of DEX administration prior to myocardial ischemia-reperfusion in rats. DEX treatment improved hemodynamic and cardiac function variables and attenuated the infarcted area compared to the untreated animals. Cardiac improvement was combined with reduced myocardial apoptosis, assessed by morphological analysis, and inhibited expression of proteins of the apoptotic pathway PERK/eIF2α/TCF-4/CHOP. The authors also observed a decrease in the expression of the GRP78 protein, an important marker of endoplasmic reticulum stress.

The results are exciting and show the need for additional studies to better clarify the molecular effects of dexmedetomidine on cardioprotection after myocardial injury induced by ischemia followed by reperfusion.