Delayed HIV treatment, barriers in access to care and mortality in tuberculosis/HIV co-infected patients in Cali, Colombia.

Objective: To determine factors associated with mortality in tuberculosis/HIV co-infected patients in Cali, Colombia.
Methods: This retrospective cohort design included tuberculosis/HIV co-infected persons. Kaplan-Meier and Cox regression were used to estimate survival and risk factors associated with mortality.
Results: Of the 279 tuberculosis/HIV co-infected participants, 27.2% died during the study. Participants mainly were adults and males. CD4 count information was available for 41.6% (the median count was 83 cells/mm3), and half were subject to tuberculosis susceptibility testing. The median time between HIV diagnosis and antiretroviral therapy initiation was 372 days. HIV was identified prior to tuberculosis in 53% and concurrent HIV-tuberculosis were diagnosed in 37% of patients. 44.8% had tuberculosis treatment success. Body mass index above 18 kg/m2, initiation of tuberculosis treatment within two weeks, having any health insurance coverage and CD4 count information conferred a survival advantage. Conclusions: Delays in treatment initiation and factors associated with limited health care access or utilization were associated with mortality. As HIV and tuberculosis are both reportable conditions in Colombia, strategies should be focused on optimizing treatment outcomes within both tuberculosis and HIV programs, particularly improving early HIV diagnosis, early antiretroviral therapy treatment initiation, and adherence to tuberculosis treatment.

Remark

Introduction

In 2020, the global HIV infection prevalence was 37.7 million cases, and there were 9.9 million (95% uncertainty interval: 8.9 - 11 million) new tuberculosis (TB) cases , . HIV infection remains one of the most significant risk factors for active TB, with 8% of new TB infections occurring in people living with HIV in 2020 . Furthermore, of the TB incident cases over that time, there were 214,000 deaths among people living with HIV, making TB the single most common infectious cause of mortality among people living with HIV , . Thus, in regions where the prevalence of TB latency is high, preventing HIV infections is an important component of strategies to prevent TB disease.

This has led to the search for factors associated with mortality in HIV/TB co-infection. Among sociodemographic characteristics previously found to be associated with mortality are age group 35 to 44 years, late-onset or non-initiation of antiretroviral therapy, lack of drug susceptibility testing, low CD4 cell count, low body mass index, and absence of concomitant cotrimoxazole therapy - . Mortality can also be associated with resistant TB strains and the presence of extrapulmonary dissemination or lymph node TB.

In Colombia, from the year 2013 onward, HIV infection in TB cases has been greater than 10% . In 2014, TB ranked first as the underlying cause of mortality among people living with HIV-AIDS. In 2016, 2,089 cases of TB-HIV co-infection were reported among 13,871 cases of TB, and HIV seropositivity among people diagnosed with active TB reached 15%. Approximately 86.5% of patients diagnosed with TB had an HIV test result . In Cali during 2014 and 2016, 1,041 and 1,117 cases -all forms- were reported to the Public Health Surveillance System (SIVIGILA), respectively. Among them, the proportion of TB/HIV co-infected cases ranged between 14% to 17%, of whom 59% were on cotrimoxazole and 53% were on antiretroviral therapy .

Colombia faces particular challenges that have been documented in studies conducted in various regions. One key challenge is the low proportion of successful treatment outcomes. National reports do not publish programmatic outcomes, but studies documented treatment success rates ranging from 61% to 73% . The WHO Global TB report measures successful general treatment but does not disaggregate data for high-risk groups such as people living with HIV. A study from Medellin, Colombia, showed the dramatic differences in successful treatment between people living with HIV (stratified additionally by being homeless or not) compared to those without HIV (29.7%, 62.6%, 80.7%, respectively) , highlighting the importance of understanding the epidemiology and risk factors associated unsuccessful treatment for each high-risk group.

The TB/HIV collaborative activities policy promoted by WHO describes activities aimed at lowering mortality attributed to co-infection. Some of these activities include integrating TB and HIV programs, increasing surveillance and active case finding and delivering treatment for active and latent TB . However, although some programs carried out by Health Benefit Plan Providers are adopting this policy in the municipality of Cali, it is difficult to measure the progress, reach, and impact of the integration of TB and HIV programs.

This study aimed to identify factors associated with mortality in those with HIV-TB co-infection in Cali, Colombia.

Materials and Methods

Design and population

A retrospective cohort study was undertaken. We included all participants with TB/HIV co-infection that initiated TB treatment between 2014 and 2016.

Municipal tuberculosis program

The public health office in Cali carries out surveillance activities on TB/HIV co-infection cases following TB and HIV National Programs guidelines. Both diseases require mandatory reporting to Colombia's National Public Health Surveillance System (SIVIGILA, by the Spanish acronym). The Government provides diagnosis and treatment and both are carried out at private and public institutions. Public entities provided treatment through five government care institutions, “Empresa social del Estado” (ESE, Spanish language acronym), which offer a service network characterized by one referral hospital and peripheral health centers that manage TB programs.

Data source and variables

The following variables were collected from the TB program database: sex, age, population group (displaced, disabled, substance user, incarcerated or others), ethnicity (Afro-Colombian, Raizal (population from San Andres Islands), indigenous and others), health benefit plan which includes the following: contributory (apportion of insurance is paid by individual or employer), subsidized (paid as social assistance) or uninsured. Clinical variables: other comorbidities different to TB-HIV, body mass index (BMI) <18 kg/m2. TB variables: date and history of previous TB treatment, acid-fast bacilli smear date, type and organ involvement of TB (Pulmonary vs. extrapulmonary TB and affected organ system for the latter), access to drug susceptibility testing, and the result resistant/susceptible if available, and treatment outcome (successful: cured and completed; unsuccessful: lost to follow-up, died or treatment failed) . The date of respiratory symptoms initiation was extracted from the SIVIGILA database.

HIV related variables: the date of HIV diagnosis, date of antiretroviral therapy treatment initiation, information on trimethoprim/sulfamethoxazole prescription (TMP-SMX) (Yes/No), and a CD4 lymphocytes count were extracted from ‘High-Cost Account,’ a non-governmental technical body that maintains and analyses healthcare data for specific high impact conditions (including HIV, malignancies, etc.).

Antiretroviral therapy treatment initiation delay was defined as therapy start 30 days or more after HIV diagnosis. For delay in the initiation of treatment for TB, we utilized the difference between the start of treatment date and the smear reported result date as a proxy for the date of diagnosis. According to the TB program monitoring and evaluation guideline , two days is considered a delay and two weeks to estimate extended delays.

Deaths reported in SIVIGILA were validated with the national mortality database -DANE- (by the Spanish acronym for National Administrative Department of Statistics) until mid-year 2017. TB programs seek information regarding mortality during TB treatment in order to attribute the cause of death. During this process, a visit to the person home is conducted and a verbal autopsy performed by a committee (Unidad de análisis) held jointly with the Healthcare Provider Institution (IPS) and the health insurance company of affiliation where it is concluded whether TB was the cause of death.

Statistical analysis

Quantitative variables are described with median and interquartile ranges. For survival analysis, the exposure was symptoms onset. The outcome was death; the time variable was the difference between the date of start of TB symptoms until the outcome (mortality) was attained or censored (those alive until June 19, 2017, the date of the last review of the database of deaths of the DANE contrasted with the SIVIGILA). We computed survival curves using Kaplan-Meier. We estimated the crude hazard ratio, the 95% confidence interval and the two-tailed p-value. A Cox proportional regression analysis to identify factors associated with mortality was performed. Adjusted Hazard Ratio (HR) and the corresponding 95% confidence interval (CI) were reported. A two-tailed p-value <0.05 was considered significant. Analyses were performed on Stata® SE 11.1 and R® version 3.6.1.

Ethical considerations

The Ethics Committee at the Universidad Pontificia Bolivariana of Medellín and the Pan American Health Organization (PAHOERC) approved this research. Access to databases received the written approval of the municipal public health office in Cali. This study used secondary information taken from the databases of the TB program of patients diagnosed between 2014 and 2016. It did not involve contact with any participant, and the database was anonymized to protect participants’ confidentiality.

Results

A total of 279 participants diagnosed with both TB and HIV between 2014 and 2016 were analyzed in the study. Seventy-six of the 279 participants (27.2%) died within the 1 676 days of study duration. Overall survival in the cohort was more remarkable than 60%, and the mean length of survival was 1226.5 days. Participants were adult primarily, and 79.9% were male. Except for HIV, the cohort had few comorbidities, and CD4 count information was available for 41.6% (Table 1). Among those with available CD4, the median count was 83 cells/mm3, and the median time between HIV diagnosis and antiretroviral therapy initiation was 372 days. Thirty-seven percent of individuals received concurrent HIV and TB diagnoses, and 53% had a previously diagnosed HIV infection. Only one patient received latent tuberculosis infection treatment among those with a prior diagnosis of HIV.

Table 1

Sociodemographic and clinical characteristics of people co-infected with TB and HIV in Cali, Colombia, 2014-2016

Variables	Categories	Frequency	Percentage (%)
Age in years	15 - 24	24	8.6
	25 - 49	192	68.8
	50 - 64	47	16.8
	65+	16	5.7
Sex	Female	56	20.1
Ethnicity	Mixed	93	33.3
	Black, Biracial, Afrocolombian	28	10.0
	Other	158	56.6
Population Group	Internally Displaced	2	0.7
	Disabled	1	0.4
	Person Using Drugs	36	13.2
	Incarcerated	14	5.1
	Other	219	80.5
Comorbidity	HIV only	254	91.0
	BMI<18 kg/m2	12	4.3
	Diabetes	1	0.4
	Renal Disease	1	0.4
	Liver Disease	1	0.4
	Other	10	3.6
CD4 data available	Yes	116	41.6
Prior HIV treatment before TB diagnosis	Yes	129*	53.1
Concurrent HIV-TB diagnosis		84	37.5
Prior TB treatment before HIV diagnosis		11*	4.9
Median CD4 count cells/mm3		89 (23-236)
Median time to antiretroviral therapy initiation after HIV diagnosis (days)		372 (62-2146.5)
Median time to TB treatment initiation after TB dx (days)		6 (1-18.5)

* Data about HIV and or TB treatment before TB or HIV diagnosis was available in 224 out of 279.

Most TB infections were classified as pulmonary, and approximately half were subject to susceptibility testing by culture, which revealed less than 2% of first-line resistant infections within this cohort. Less than half (44.8%) of the participants had treatment success (Table 2).

Table 2

Tuberculosis characteristics in people co-infected with HIV in Cali, Colombia, 2014-2016

Variables	Categories	Frequency	Percentage (%)
Tuberculosis Subtype	Pulmonary	203	72.8
	Extrapulmonary	76	27.2
	Lymph node	25	32.9
	Meningeal	21	27.6
	Pleural	13	17.1
	Miliary	7	9.2
	Intestinal	5	6.6
	Peritoneal	3	3.9
	Osteoarticular	1	1.3
	Other	1	1.3
Tuberculosis Antibiotic Susceptibility	Resistant	5	1.8
	Susceptible	116	41.6
	No Information Available	158	56.6
History of previous TB treatment	New	237	84.9
	Previously Treated Patients	42	15.1
	Treatment after loss to follow-up	20	47.6
	Relapse	12	28.6
	Transfer (Other)	9	21.4
	Treatment after failure	1	2.4
Programmatic Outcome	Treatment Success (completed and cured)	125	44.8
	In Treatment	52	18.6
	Died	49	17.6
	Lost to Follow Up	48	17.2
	Treatment Failed	5	1.8

In bivariate analysis, receiving antiretroviral therapy, a body mass index above 18 kg/m2, initiation of TB treatment within two weeks, having any health insurance coverage, and having CD4 count information available conferred a statistically significant survival advantage. TMP-SMX conferred a survival advantage that did not attain statistical significance. The participant's age and sex had no effect on survival, as well as being enrolled as a new or previously treated or having a pulmonary as compared to an extrapulmonary TB infection (Figure 1).

Figure 1

Survival curves in people co-infected with TB and HIV in Cali, Colombia, 2014-2016. The dot lines represent the median. ART: Antiretroviral therapy. BMI: Body mass index in kg/m2. Any insurance means that the patient had any form of health insurance with access to health care (either contributive or subsidized) compared to those who did not have-tuberculosis treatment initiation within two weeks after TB diagnosis.

In multivariate analysis, all previously significant variables remained significant except for receiving antiretroviral therapy (Figure 2).

Figure 2

Multivariate analysis. Risk factors associated with mortality in people co-infected with TB and HIV in Cali, Colombia, 2014-2016. BMI: Body mass index in kg/m2. Any insurance identifies patients that had any health insurance for access to health care compared to those who did not have-tuberculosis treatment initiation within two weeks after TB diagnosis. N is the number of patients.

Discussion

Overall, the main findings from this HIV/TB infected cohort were: i) less than half of the individuals with HIV/TB co-infection had CD4 counts recorded and when available advanced HIV stage with low CD4 was observed. ii) More than half of the patients had a previously diagnosed HIV and 37% received concurrent HIV and TB diagnoses. iii) TB treatment success rate was very low-less than 50%. and iv) Having any type of insurance, initiation of TB treatment within two weeks, CD4 information available and BMI >18 kg/m2 are found to be protective factors against mortality in HIV-TB co-infected patients. Taken together, this information suggests significant gaps in timely access to care and treatment initiation among people living with HIV who are co-infected with TB. Earlier diagnosis of HIV, access to HIV therapy and consistent screening for TB among HIV-infected individuals are significant existing gaps that should be consistently captured as programmatic performance indicators. Alignment of HIV and TB programs may allow for more timely therapy and potentially better outcomes.

The median CD4 count in this cohort was 83 per cubic millimeter in those with available information representing very advanced HIV disease, and an HIV treatment initiation delay of 372 days illustrates difficulties in access to antiretroviral therapy that is likely a contributor to the observed suboptimal TB treatment outcomes. Receiving antiretroviral therapy as soon as possible after HIV diagnosis is internationally accepted and has been shown to improve outcomes among HIV/TB co-infected individuals . In our study, the median time to antiretroviral therapy start was one year and this delay, in addition to 37% with concurrent HIV/TB diagnoses are likely contributed to poor TB treatment outcomes. HIV early diagnosis, CD4 count availability and timely antiretroviral therapy initiation are pillars of functional HIV programs. Therefore, the HIV strategies should focus on early HIV diagnosis and improved access to early antiretroviral therapy treatment to increase the CD4 count at the time of diagnosis. The findings of this study indicate that delayed diagnosis and unacceptable delays in HIV treatment initiation are significant gaps for this program.

Improving testing for TB among HIV-infected individuals has to be emphasized as the risk of developing active TB in HIV-infected individuals with latent tuberculosis infection is very high. latent tuberculosis infection screening among the 53% of participants with a prior HIV diagnosis with only one patient receiving latent tuberculosis infection therapy represents an area where significant improvements are needed as failure to identify MTB infection contributes to poor outcomes. It has been demonstrated and internationally recommended to screen and treat latent tuberculosis infection among HIV-infected individuals ; failing to do so is associated with TB transmission and poorer outcomes . In addition, the fact that 37% of patients had a concurrent diagnosis of HIV and TB with advanced HIV disease presents challenges for managing co-infection and potentially increased opportunities for TB transmission. While TB-HIV co-infection poses its share of challenges to the health care system, a diagnosis of either HIV or TB presents an opportunity for identification and enrollment in the other program, thus optimizing patient care.

The low overall treatment success rate we report for this cohort falls short of the WHO End TB strategy objectives of 90% . People living with HIV who are co-infected with TB should be a priority for the national and local TB program as the successful treatment was less than 50%, the mortality was higher (17.2%) than those with TB but uninfected with HIV (10%) , and 17.2% were lost to follow up. While WHO has no particular recommended timeline for TB treatment initiation, it is generally accepted that initiation should occur as soon as diagnostic results become available. A delay of 2 days was not associated with decreases in survival within this cohort. However, delays of 2 weeks or longer were associated with decreased survival. This finding suggests that any improvement has the potential to have a considerable effect within this population.

Once TB treatment is prescribed, adherence to TB treatment is important as 17% of patients were lost to follow-up. HIV and TB are reportable in Colombia, and the WHO policy on collaborative TB/HIV activities, recommends integrating TB and HIV services to improve access to care and decrease delays in this key population can be considered . Individuals that are lost to follow up, in addition to delaying in antiretroviral therapy treatment initiation, suggest that there may be barriers to health care uptake, which may be associated with other social determinants, such as poverty, homelessness and addictions leading to the decreased seeking of health care and posing difficulties in transportation to health care centers. This association was previously reported in studies from other regions of Colombia .

On the other hand, having any form of insurance was found to be protective for mortality in TB/HIV co-infected population and it appeared to be related to improved survival and a determinant for improved health care access. Oxlade et al. ( , found that general increases in health care services were linked to decreases in TB mortality, even when not linked to TB alone. Social determinants of health play a role in HIV and TB acquisition, with those who are more socially disadvantaged (for example, having low socioeconomic status, marginalization, and social exclusion) carrying a more considerable disease burden . A previous study has found that being uninsured is linked to poverty and is associated with decreases in health care use in the United States and globally - , general social programs aimed at increasing social capital among marginalized groups, thus, may decrease morbidity and mortality of this co-infection and instill trust in social systems, potentially increasing health care utilization.

Finally, low nutrition status was linked to mortality in this population and it can be explained as a low BMI may be a consequence of advanced HIV, TB, or both and serves as an indicator for late access to therapy. For example, a Senegal pilot study found that those receiving nutrition support all completed TB treatment and had resultant negative smears . In addition, supporting nutrition may lead to improved treatment outcomes by directly improving health or by diverting money that would otherwise be spent on food to other health care costs .

Factors not associated with a survival advantage include organ involvement- pulmonary as compared to extrapulmonary TB. In addition, TB meningitis was associated with a worse survival outcome than any other infection site. TMP-SMX administration has been previously reported to confer a survival advantage for those with HIV-TB co-infection , , however, this finding was not replicated in this study. This could potentially be due to a modification of healthcare-seeking behaviors in those already receiving prophylactic against opportunistic infections or may be attributed to the low CD4 count that dictates initiation of TMP/SMX in the first place.

Limitations of this study include the incompleteness of information regarding the HIV disease status of the participants. Although this is a limitation for any study using secondary information, the use of data from the surveillance system is very a practical approach for healthcare authorities to identify gaps and protective factors that allow allocation of resources to improve programmatic outcomes. Another limitation is that these data, by definition, represent those captured by the health care system and may not reflect those who did not access health care at all and thus may underestimate the gaps in care provision.

Conclusions

Factors associated with health care utilization were associated with mortality; therefore, interventions that promote uptake of health care seem to be called for within this population. The low CD4 count at the time of TB diagnosis is striking and carries worse outcomes, together with limited availability of CD4 and extensive delays in antiretroviral therapy initiation are all findings that underscore deficiencies in HIV programming. As HIV and TB are both reportable conditions in Colombia, opportunities for integrated strategies focused on optimizing treatment outcomes within each of the TB and HIV programs, particularly improving early HIV diagnosis, latent TB screening among HIV infected, early antiretroviral therapy treatment initiation, and increasing adherence to TB treatment should be explored.

Contribución del estudio

Introduccion

En 2020, la prevalencia mundial de infección por VIH fue de 37.7 millones de casos y se presentaron 9.9 millones (Intervalo de incertidumbre del 95%: 8.9-11.0 millones) de casos nuevos de tuberculosis (TB) ,. La infección por VIH sigue siendo uno de los factores de riesgo más importantes para la tuberculosis activa, con un 8% de nuevas infecciones por TB ocurriendo en personas que viven con VIH en 2020 . Además, de los casos incidentes de TB durante ese tiempo, ocurrieron 214,000 muertes entre personas que viven con VIH, lo que convierte a la TB en la causa infecciosa más común de mortalidad entre las personas que viven conVIH ,. Por lo tanto, en las regiones donde la prevalencia de tuberculosis latente es alta, la prevención de las infecciones por VIH es un componente importante de las estrategias para prevenir la progresión a enfermedad por TB.

Esto ha llevado a la búsqueda de factores asociados con mortalidad en la coinfección VIH/TB. Entre las características sociodemográficas que se encontraron previamente asociadas con la mortalidad se encuentran el grupo de edad de 35 a 44 años, el inicio tardío o no inicio de la terapia antirretroviral, la falta de pruebas de susceptibilidad a fármacos, el recuento bajo de células CD4, el índice de masa corporal bajo y la ausencia de terapia concomitante con cotrimoxazol -. La mortalidad también puede estar asociada con cepas resistentes de TB y la presencia de TB diseminada o TB en los ganglios linfáticos.

En Colombia, desde el año 2013 en adelante, la prevalencia de VIH en casos de TB ha sido superior al 10% . En 2014, la TB ocupó el primer lugar como causa subyacente de mortalidad entre las personas que viven con VIH-SIDA. En 2016, se notificaron 2,089 casos de coinfección TB-VIH entre 13,871 casos de TB, y la seropositividad de VIH entre las personas diagnosticadas con TB activa alcanzó el 15.0%. Aproximadamente al 86.5% de los pacientes diagnosticados con TB se le realizó prueba de VIH . En Cali durante 2014 y 2016, se notificaron al Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA) 1,041 y 1,117 casos de TB de todas las formas, respectivamente. Entre ellos, la proporción de casos coinfectados por TB/VIH varió entre el 14% y el 17%, de los cuales el 59% recibían cotrimoxazol y el 53% recibían terapia antirretroviral .

Colombia enfrenta desafíos particulares que han sido documentados en estudios realizados en diversas regiones. Un desafío clave es la baja proporción de resultados exitosos en el tratamiento. Los informes nacionales no publican resultados programáticos, pero los estudios documentaron tasas de éxito del tratamiento que oscilaron entre el 61% y el 73% . El informe Mundial de TB de la Organización Mundial de la Salud (OMS) mide el éxito del tratamiento general, pero no desagrega los datos por grupos de alto riesgo, como las personas que viven con VIH. Un estudio de Medellín, Colombia, mostró las dramáticas diferencias en el tratamiento exitoso entre las personas que viven con VIH (estratificadas adicionalmente por estar sin hogar o no) en comparación con las que no tienen VIH (29.7%, 62.6%, 80.7%, respectivamente) , resaltando la importancia de comprender la epidemiología y los factores de riesgo asociados al tratamiento no exitoso para cada grupo de alto riesgo.

La política de actividades colaborativas TB/VIH promovida por la OMS describe un conjunto de actividades destinadas a reducir mortalidad atribuida a coinfección. Algunas de estas incluyen la integración de los programas de TB y VIH, el aumento de la vigilancia y la búsqueda activa de casos y la entrega de tratamiento para la TB activa y latente . A pesar que algunos programas llevados a cabo por Entidades Administradoras de Planes de Beneficio (EAPB) están adoptando esta política en el municipio de Cali, es difícil medir el avance, alcance e impacto de la integración de los programas de TB y VIH.

Este estudio tuvo como objetivo identificar los factores asociados con mortalidad en personas con coinfección VIH-TB en Cali, Colombia.

Materiales y Metodos

Diseño y población

Se diseño un estudio de cohorte retrospectivo. Incluimos a todos los participantes con coinfección TB/VIH que iniciaron tratamiento para TB entre 2014 y 2016.

Programa municipal de tuberculosis

La secretaria de salud pública de Cali adelanta actividades de vigilancia de los casos con coinfección TB/VIH siguiendo los lineamientos de los Programas Nacionales de TB y VIH. Ambas enfermedades requieren notificación obligatoria al Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública de Colombia (SIVIGILA). El municipio tiene a cargo la rectoría del programa en cuanto a aplicación de lineamientos y almacenamiento de insumos y esquemas de tratamiento que se administra de forma gratuita en instituciones tanto públicas como privadas. Las entidades públicas brindan tratamiento a través de cinco “Empresas sociales del Estado” (ESE), que ofrecen una red de servicios caracterizada por un hospital de referencia y centros de salud periféricos que operan los programas de TB

Fuente de datos y variables

De la base de datos del programa de TB se recolectaron las siguientes variables: sexo, edad, grupo poblacional (desplazado internamente, discapacitado, usuario de drogas, privado de libertad u otro), etnia (afrocolombianos, raizal-proveniente de San Andrés islas- ,indígenas y otros), plan de beneficios en salud el cual incluye: contributivo (proporcionalmente a cargo entre empleado y empleador), subsidiado (a cargo de gobierno central) o no asegurado. Variables clínicas: otras comorbilidades distintas a TB-VIH, índice de masa corporal (IMC) <18 kg/m2. Variables de TB: fecha e historial de tratamiento previo de TB, fecha de baciloscopia, tipo y órganos afectados por TB (TB pulmonar versus extrapulmonar y sistema de órganos afectado para este último), acceso a pruebas de susceptibilidad a fármacos y resultado resistente/susceptible si estaba disponible, y el resultado del tratamiento (exitoso: curado y completado; no exitoso: perdido durante el seguimiento, fallecido o fracaso terapeutico) . La fecha de inicio de síntomas respiratorios se extrajo de la base de datos SIVIGILA. Las variables relacionadas con VIH: fecha de diagnóstico de VIH, fecha de inicio de tratamiento con terapia antirretroviral, información sobre la prescripción de trimetoprima/sulfametoxazol (TMP-SMX) (Sí/No), y el recuento de linfocitos CD4 se extrajo de la “Cuenta de alto costo”, un organismo técnico no gubernamental que mantiene y analiza datos de atención médica para condiciones específicas de alto impacto (incluido el VIH, neoplasias malignas, etc.).

El retraso en el inicio del tratamiento con terapia antirretroviral se definió como el inicio de la terapia 30 días o más posterior al diagnóstico de VIH. Para el retraso en el inicio del tratamiento para TB, utilizamos la diferencia entre la fecha de inicio del tratamiento y la fecha del resultado de la baciloscopia como proxy de la fecha del diagnóstico. Según la directriz de seguimiento y evaluación del programa de TB , dos días se considera un retraso y dos semanas se estima como retrasos prolongados.

Las defunciones reportadas en SIVIGILA fueron validadas con la base de datos nacional de mortalidad -DANE- (Departamento Administrativo Nacional de Estadística) hasta mediados de 2017. Los programas de TB buscan información sobre la mortalidad durante el tratamiento de la TB para atribuir la causa de muerte. Durante este proceso se realiza una visita al domicilio de la persona y se realiza una autopsia verbal por un comité (Unidad de análisis) en conjunto con la Institución Prestadora de Salud (IPS) y la Entidad Administradora de Planes de Beneficio (EAPB) donde se establece si la muerte se atribuye o no a la tuberculosis.

Analisis estadístico

Las variables cuantitativas se describen con mediana y rango intercuartílico. Para el análisis de supervivencia, la exposición fue el inicio de síntomas. El desenlace fue la muerte; la variable tiempo fue la diferencia entre la fecha de inicio de los síntomas de TB hasta que se alcanzó el desenlace (mortalidad) o se censuró (aquellos vivos hasta el 19 de junio de 2017, fecha de la última revisión de la base de datos nacional de mortalidad del DANE contrastada con el SIVIGILA). Calculamos las curvas de supervivencia utilizando Kaplan-Meier. Se estimó el Hazard Ratio (HR) crudo y el correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC95%) junto con el valor p bilateral. Se realizó un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para identificar factores asociados con mortalidad. Se reportó el HR ajustado con el correspondiente IC95%. Se consideró significativo un valor-p bilateral <0,05. Los análisis se realizaron en Stata® SE 11.1 y R® versión 3.6.1.

Consideraciones éticas

El Comité de Ética de la Universidad Pontificia Bolivariana de Medellín y la Organización Panamericana de la Salud (PAHOERC) aprobaron esta investigación. El acceso a las bases de datos recibió la aprobación escrita de la Secretaria de Salud Pública de Cali. Este estudio utilizó información secundaria extraída de las bases de datos del programa de TB de pacientes diagnosticados entre 2014 y 2016. No implicó contacto con ningún participante y la base de datos se anonimizó para proteger la confidencialidad de los participantes.

Resultados

Se analizaron un total de 279 participantes diagnosticados con TB y VIH entre 2014 y 2016. Setenta y seis de los 279 participantes (27.2%) murieron dentro de los 1676 días de duración del estudio. La supervivencia global en la cohorte fue superior al 60%, y la duración media de la supervivencia fue de 1,226.5 días. Los participantes eran principalmente adultos y el 79,9% eran hombres. Excepto por el VIH, la cohorte tenía pocas comorbilidades y se dispuso de datos del recuento de CD4 en el 41.6% de casos (Tabla 1). Entre los que tenían CD4 disponibles, la mediana del recuento fue de 83 células/mm3, y la mediana del tiempo entre el diagnóstico de VIH y el inicio de la terapia antirretroviral fue 372 días. Treinta y siete por ciento de las personas recibieron diagnósticos concurrente de VIH y TB, y el 53% tenía una infección por VIH diagnosticada previamente. Entre aquellos con un diagnóstico previo de VIH tan solo un paciente recibió tratamiento para la infección de tuberculosis latente.

Tabla 1

Características sociodemográficas y clínicas de las personas coinfectadas con TB y VIH en Cali, Colombia, 2014-2016

Variables	Categorias	Frequencia	Porcentaje (%)
Edad en años	15 - 24	24	8.6
	25 - 49	192	68.8
	50 - 64	47	16.8
	65+	16	5.7
Sexo	Femenino	56	20.1
Etnia	Mestizo	93	33.3
	Negro, Biracial, Afrocolombiano	28	10.0
	Otra	158	56.6
Grupo poblacional	Desplazado internamente	2	0.7
	Discapacitado	1	0.4
	Usuario de drogas	36	13.2
	Privado de libertad	14	5.1
	Otro	219	80.5
Comorbilidad	VIH unicamente	254	91.0
	IMC<18 kg/m2	12	4.3
	Diabetes	1	0.4
	Enfermedad renal	1	0.4
	Enfermedad hepatica	1	0.4
	Otra	10	3.6
Recuento CD4 disponible	Si	116	41.6
Tratamiento previo de VIH antes del diagnóstico de TB	Si	129*	53.1
Diagnostico concurrente VIH-TB		84	37.5
Tratamiento previo de TB anterior al diagnostico VIH		11*	4.9
Mediana conteo CD4 cels/mm3		89 (23-236)
Mediana de tiempo entre diagnostico VIH e inicio de terapia antiretroviral (días)		372 (62-2,146.5)
Mediana de tiempo entre diagnostico de TB e inicio del tratamiento (días)		6 (1-18.5)

* Los datos respecto al inicio de tratamiento para VIH y/o TB previo al diagnostico de estas patologias estuvo disponible en 224 de 279 participantes. IMC: Índice de masa corporal.

La mayoría de las infecciones por tuberculosis se clasificaron como pulmonares y aproximadamente la mitad se sometieron a pruebas de susceptibilidad por cultivo, que revelaron menos del 2% de infecciones resistentes a medicamentos de primera línea dentro de esta cohorte. Menos de la mitad (44.8%) de los participantes tuvieron éxito en el tratamiento (Tabla 2).

Table 2

Caracteristicas de la tuberculosis en personas coinfectadas con VIH en Cali, Colombia, 2014-2016

Variables	Categoria	Frequencia	Porcentaje (%)
Subtipo de tuberculosis	Pulmonar	203	72.8
	Extrapulmonar	76	27.2
	Ganglionar	25	32.9
	Meningea	21	27.6
	Pleural	13	17.1
	Miliar	7	9.2
	Intestinal	5	6.6
	Peritoneal	3	3.9
	Osteoarticular	1	1.3
	Otra	1	1.3
Susceptibilidad a los medicamentos para TB	Resistente	5	1.8
	Suceptible	116	41.6
	Información no disponible	158	56.6
Historia de tratamiento previo para TB	Nuevo	237	84.9
	Paciente previamente tratado	42	15.1
	Por pérdida al seguimiento	20	47.6
	Recaida	12	28.6
	Transferido (otro)	9	21.4
	Fracaso terapeutico	1	2.4
Resultado programático del tratamiento	Tratamiento exitoso (completado y curado)	125	44.8
	En tratamiento	52	18.6
	Fallecido	49	17.6
	Pérdida durante el seguimiento	48	17.2
	Fracaso terapeutico	5	1.8

En el análisis bivariado, recibir terapia antirretroviral, un índice de masa corporal superior a 18 kg/m2, iniciar el tratamiento para TB en las primeras dos semanas, contar con aseguramiento en salud y disponer de recuento de CD4 confirió una ganancia en la supervivencia, la cual fue estadísticamente significativa. Recibir TMP-SMX confirió una ganancia en la supervivencia que no fue estadísticamente significativa. La edad y el sexo del participante no tuvieron ningún efecto sobre la supervivencia, además de estar inscrito como nuevo o previamente tratado o presentar una forma de tuberculosis pulmonar en comparación con extrapulmonar (Figura 1).

Figura 1

Curvas de supervivencia en personas coinfectadas con TB y VIH en Cali, Colombia, 2014-2016. Las líneas punteadas representan la mediana. ARV: Terapia antirretroviral. IMC: índice de masa corporal en kg/m2. Cualquier aseguramiento significa que el paciente cuenta con algún tipo de aseguramiento en salud (contributivo o subsidiado) comparado con aquellos que no estan asegurados. Inicio del tratamiento para tuberculosis en un lapso de dos semanas posteriores al diagnóstico de TB.

En el analisis multivariado, todas las variables previamente significativas siguieron siendo significativas excepto el recibir terapia antirretroviral (Figura 2).

Figura 2

Analisis multivariado . Factores de riesgo asociados con mortalidad en personas coinfectadas con TB/VIH en Cali, Colombia, 2014-2016. IMC: Indice masa corporal en kg/m2. Cualquier seguro identifica a los pacientes que tenían algún seguro médico para acceder a la atención médica en comparación con aquellos que no lo tenían. Inicio del tratamiento para tuberculosis en un lapso de dos semanas posteriores al diagnóstico de TB. N es el número de pacientes.

Discusión

En general, los principales hallazgos de esta cohorte infectada con TB/VIH fueron: i) menos de la mitad de las personas con coinfección por VIH/TB registraron recuentos de CD4 y, cuando estaba disponible, se observó un estadio avanzado del VIH con conteo de CD4 bajo. ii) Más de la mitad de los pacientes habían sido diagnosticados previamente con VIH y el 37% recibió diagnósticos concurrentes de VIH y TB. iii) La tasa de éxito del tratamiento de tuberculosis fue muy baja, menos del 50%. y iv) Tener cualquier tipo de aseguramiento en salud, iniciar tratamiento para TB en dos semanas, tener información de CD4 disponible y un IMC >18 kg/m2 son factores protectores contra la mortalidad en pacientes coinfectados por VIH-TB. En conjunto, esta información sugiere brechas significativas en el acceso oportuno a la atención y el inicio del tratamiento entre las personas que viven con VIH y que están coinfectadas con TB. El diagnóstico temprano del VIH, el acceso a la terapia contra VIH y la detección sistemática de tuberculosis entre las personas infectadas por VIH son brechas que existen y son significativa, que deben capturarse de manera consistente como indicadores de desempeño programático. La alineación de los programas de VIH y TB puede permitir una terapia más oportuna y potencialmente mejores resultados.

La mediana del conteo de CD4 en esta cohorte fue 83 por milimetro cúbico en aquellos con información disponible y que denota un estadio muy avanzado de la infección con VIH, y un retraso en el inicio de trataminento para VIH de 372 días ilustra las dificultades en el acceso a la terapia antirretroviral que probablemente contribuye a los resultados subóptimos observados con el tratamiento para tuberculosis. Recibir terapia antirretroviral lo antes posible después del diagnóstico de VIH está aceptado internacionalmente y se ha demostrado que mejora los resultados entre las personas coinfectadas por VIH/TB . En nuestro estudio, la mediana de tiempo hasta el inicio de la terapia antirretroviral fue de un año y este retraso, además del 37% con diagnósticos concurrentes de VIH/TB, probablemente contribuyen a los resultados desfavorables del tratamiento para TB. El diagnóstico temprano de VIH, la disponibilidad del recuento de CD4 y el inicio oportuno de la terapia antirretroviral son pilares de los programas funcionales de VIH. Por lo tanto, las estrategias contra el VIH deben centrarse en el diagnóstico temprano de VIH y mejorar el acceso al tratamiento de terapia antirretroviral temprana para aumentar el recuento de CD4 en el momento del diagnóstico. Los hallazgos de este estudio indican que el diagnóstico tardío y los retrasos inaceptables en el inicio del tratamiento de VIH son brechas importantes para este programa.

Se debe enfatizar la mejora de las pruebas para TB entre las personas infectadas por VIH, debido a que el riesgo de desarrollar TB activa en las personas infectadas por VIH con una infección de tuberculosis latente es muy alto. La tamización de la infección por tuberculosis latente entre el 53% de los participantes con un diagnóstico previo de VIH con un solo paciente recibiendo terapia para tuberculosis latente representa un área en la que se necesitan mejoras significativas, ya que la falta de identificación de la infección por Mycobacterium tuberculosis contribuye a resultados desfavorables. Se ha demostrado y recomendado internacionalmente detectar y tratar la infección por tuberculosis latente entre personas infectadas por VIH ; no hacerlo está asociado con transmisión de TB y peores resultados clínicos . Además, el hecho de que el 37% de los pacientes tuvieran un diagnóstico concurrente de VIH y TB con enfermedad avanzada de VIH presenta desafíos para el manejo de la coinfección y potencialmente mayores oportunidades de transmisión de TB. Si bien la coinfección TB-VIH plantea algunos retos para el sistema de atención de salud, un diagnóstico de VIH o TB presenta una oportunidad para la identificación y la inscripción en el otro programa, optimizando así la atención del paciente.

La baja tasa global de éxito en el tratamiento que informamos para esta cohorte no alcanza los objetivos de la estrategia de la OMS para poner Fin a la TB del 90% . Las personas que viven con VIH y que están coinfectadas con TB deben ser una prioridad para el programa de TB nacional y local, ya que el tratamiento exitoso fue inferior al 50%, la mortalidad fue más alta para aquellos con TB y VIH (17.2%) comparado con quienes tenían TB sin VIH (10%) , y el 17,2% se perdieron durante el seguimiento. Si bien la OMS no tiene un cronograma recomendado en particular para el inicio del tratamiento de la tuberculosis, en general se acepta que el inicio debe ocurrir tan pronto como estén disponibles los resultados del diagnóstico. Un retraso de 2 días no se asoció con disminución en la supervivencia dentro de esta cohorte. Sin embargo, retrasos de 2 semanas o más se asociaron con una disminución de la supervivencia. Este hallazgo sugiere que cualquier mejora tiene el potencial de tener un efecto considerable en esta población.

Una vez que se prescribe el tratamiento para TB, la adherencia al mismo es importante ya que el 17% de los pacientes se perdió durante el seguimiento. VIH y TB son de notificación obligatoria en Colombia, y la política de la OMS sobre actividades colaborativas TB/VIH, recomienda la integración de los servicios de TB y VIH para mejorar el acceso a la atención y disminuir el retraso en esta población clave . Las personas que se pierden durante el seguimiento, además de retrasar el inicio del tratamiento de la terapia antirretroviral, sugiere que puede haber barreras para el acceso a la atención médica, que pueden estar asociadas con otros determinantes sociales, como la pobreza, la falta de vivienda, las adicciones que conducen a una disminución de la búsqueda del cuidado de la salud y dificultades en el transporte a los centros de salud. Esta asociación ha sido reportada previamente en estudios de otras regiones de Colombia .

Por otro lado, se encontró que tener cualquier forma de aseguramiento en salud es un factor protector para mortalidad en población coinfectada por TB/VIH y parece estar relacionado con una mejor supervivencia y un factor determinante para un mejor acceso a la atención médica. Oxlade et al. , encontraron que los aumentos generales en los servicios de atención en salud estaban relacionados con la disminución de mortalidad por TB, incluso cuando no estaban relacionados únicamente con TB. Los determinantes sociales de la salud desempeñan un papel importante en la adquisición de VIH y TB, y aquellos que están más desfavorecidos socialmente (por ejemplo, que tienen un nivel socioeconómico bajo, marginación y exclusión social) tienen una carga de enfermedad aún más considerable . Un estudio previo encontró que el no estar asegurado está relacionado con pobreza y está asociado con disminución en el uso de la atención médica en los Estados Unidos y en todo el mundo -, los programas sociales generales que buscan aumentar el capital social entre los grupos marginados, pueden disminuir la morbilidad y la mortalidad de esta coinfección e infundir confianza en los sistemas sociales, aumentando potencialmente la utilización de la atención médica.

Finalmente, el bajo estado nutricional se asoció con mortalidad en esta población, y se podría explicar porque un bajo IMC puede ser consecuencia de VIH avanzado, TB o ambos, y sirve como un indicador de acceso tardío a la terapia. Por ejemplo, un estudio piloto de Senegal encontró que todos los que recibieron apoyo nutricional completaron el tratamiento de TB y tuvieron baciloscopias negativas al finalizar el tratamiento . Además, el soporte nutricional puede conducir a mejores resultados del tratamiento al mejorar directamente la salud o al invertir dinero que de otro modo se gastaría en otros costos de atención médica .

Los factores que no se asociaron con un incremento en la supervivencia incluyen la afectación pulmonar en comparación con la TB extrapulmonar. Además, la meningitis tuberculosa se asoció con un peor resultado en la supervivencia en comparación con cualquier otro sitio de infección. Se ha informado previamente que la administración de TMP-SMX confiere una ganancia de supervivencia para aquellos con coinfección por VIH-TB ,, sin embargo, este hallazgo no se observó en este estudio. Esto podría deberse potencialmente a una modificación de los comportamientos de búsqueda de atención médica en aquellos que ya reciben un tratamiento profiláctico contra infecciones oportunistas o puede atribuirse al bajo recuento de CD4 que conlleva al inicio de TMP/SMX en primer lugar.

Las limitaciones de este estudio incluyen la falta de información sobre el estadio del VIH de los participantes. Aunque esta es una limitación para cualquier estudio que utilice información secundaria, el uso de datos del sistema de vigilancia es un enfoque muy práctico para que las autoridades de salud identifiquen brechas y factores de protección que permitan la asignación de recursos para mejorar los resultados programáticos. Otra limitación es que estos datos, por definición, representan los captados por el sistema de atención en salud y pueden no reflejar a aquellos que no tuvieron acceso a la atención de salud en absoluto y, por lo tanto, pueden subestimar las brechas en la prestación de atención

Conclusiones

Los factores asociados con la utilización de la atención médica se asociaron con mortalidad; por lo tanto, las intervenciones que promuevan la adopción de la atención en salud parecen ser necesarias dentro de esta población. El bajo recuento de CD4 en el momento del diagnóstico de TB es sorprendente y conlleva a peores resultados, junto con la disponibilidad limitada de CD4 y retrasos significativos en el inicio de la terapia antirretroviral son hallazgos que subrayan las deficiencias en el programa de VIH. Dado que VIH y TB son enfermedades de notificación obligatoria en Colombia, Se deben explorar oportunidades para implementar estrategias integradas centradas en optimizar los resultados del tratamiento dentro de cada uno de los programas de TB y VIH, en particular, mejorar el diagnóstico temprano de VIH, la detección de tuberculosis latente entre los infectados por VIH, el inicio temprano del tratamiento con terapia antirretroviral y el aumento de la adherencia al tratamiento para TB.

1) Why was this study conducted?

To describe outcomes of TB treatment among people living with HIV in Cali, Colombia to identify drivers behind poor treatment outcomes that can guide programmatic changes.

2) What were the most relevant results of the study?

Over a third of patients had HIV diagnosed at the same time as TB; HIV treatment initiation is delayed contributing to poor treatment outcomes; less than half of HIV infected individuals had CD4 cell counts; TB treatment success rate was less than 50%.

3) What do these results contribute?

Integration of HIV and TB programs with earlier access to antiretroviral therapy could improve treatment outcomes in patients coinfected with HIV and TB.

1) ¿Por qué se realizó este estudio?

Describir los resultados del tratamiento para tuberculosis (TB) entre personas que viven con VIH en Cali, Colombia, e identificar los factores asociados con desenlaces desfavorables del tratamiento y que pueden sugerir cambios programáticos.

2) ¿Cuáles fueron los resultados más relevantes del estudio?

En más de un tercio de los pacientes se diagnosticó VIH al mismo tiempo que la TB; el retraso en el inicio del tratamiento antiretroviral contribuye a desenlaces desfavorables en el tratamiento; menos de la mitad de las personas infectadas por VIH tuvieron recuento de células CD4; la tasa de éxito del tratamiento para TB fue inferior al 50%.

3¿Qué aportan estos resultados?

La integración de los programas de VIH y TB y el inicio temprano de la terapia antirretroviral podrían mejorar los desenlaces del tratamiento en pacientes coninfectados con VIH y TB.