Secondary sclerosing cholangitis: A complication after severe COVID-19 infection.

Introducción

La infección por el coronavirus SARS-COV-2 produce síntomas especialmente a nivel respiratorio. No obstante, también es conocida su capacidad de afectación sistémica. En este sentido, se han descrito alteraciones en las enzimas hepáticas en más de la mitad de los pacientes hospitalizados.

Desde el inicio de la pandemia, son varios los casos reportados de pacientes que desarrollan una colangitis esclerosante secundaria o colangiopatía post-COVID-19. Se trata de una nueva entidad que parece ser causada por factores ya descritos en la colangitis esclerosante secundaria del paciente críticamente enfermo (CES-PCE), pero en la que además se añade el potencial daño directo producido por el SARS-COV-2 a nivel del epitelio biliar. Se sabe que el virus puede entrar en las células a través del receptor de la enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), un receptor expresado en diferentes células del cuerpo humano, incluyendo los colangiocitos, por lo que es posible que exista una interacción directa entre SARS-COV-2 y el epitelio biliar.

El objetivo del presente estudio es evaluar el desarrollo de colangiopatía y posterior colangitis esclerosante en pacientes que requirieron ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) por infección por coronavirus SARS-COV-2 en un área sanitaria.

Material y métodos

En este estudio retrospectivo observacional se incluyó a todos los pacientes que ingresaron en la UCI de un área sanitaria de la Comunidad de Madrid, entre marzo del 2020 y septiembre del 2021, con sintomatología relacionada con infección por SARS-COV-2 y con PCR positiva para el mismo. Los pacientes con alteración persistente del perfil hepático de predominio colestásico (entendiéndose como un aumento de FA > 1,5 o GGT > 3 el límite superior de la normalidad, tras la salida de la UCI) fueron tratados mediante estudio de hepatopatía, que incluyó en todos los casos serologías de virus hepatotropos, inmunidad hepatoespecífica, inmunoglobulinas, Doppler hepático y colangiografía por resonancia magnética nuclear.

Resultados

Durante el periodo de estudio se incluyó a 334 pacientes con ingreso en UCI. De ellos, se identificaron 6 casos de colangiopatía post-COVID (1,8%), ninguno de los cuales presentaban antecedentes de hepatopatía previa. En la tabla 1 se describen las características de estos pacientes.

Tabla 1

Características de los pacientes

Características	Paciente 1	Paciente 2	Paciente 3	Paciente 4	Paciente 5	Paciente 6
Edad, años	63	66	60	65	44	68
Sexo	Varón	Mujer	Varón	Varón	Mujer	Varón
IMC	23,9	33,9	28,4	25	40,8	22,4
Comorbilidades
Fumador	No	No	Exfumador	Exfumador	No	Exfumador
Consumo OHa	No	No	Sí	No	No	No
HTA	No	Sí	No	Sí	No	No
Diabetes mellitus	No	Sí	No	No	No	Sí
Dislipidemia	No	No	Sí	Sí	No	Sí
Hepatopatía	No	No	No	No	No	No
Días de ingreso total	98	37	61	81	77	79
Ingreso en la UCI
Días de ingreso	60	19	24	46	33	31
APACHE II	11	10	5	20	5	16
VMI	Sí	Sí	Sí	Sí	Sí	Sí
PEEP máxima	13	16	15	n.a.	n.a.	n.a.
N.° pronos	6	2	6	8	4	4
NPT	No	No	No	No	No	No
Vasopresores	NAe y DAf	NA y DA	NA	NA	NA	NA
Tratamiento
Hidroxicloroquina	Sí	No	No	No	No	No
Corticoides	Sí	Sí	Sí	Sí	Sí	Sí
Tocilizumab	Sí	Sí	Sí	Sí	Sí	Sí
Baricitinib	Sí	No	No	No	No	No
Anakinra	No	No	No	No	No	No
Remdesivir	No	No	No	No	No	No
Enoxaparina	Sí, anticoagulante	Sí, profiláctica	Sí, anticoagulante	Sí, anticoagulante	Sí, profiláctica	Sí, anticoagulante
Antibióticos	Sí	Sí	Sí	Sí	Sí	Sí
Antifúngicos	Sí	No	No	Sí	Sí	Sí
Otros antivirales	No	No	No	Sí	No	No
Otras complicaciones
SDRA	Sí	Sí	Sí	Sí	Sí	Sí
TEP	Sí	No	Sí	No	No	Sí
Fallo renal agudo	Sí	No	No	No	No	No
Datos analíticos
Día 1 de ingreso
FA (U/l)	55	80	80	65	78	50
GGT (U/l)	27	15	143	65	83	26
AST (U/l)	29	20	48	82	85	29
ALT (U/l)	17	17	32	57	52	13
Bi, total (mg/dl)	0,42	0,43	0,89	0,86	0,48	0,73
Colesterol (mg/dl)	162	141	126	122	213	117
Dímero D	2419	200	463	397	999	945
Albúminab (g/dl)	4.2	4,2	3.8	3.8	3.2	3
Plaquetasb	154.000	138.000	126.000	59.000	363.000	147.000
INR	1,04	1,28	1,15	1,74	1,09	1,06
Valor máximo (días desde inicioc)
FA (U/l)	1.310 (81)	1.097 (163)	248 (60)	1.237 (71)	312 (74)	1.650 (58)
GGT (U/l)	2.594 (68)	2.172 (30)	1.130 (60)	3.550 (71)	851 (74)	2.323 (30)
AST (U/l)	1.520 (55)	1.048 (26)	60 (60)	250 (61)	148 (73)	500 (58)
ALT (U/l)	1.000 (55)	1.966 (30)	125 (60)	265 (67)	458 (59)	337 (71)
Bi. total (mg/dl)	6,21 (329)	2,82 (172)	1,45 (293)	3,24 (247)	0,77 (73)	15,03 (150)
Colesterol (mg/dl)	875 (329)	296 (30)	217 (124)	252 (87)	231 (24)	1.240 (91)
Dímero D	7.418 (22)	1.068 (24)	58.325 (10)	7.059 (30)	3.807 (16)	1,470 (14)
Albúminab (g/dl)	2,5 (68)	2,7 (162)	2,7 (11)	2,2 (386)	2.9 (16)	2,1 (82)
Plaquetasb	37.000 (41)	76.000 (416)	94.000 (30)	90.000 (44)	200.000 (30)	145.000 (31)
INR	1,56 (23)	2,08 (157)	1,27 (40)	1,34 (46)	1,4 (35)	1,56 (258)
Últimos datos (días desde inicioc)
FA (U/l)	941 (452)	541 (416)	81 (293)	787 (394)	135 (298)	544 (158)
GGT (U/l)	1.129 (452)	571 (416)	69 (293)	627 (394)	103 (298)	538 (158)
AST (U/l)	217 (452)	106 (416)	11 (293)	148 (394)	33 (298)	157 (158)
ALT (U/l)	181 (452)	82 (416)	16 (293)	75 (394)	27 (298)	136 (158)
Bi total (mg/dl)	5,63 (452)	2,12 (416)	1.45 (293)	1,54 (394)	0,6 (298)	13.05 (158)
Colesterol (mg/dl)	649 (452)	196 (416)	180 (293)	137 (394)	170 (298)	616 (154)
Dímero D	551 (452)	200 (282)	378 (158)	917 (69)	383 (89)	1.218 (37)
Albúmina (g/dl)	3,6 (452)	3,1 (416)	4,5 (293)	2,7 (394)	4,3 (298)	2,8 (158)
Plaquetas	261.000 (452)	76.000 (416)	123.000 (293)	95.000 (394)	301.000 (298)	235.000 (158)
INR	1,36 (452)	1,43 (416)	0,95 (293)	1,06 (394)	1,07 (147)	1,14 (158)
Días desde inicio síntomas-inicio de colestasisd	47	22	7	30	9	7
AUDC	Sí	Sí	Sí	Sí	Sí	Sí
Colangio-RM
Vía extrahepática	No afectada	No afectada	No afectada	No afectada	No afectada	No afectada
Vía intrahepática	Afectada	Afectada	Afectada	Afectada	Afectada	Afectada
Datos de HPT	Sí	Sí	No	Sí	No	No
Días desde inicio de síntomas	428	421		281
Tombocitopenia	No	Sí		Sí
Hipoalbuminemia	No	Sí		Sí
Esplenomegalia	No	Sí		Sí
Porta > 13 mm	Sí	Sí		Sí
Varices	Sí	–e		–e
Gastropatía HTP	Sí	–e		–e
Descompensación	No	No		Sí, ascitis
Complicaciones tras el diagnóstico
Fallecimiento	No	No	No	No	No	No
Prurito	No	No	No	No	No	Sí
Colangitis	No	No	No	No	No	Sí
Valoración TH	Sí	No	No	No	No	No
Otros	No	No	No	No	Colecistectomía	No

ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; AUDC: ácido ursodesoxicólico; DA: dopamina; FA: fosfatasa alcalina; GGT: gamma-glutamil transferasa; HPT: hipertensión portal; HTA: hipertensión arterial; IMC: índice de masa corporal; INR: índice internacional normalizado; n.a: no aplicable; NA: noradrenalina; NPT: nutrición parenteral; PEEP: presión positiva al final de la espiración; RM: resonancia magnética; SDRA: síndrome distrés respiratorio agudo; TEP: tromboembolia pulmonar; TH: trasplante hepático; VMI: ventilación mecánica invasiva.

Consumo abusivo de alcohol: >  4 unidades de bebida estándar al día (> 2 en mujeres).

Valor mínimo.

Días desde inicio de los síntomas relacionados con la infección por SARS-COV-2.

Inicio de colestasis: entendiéndose esta como > 1,5 LSN FA o > 3 LSN GGT con o sin hiperbilirrubinemia.

Pendientes de realización de endoscopia alta de cribado.

Se diagnosticaron 4 varones y 2 mujeres con una media de edad de 61 ± 8,8 años. El 66% con un índice de masa corporal > 25, ninguno fumador activo y 5 sin consumo abusivo de alcohol (> 4 unidades de bebida estándar al día [> 2 en mujeres]).

El 100% desarrolló síndrome de distrés respiratorio agudo precisando ventilación mecánica invasiva, fármacos vasoactivos (noradrenalina, dopamina), enoxaparina y ciclos de pronosupinación (rango 2-8). Tuvieron una estancia media en UCI de 35,5 días. Al menos el 50% precisó de una elevada presión positiva al final de la espiración (PEEP > 10).

En todos los casos se objetivaron alteraciones de la vía biliar intrahepática en la colangiografía por resonancia magnética. Se describieron en todos ellos múltiples estenosis cortas y pequeñas dilataciones saculares sin imágenes sugestivas de litiasis. No se observaron alteraciones de la vía biliar extrahepática.

A todos los pacientes se les pautó ácido ursodesoxicólico a dosis de 10-15 mg/kg, observándose en todos los casos un descenso de las enzimas de colestasis (GGT y FA) pero sin evidenciar un descenso paralelo de los valores de bilirrubina (Figura 1 Valores de GGT en la evolución de los casos, Figura 2, Figura 3 ).

Figura 1 Valores de GGT en la evolución de los casos

.

Figura 2

Valores de FA en la evolución de los casos.

Figura 3

Valores de Bi en la evolución de los casos.

.

Tras un periodo de seguimiento con una mediana de 282 días (rango 89-452), ningún paciente ha normalizado completamente el perfil hepático y 3 han desarrollado datos de hipertensión portal. En la paciente 2 se realizó durante su seguimiento una medición de la rigidez hepática con FibroScan® (402, echosens) obteniendo 38 KPa (F4). No se ha realizado biopsia hepática en ninguno de los pacientes de la muestra.

Todos los casos desarrollaron hipercolesterolemia durante el ingreso, incluso en pacientes no dislipidémicos previamente. En el caso de los pacientes 1 y 6, fue preciso el inicio de tratamiento con alirocumab, un anticuerpo monoclonal que se une a la proteína PCSK9, por resistencia a otros hipolipidemiantes, siendo estos además los casos que han presentado mayor deterioro de su función hepática, manteniendo un valor de bilirrubina > 5 mg/dl en el último seguimiento.

Tras el alta, 3 pacientes han precisado un nuevo ingreso. El paciente 4 desarrolló un empiema pleural y, en este contexto, se diagnosticó su primera descompensación en forma de ascitis. La paciente 5 consultó por dolor en el hipocondrio derecho de repetición, por lo que fue colecistectomizada bajo la sospecha de cólicos biliares. El paciente 6 ingresó por un primer episodio de colangitis aguda sin coledocolitiasis, precisando tratamiento con antibioterapia. Ningún paciente ha fallecido durante el seguimiento. A día de hoy uno de los pacientes está en proceso de ser evaluado para trasplante hepático en un hospital terciario.

Discusión

La colangitis esclerosante secundaria engloba un grupo de enfermedades colestásicas crónicas que afectan a la vía biliar intra o extrahepática con riesgo de evolucionar a cirrosis. En el caso de la CES-PCE, el desarrollo de fibrosis avanzada parece ser especialmente rápido frente a otras etiologías, objetivando en nuestra muestra una evolución a hipertensión portal en el 50% de los pacientes en un rango de 281-428 días tras el inicio de la sintomatología por COVID-19.

Se trata de una entidad rara, poco descrita en la literatura, con una prevalencia estimada del 0,05% de los pacientes que ingresan en la UCI. En nuestra muestra, la colangiopatía post-COVID acumula una incidencia del 1,8%. En otras series de casos de colangiopatía post-COVID-19, se calculan incidencias del 0,59, el 2,6 y el 12%, lo que, junto a nuestro reporte, hace pensar que pueda existir un factor etiológico añadido a los factores ya conocidos en el desarrollo de la colangitis esclerosante del paciente críticamente enfermo. En este sentido, es probable que se sume el daño directo del SARS-COV-2 sobre los colangiocitos al interaccionar con receptores como ECA2, el desarrollo de microtrombos a nivel de la vascularización del árbol biliar con relación al estado de hipercoagulabilidad producido durante la infección por COVID-19 y la magnitud de la cascada inflamatoria que se genera en estos pacientes.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que todos los pacientes requirieron el uso fármacos vasoactivos y ventilación mecánica con PEEP elevada, factores que pueden favorecer el desarrollo de colangiopatía isquémica, y recibieron fármacos potencialmente hepatotóxicos.

En nuestra muestra se inició tratamiento con ácido ursodesoxicólico en todos los pacientes, objetivando durante el seguimiento una mejoría de los valores de GGT y en menor medida de FA. Sin embargo, no se ha objetivado un descenso paralelo de los valores de bilirrubina. Son precisos mayores estudios en este sentido, ya que la evidencia del beneficio de este fármaco en los pacientes con CES-PCE no está del todo aclarada y nuestros resultados podrían verse interferidos por la propia evolución de esta entidad que a día de hoy sigue siendo incierta por su reciente descripción.

En cualquier caso, parecen necesarios nuevos estudios prospectivos para conocer la fisiopatología, la prevención y el tratamiento de esta nueva entidad que supone un potencial riesgo de daño hepático progresivo.

Financiación

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Conflicto de intereses

No existen conflictos de intereses para ninguno de los autores del presente manuscrito.