Corona and Reproduction, or Why the Corona Vaccination Does Not Result in Infertility.

Background As the COVID-19 pandemic persists and new vaccines are developed, concerns among the general public are growing that both infection with the SARS-CoV-2 virus and vaccinations against the coronavirus (mRNA vaccines) could lead to infertility or higher miscarriage rates. These fears are voiced particularly often by young adults of reproductive age. This review summarizes the current data on the impact of SARS-CoV-2 infection and corona vaccinations on female and male fertility, based on both animal models and human data. Method A systematic literature search (PubMed, Embase, Web of Science) was carried out using the search terms "COVID 19, SARS-CoV-2, fertility, semen, sperm, oocyte, male fertility, female fertility, infertility". After the search, original articles published between October 2019 and October 2021 were selected and reviewed. Results Despite the use of very high vaccine doses in animal models, no negative impacts on fertility, the course of pregnancy, or fetal development were detected. In humans, no SARS-CoV-2 RNA was found in the oocytes/follicular fluid of infected women; similarly, no differences with regard to pregnancy rates or percentages of healthy children were found between persons who had recovered from the disease, vaccinated persons, and controls. Vaccination also had no impact on live-birth rates after assisted reproductive treatment. No viral RNA was detected in the semen of the majority of infected or still infectious men; however, a significant deterioration of semen parameters was found during semen analysis, especially after severe viral disease. None of the studies found that corona vaccines had any impact on male fertility. Discussion Neither the animal models nor the human data presented in recent studies provide any indications that fertility decreases after being vaccinated against coronavirus. However, there is a growing body of evidence that severe SARS-CoV-2 infection has a negative impact on male fertility and there is clear evidence of an increased risk of complications among pregnant women with SARS-CoV-2 infection. The counseling offered to young adults should therefore take their fears and concerns seriously as well as providing a structured discussion of the current data. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is caused by the new beta-coronavirus, referred to by the WHO as 2019-nCov and by the International Committee on Taxonomy of Viruses as severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2). Emerging in the final months of 2019, the disease has since triggered a global pandemic which has infected at least 326.3 million people and led to 5.53 million deaths (as per 17 January 2022) 1 ,  2 .

Although the prevalence of disease has been approximately the same, a significant gender bias has been found with regard to both severity of disease and mortality 3 ,  4 : men have a higher risk of requiring intubation and spend a longer time in hospital compared to women. In addition, the mortality rate in men is higher, even after comparing age groups and ethnicities and taking co-morbidities into account 5 . A possible protective effect of female but also male sexual hormones is currently being discussed in this context 6 ,  7 . After acute infection, 2.3% of persons who fell ill report persistent side effects (> 12 weeks) in the form of so-called long/post-COVID syndrome 8 ,  9 . The syndrome is characterized by symptoms such as fatigue, headache, dyspnea and anosmia and occurs more commonly in older patients (> 52 years), patients with a higher body mass index (BMI > 26), patients who have previously had severe COVID-19, and women 10 ,  11 . In patients below the age of 52 years, SARS-CoV-2 infection is generally associated with lower morbidity and mortality rates than in older infected persons, with a lower percentage (25%) of “critically” ill patients according to the COVID-19 score 12 , 13 , 14 . However, the delta variant of the virus has also led to an increasing rate of hospitalizations among young adults aged between 18 and 34 years. 21% of patients in this patient population require intensive care. The mortality rate of 2.7% is twice as high as that occurring following myocardial infarction in the same age group 15 .

Initial studies have shown an impact on male fertility in severely or critically ill patients with COVID-19, particularly on sperm motility and morphology 16 ,  17 ,  18 . There is not much current data on the impact of SARS-CoV-2 infection on female fertility, particularly on oocyte quality, as assisted reproductive treatment is not carried out in cases with acute infection and oocytes are therefore not examined 19 .

Caring for pregnant women during a pandemic is a challenge. At the beginning of the pandemic, it was assumed that placental transmission of maternal infection did not occur 20 ; however, recent data have shown changes in the placenta of SARS-CoV-2-positive mothers, such as vascular malperfusion with increased syncytial knots and focal perivillous fibrin depositions 21 ,  22 . Moreover, a reduction in mtDNA values was found in the placentas of pregnant women with SARS-CoV-2 infection. This is significantly associated with oxidative DNA damage and indicates that the placenta is under severe oxidative stress 23 . Pregnant women with COVID-19 also have a more severe course of disease compared to non-pregnant women 24 . The time spent in hospital is longer and the likelihood that they will require ventilatory support and may need to be moved to intensive care is higher for pregnant women 25 . Moreover, rates of cesarean section and preterm birth rates for fetal distress are higher for pregnant women who are SARS-CoV-2-positive 26 ,  27 ,  28 .

To date, the EU has approved two mRNA vaccines and two viral vector vaccines to contain the pandemic. Both mRNA vaccines have been shown to be 95% effective for the prevention of severe COVID-19 disease in the age group between 12 – 17 years, 85% effective in persons aged 18 – 39 years, and 86% effective in persons older than 40 years 29 ,  30 . Vaccination with the vector vaccine by AstraZeneca resulted in 61% protection from SARS-CoV-2 infection with severe symptoms of disease for persons aged 18 – 39 years, 72% protection for persons aged 40 – 59 years and 80% protection for people above the age of 60 years 29 ,  30 ,  31 ,  32 .

The rapid development and approval of these vaccines combined with the simultaneous spread of misinformation across social media has not just raised fears among persons strongly opposed to vaccinations. Such fears can include worries about possible long-term consequences, including the long-term impact on the fertility of vaccinated persons 33 ,  34 . Such fears and concerns can only be countered by a detailed, structured presentation of the data available in recent studies. This article therefore presents the current data on possible impacts of corona vaccination or SARS-CoV-2 infection on fertility using both animal models and human data.

Available Vaccines and Currently Established Animal Models

Two different types of vaccine are currently approved for use against the SARS-CoV-2 virus in the European Union (EU): two mRNA vaccines (BNT162b2 from BioNTech/Pfizer and mRNA-1273 from Moderna) and two viral vector vaccines (AZD1222 from AstraZeneca, JNJ-78436735 from Janssen).

Viral vector vaccines function by incorporating the DNA for the spike protein of the SARS-CoV-2 virus in a modified adenovirus; the DNA is introduced into the cellʼs nucleus and transcribed in the RNA, which results in the production of spike proteins. The spike proteins are then transported to the cell surface, where they induce a targeted cellular and humoral immune response. This leads to the production of specific antibodies against the spike protein on the surface of the virus. In the event of an infection, the spike protein epitopes of the SARS-CoV-2 virus are recognized and neutralized with the help of the available antibodies 32 ,  35 . With mRNA vaccines, the viral RNA needed to create spike proteins is directly absorbed by the cells around the vaccination site through endocytosis. With this type of vaccine, the mRNA is enveloped by lipid nanoparticles to protect and allow it to enter cells of the body without being immediately broken down again. The viral RNA is then decoded, translated into spike proteins by the bodyʼs own ribosomes, and the antigen is transported to the surface of the cell. As with the immune response elicited by vector vaccines, the use of mRNA vaccines also results in the production of specific antibodies 29 ,  31 ,  36 . What is important is that just a few days later, no adenoviruses can be detected in persons who received vector vaccines and no spike protein-coding mRNA can be detected in the human organism of persons who received mRNA vaccines 29 ,  31 ,  32 .

Several animal models have been used to investigate the possible side effects of a corona vaccine on fertility, pregnancy and offspring. Bowman et al. analyzed the impact of vaccinations using the mRNA vaccine (BNT162b2) on female fertility and the course of pregnancy in rats ( Fig. 1 ). The study was carried out in a total of 88 female rats of reproductive age. The control group was injected with a saline solution, while the rats in the study group received a total of 4 doses of the mRNA vaccine (30 μg/vaccination). Dosages were selected to be similar to the doses given to humans (70 kg) and were therefore 300 × higher than human doses on a μg/kg basis (220 g) 37 .

Fig. 1

 Study design and timing of administration of the vaccine (BNT162b2). Day 0 = start of gestation period, Day 21 = C-section or delivery 37 .

Injections were administered to all of the animals before the start of gestation (Day 0) and during pregnancy. Half of the rats in both the control group and the study group (n = 21/group) were euthanized and classified as the cesarean section group. The remaining animals and their offspring were examined after delivery. No differences with regard to fertility, duration of pregnancy, miscarriage or live-birth rates were found between the study group and the control group, although the rats received a 300-fold dose of the vaccine. In addition, all animals and their offspring in the study group had positive antibody titers against the SARS-CoV-2 spike protein ( Fig. 2 ) 37 .

Fig. 2

 Course of the study 37 .

Another study investigated the safety of the vector vaccine Vaxzevria manufactured by AstraZeneca (AZD1222), with regard to the fertility and development of offspring in a mouse model. Both study phases focused on the developmental and postpartum period. In the 1st phase, the first dose of vaccine (0.035 ml) was injected on Day 14 (= Day 0 of gestation) and the second on Day 6 of gestation. Day 0 corresponded to the date of fertilization and C-section was carried out on Day 17. As the dose in humans (70 kg) is 0.5 ml, the dose administered to each mouse (30 g) was 163 × higher. In a 2nd phase, vaccines were administered after fertilization (Day 0), with the first vaccine dose administered on Day 6 after gestation and the second dose on Day 15. Animals and their offspring were investigated post partum. The viral vector vaccine used had no impact on fertility, the course of pregnancy, or offspring.

After having received the vaccination, animals showed no loss of appetite and experienced no weight loss. The pregnancy rate (PR) in the study group was 92% and the rate of spontaneous abortion was 6.8%, which did not differ from the control group (PR 94%, abortion rate 7.5%). The malformation rate for the offspring of the study group was 0.6% compared to 1.8% in the control group 38 .

Female Fertility and SARS-CoV-2 Infection or Vaccination

To determine the impact of an infection on individual cell types, the first questions that need to be answered are the fundamental questions whether and how cells can be infected. To understand the impact on female fertility, there must be an impact on the ovaries, particularly on the oocytes. Stanley et al. 33 showed in a small study population (n = 18) that human cumulus cells show no or only minimal RNA expression of transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) which is a point of entry for the SARS-CoV-2 virus.

The same study detected RNA expression of TMPRSS2 and angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in the ovarian cells of primates. SARS-CoV-2 uses ACE2, which is encoded on the X chromosome, as a receptor to enter human cells. The more advanced the developmental stage of the oocytes, the more it was possible to detect expression of both proteins. The highest expression was found in the antral follicles 39 . This means that in a primate model, oocytes are most vulnerable just before ovulation or just prior to follicular atresia during the physiological cycle. The data on human oocytes is limited; there are only 3 case reports of women proven to have SARS-CoV-2 infection at the time of follicular aspiration during assisted reproductive treatment 19 ,  40 . No viral RNA was found in either the follicular fluid of a symptomatic patient 19 or the oocytes of two asymptomatic patients 40 . No infection was detected in the oocytes of these women even though, according to the animal model, they were in the most vulnerable phase of folliculogenesis.

A long-term impact of SARS-CoV-2 infection on ovarian function or ovarian reserve has not been detected. Wang et al. 35 reported on 4043 ART cycles in Wuhan, 70 of which were in patients found to be positive for IgG/IgM SARS-CoV-2 antibodies compared to women without detected antibodies. There was no significant difference between the two groups with regard to anti-Müllerian hormone (AMH) levels, antral follicle count (AFC), follicle-stimulating hormone (FSH) levels, number of retrieved oocytes, and pregnancy rate 41 .

A recently published study also found no differences in ovarian reserve (measured using AMH over the course of one year) between patients who had recovered from SARS-CoV-2 infection and patients who had not been infected 43 .

Another study analyzed AMH values as well as serum concentrations of testosterone, estradiol, progesterone, LH and FSH in patients who had been infected with SARS-CoV-2. The study found no differences compared to age-matched controls 44 . However, changes in menstrual cycles did occur after SARS-CoV-2 infection, irrespective of the severity of infection 44 .

Two further studies investigated the question whether vaccination has a significant impact on ovarian reserve 42 ,  45 . One study compared the outcomes of assisted reproductive treatment (ART) cycles in couples who were not yet vaccinated and in couples who received two vaccinations with an mRNA vaccine; no differences were found in the number of (mature) oocytes or blastocysts 42 . The second study also found no differences in follicular function during ART cycles between women who had recovered from SARS-CoV-2 infection, women vaccinated with an mRNA vaccine (BNT162b2), and healthy patients 45 ( Table 1 ). The effects of a corona vaccination on menstrual cycles are still largely unknown. The Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development has recently provided $1.67 million in research funding to investigate possible associations.

Table 1  Impact of corona vaccinations on assisted reproductive treatment (ART) cycles.

	Bentov et al. 43				Orvieto et al. 40
	Vaccinated	Recovered	Control	p-value	Before	After	p-value
Data are given as mean ± SD, ns = not significant
Number of patients	9	9	14		36	36
Age in years	35.3 ± 3.97	34.1 ± 4.7	32.5 ± 5.3	ns	37.3 ± 17.5
Antral follicle count	13.3 ± 4.7	13.6 ± 4.1	15.6 ± 6.7	0.008	–	–	–
Estradiol peak (Pmol/L)	8874 ± 2555	10 810 ± 5867	8379 ± 4167	ns	6041 ± 4052	7708 ± 7640	ns
Progesterone peak (nmol/L)	3.29 ± 2.09	3.31 ± 1.14	1.64 ± 0.67	ns	2.3 ± 1.8	2.2 ± 1.2	ns
Number of oocytes	12.4 ± 8.7	10.89 ± 4.8	11.2 ± 6.7	ns	9.7 ± 6.7	10.1 ± 8	ns
Number of mature oocytes	7.25 ± 2.77	8.37 ± 4.1	7.75 ± 4.7	ns	7.94 ± 5.7	8.0 ± 6.5	ns
Number of good-quality embryos	0.43 ± 0.5	0.55 ± 0.14	0.72 ± 0.34	ns	2.8 ± 2.7	2.8 ± 3.3	ns

One of the first vaccine myths centered on the fear that corona vaccines could lead to infertility. The reason given for this assumption was a supposed similarity between the SARS-CoV-2 spike protein and syncytin-1, a protein that plays a role in implantation and placental development. This led to concerns being voiced on social media about the possible effect of vaccines on fertility. However, it has been shown that there is no evidence or functional basis for this hypothetical cross-immunity as the two proteins are completely different with regard to their composition and immunogenicity. It has also been shown that neither antibodies which develop after receiving a SARS-CoV2 vaccine nor antibodies which are present after infection with SARS-CoV2 bind to syncytin-1 and they can therefore not cause infertility 46 . This was also highlighted in post-marketing observational studies after the mRNA vaccines had been approved, which found no differences between vaccinated and unvaccinated women with regard to the incidence of pregnancies with no complications 47 . A recent study of 993 pregnant women who were vaccinated with a mRNA vaccine in their 2nd or 3rd trimester of pregnancy found no differences with regard to the course of pregnancy and birth compared to unvaccinated women 48 .

The data presented here show that concerns that corona vaccines may make women infertile are unfounded.

Male Fertility and SARS-CoV-2 Infection or Corona Vaccination

To investigate possible effects on the male reproductive system, it is necessary to study the impact of SARS-CoV-2 infection on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, spermatogenesis/spermiogenesis, and testosterone production 49 . It is also important to differentiate between SARS-CoV-2 infections which take a severe course and those that do not. Severe SARS-CoV-2/COVID-19 infection is accompanied by high fever and a significant decrease in overall health; the unspecific effects on male fertility which also occur in the context of other infectious diseases must be differentiated from the specific effects caused by SARS-CoV-2 50 .

As some of the men who fell ill with COVID-19 complained of testicular pain, it became clear early on that gonadal involvement could not be excluded in cases with serious infection 55 .

Histological examinations of testicular tissue obtained from men who had died either from or with COVID-19 showed damage to the seminiferous tubules and to Sertoli and Leydig cells 51 .

As ACE2 is expressed in the spermatogonia and Sertoli and Leydig cells in the testes, there is a suspicion that the virus might be targeting these cells and that infection could affect male fertility 52 ,  53 . SARS-CoV-2 uses spike proteins to bind to ACE2. TMPRSS2 then breaks down the S protein into S1 and S2 subunits. The S2 subunit promotes fusion of the membranes of the virus with those of the host cell, allowing viral RNA to enter the infected cell 54 . The data on the expression of TMPRSS2 in male genitalia is still contradictory 54 . As ACE2 receptors and TMPRSS-2 are influenced by androgens, it is important to consider possible specific effects of an infection with SARS-CoV-2 on the male organism and genital tract 55  –  61 .

A total of 21 original studies were found which investigated to what extent it is possible to detect SARS-CoV-2 in semen and whether SARS-CoV-2 infection reduces male fertility 16 ,  17 ,  18 ,  62 ,  63 ,  64 ,  65 ,  66 ,  67 ,  68 ,  69 ,  70 ,  71 ,  72 ,  73 ( Table 2 ). Two papers investigated semen parameters before and after COVID-19 vaccination 74 ,  75 .

Table 2  Summary of recent studies on SARS-CoV-2 infection and male fertility.

Author (year)	COVID-19 status 1	Characteristics	Study population (n, patients/controls)	Age (median)	SARS-CoV-2 RNA detected in semen	Sperm: concentration (million/ml)	Sperm: motility, WHO A+B (%)	Sperm: morphology (%)
1   Severity of the SARS-CoV-2 infection was classified according to the COVID-19 Guideline (Xu et al. 2020 13 ). Mild: clinical symptoms are mild and there are no indications of pneumonia on chest imaging. Moderate: patients present with fever and respiratory symptoms; pneumonia is detected on chest imaging. Severe: adult patients have at least one of the following symptoms: respiratory frequency of 30/min, oxygen saturation ≤ 93% at rest, partial arterial pressure of oxygen ≤ 300 mmHg. Children present with at least one of the following symptoms: dyspnea (except when crying), oxygen saturation ≤ 92% at rest, ventilatory assistance, cyanosis, lethargy, unconscious, food is rejected, dehydration. Critical: at least one of the following symptoms is present: respiratory failure requiring mechanical ventilatory assistance, shock, organ failure requiring monitoring and ICU. 2   Sperm parameters above WHO reference values are referred to as “normal range”: sperm concentration ≥ 15 × 10 6 /ml; sperm motility: percentage of progressive motile sperm ≥ 32%; percentage of morphologically unremarkable sperm ≥ 4%. Values below WHO references values are referred to as “pathological” (Nieschlag et al. 2021 82 ,  84 ). 3   In studies which compared sperm parameters before and after SARS-CoV-2 infection, non-significant differences (p > 0.05) are reported as “no significant change” and significant deterioration (p < 0.05) as “significant deterioration”.
Holtmann N (2020)	no infection	–	14	33	negative	normal range 2	normal range	not investigated
	could not be classified based on Guidelines	recovered; two patients with acute infection	14	43	negative	normal range	normal range	not investigated
	severe		4	41	negative	normal range	pathological 2	not investigated
Paoli D (2020)	not tested; no symptoms	patients with different malignant neoplasms	10	31	negative	normal ranges	normal range	normal range
Gacci M (2020)	could not be classified based on Guidelines	recovered; not hospitalized	12	44	negative	normal range	normal range	pathological
		recovered; hospitalized (normal ward)	26	52	negative	normal range	pathological	pathological
	critical	recovered; hospitalized (intensive care unit)	5	59	one person was positive	pathological	pathological	pathological
Temiz MZ (2020)	moderate	smoker	10	38	negative	normal range	normal range	normal range
			10	37
Maleki BH (2021)	mild	corticosteroid therapy, semen quality analysis during and after infection	1	35	not investigated	pathological	pathological	pathological
	moderate		23
	severe		27
	critical		33
Pazir Y (2021)	mild	50% nicotine abuse, semen quality analysis before and after infection	24	35	not investigated	no significant change	no significant change	not investigated
Honggang L (2020)	could not be classified based on Guidelines	–	23	41	negative	pathological	not investigated	not investigated
Guo TH (2021)	mild to severe	–	41	26	not investigated	normal range	normal range	normal range
Erbay G (2021)	could not be classified based on Guidelines	before and after COVID-19 infection	69	31	not investigated	normal range	normal range	normal range
Koç E (2021)	not reported	before and after COVID-19 infection	21	32	not investigated	no significant change	significant deterioration	significant deterioration
Best JC (2021)	not reported	–	30	40	negative	pathological	not investigated	not investigated
Pan F (2020)	could not be classified based on Guidelines	50% of men had a BMI > 25; 3 men had hypertension	34	37	negative	not investigated	not investigated	not investigated
Song C (2020)	could not be classified based on Guidelines	one man (age: 67) died of SARS-CoV-2	13	33	negative	not investigated	not investigated	not investigated
Li D (2020)	could not be classified based on Guidelines	23 men recovered; 15 men with acute infection	38	not specified	6 people positive	not investigated	not investigated	not investigated
Paoli D (2020)	moderate	dyslipidemia (treatment with simvastatin 20 mg/d for 1 year); androgenetic alopecia (topical treatment with finasteride 1 mg/d); cruciate ligament reconstruction	1	31	negative	not investigated	not investigated	not investigated
Huang C (2020)	not reported	qualified sperm donors	100	not specified	negative	not investigated	not investigated	not investigated
Ruan Y (2021)	could not be classified based on Guidelines	tested positive with RT-PCR and recovered completely	55	31	negative	normal range	normal range	not investigated
Burke CA (2021)	tested positive	no one hospitalized	19	32	negative	not investigated	not investigated	not investigated
Kayaaslan B (2020)	could not be classified based on Guidelines	all hospitalized	16	34	negative	not investigated	not investigated	not investigated
Ma L (2021)	could not be classified based on Guidelines	11 already recovered	12	32	negative	normal range	normal range	normal range
Pavone C (2020)	tested positive	no one hospitalized	9	42	negative	not investigated	not investigated	not investigated

SARS-CoV-2 Infection

At the start of the pandemic, one of the important issues was whether SARS-CoV-2 could be sexually transmitted. Most of the 21 studies which examined this issue reported that no SARS-CoV-2 RNA could be detected in semen 16 , 17 , 18 ,  62 ,  63 ,  65 ,  69 ,  70 ,  71 ,  72 ,  73 ,  76 ,  77 ,  78 ,  79 ,  80 ,  81 ( Table 2 ). Only two studies reported positive findings 16 ,  72 . In the study by Baldi et al. 13 , RT-PCR analysis for SARS-CoV-2 in semen was positive in one patient with critical symptoms. However, SARS-CoV-2 was also detected in the urine of this patient and it is therefore assumed that the semen sample was contaminated. Similarly, it was not possible to exclude contamination in the study by Li et al. 57 , which reported on six patients with a positive RT-PCR, as the time of last micturition was not recorded. The study also had a number of methodological errors. It is therefore currently assumed that the semen of men who are positive for SARS-CoV-2 is not infectious.

In the studies discussed here, male fertility during and after SARS-CoV-2 infection was evaluated using individual sperm parameters in accordance with the 5th edition of the WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, published in 2010 82 . Because of the possible RNA-genome interaction, some of the studies additionally carried out reverse transcriptase-polymerase-chain reaction (RT-PCR) to detect SARS-CoV-2 in semen samples. A few of the studies additionally analyzed semen samples to identify cytokines and other immune parameters 18 ,  65 .

Semen analysis of patients was carried out in 13 of the original studies discussed here 16 ,  17 ,  18 ,  62 ,  63 ,  64 ,  65 ,  66 ,  67 ,  68 ,  69 ,  77 ,  80 . Four of the 13 found abnormalities with regard to sperm concentrations (million/ml) 16 ,  18 ,  65 ,  69 . In 11 of the 13, semen analysis included an examination of sperm motility, and 4 of the 11 detected a deterioration of motility 16 ,  17 ,  18 ,  68 . Eight of the 13 studies also analyzed sperm morphology, and three of the studies reported higher rates of morphologically abnormal sperm 16 ,  18 ,  68 . Two of the 13 original studies compared semen quality parameters of patients before and after having had COVID-19. One of these two studies reported a significant deterioration in motility and morphology after recovering from disease 64 ,  68 .

In summary, it is important to be aware that the total number of semen analyses from men infected with SARS-CoV-2 examined in original studies is < 500. One third of the studies found changes, some of them significant, in the three relevant semen parameters. Severe COVID-19 disease in particular was found to lead to a reduction in sperm concentrations and motility and an increase in morphological abnormalities. It is also important to be aware of additional effects on spermatogenesis and spermiogenesis, particularly in men who have severe COVID-19 and experience a significant overall deterioration requiring hospitalization and treatment in an intensive care unit including life-sustaining measures.

Corona Vaccination

The data on the effects of SARS-CoV-2 vaccination on male fertility includes two papers which studied the impact of the mRNA vaccine BNT162b2. Safrai et al. investigated the sperm quality of 43 men (37.1 ± 6 years) before and after being vaccinated 74 . Their semen was examined before and 33.6 ± 20.2 days after the first vaccination. Sperm concentrations before and after the vaccination were unaffected (43.6 ± 58 × 10 6 /ml vs. 47 ± 54.8 × 10 6 /ml; p = 0.7); there were also no significant changes in sperm motility (percentage of motile sperm × 10 6 : 48.5 ± 83.4 vs. 61.7 ± 92.9; p = 0.4). A second study included a total of 45 men (aged 28 ± 3 years) who were investigated before and after receiving two doses of BNT162b2 75 . Sperm samples were investigated before and on average 75 days (70 – 86 days) after receiving the second vaccination. Sperm concentrations before and after the vaccination were unaffected (respective median and interquartile interval: 26 [19.5 – 34] × 10 6 /ml vs. 30 [21.5 – 40.5] × 10 6 /ml; p = 0.2). Sperm motility was also unaffected (respective median and interquartile interval for the percentage of motile sperm × 10 6 : 58 [52.5 – 65] vs. 65 [58 – 70]; p = 0.001). Both studies confirm that sperm quality does not deteriorate after a corona vaccination.

Another study by Carto et al. investigated the association between approved COVID-19 vaccines and the occurrence of orchitis and/or epididymitis within 1 – 9 months after receiving the vaccine. A total of 663 774 men who had received at least one vaccination were compared with 9 985 154 men who were not vaccinated. Orchitis and/or epididymitis occurred significantly less often in men who had been vaccinated (OR = 0.568; 95% CI: 0.497 – 0.649; p < 0.0001) 83 .

Importance for Male Patients

In some men, infection with SARS-CoV-2 will negatively affect the quality of their sperm, depending on the severity of infection. The SARS-CoV-2 vaccine does not result in any deterioration of sperm. In view of the potential impact of disease on male fertility, vaccinations should be recommended to men, especially as the possibility cannot be excluded that other testicular functions, for example the function of Leydig cells, could also be negatively affected by infection with SARS-CoV-2.

Conclusion

In the animal models, vaccination with BNT162b2 or AZD1222 was found to have no effect on fertility and had no negative impact on existing pregnancies compared to placebo 38 . Moreover, antibodies against the SARS-CoV-2 spike protein were detected in the offspring in animal models 37 . This is particularly remarkable given the fact that animals were given far higher doses of the vaccines compared to humans.

Up to now, SARS-CoV-2 RNA has not been detected in the oocytes or follicular fluid of women proven to have had SARS-CoV-2 infection 19 ,  40 . Similarly, no changes in ovarian reserve, specifically, no changes in AMH concentrations, were found in women who had recovered from COVID-19 infection 32 ,  43 . Likewise, vaccination with mRNA vaccines did not change the ovarian response and was associated with good success rates in cases who were undergoing ART 42 ,  45 .

Numerous studies found no traces of SARS-CoV-2 RNA in the sperm samples of infected men 16 ,  17 ,  62 ,  63 ,  65 ,  69 ,  70 ,  71 ,  73 ,  76 ,  78 ,  79 ,  80 ,  81 . As regards the two studies which detected viral RNA in sperm samples, the international debate has highlighted specific methodological errors made in the two studies 16 ,  72 . In contrast to these studies, comparisons of semen parameters taken before and after men were vaccinated found that corona vaccines had no negative impact on male fertility 74 ,  75 ,  83 . However, male fertility was found to be at least temporarily impaired after SARS-CoV-2 infection, particularly in severe cases of disease, with more than one third of studies showing a deterioration of all 3 relevant semen parameters.

Based on the available data, the perennial question whether COVID vaccines lead to infertility can be answered with a resounding “No!”. But the erroneous belief that vaccines cause infertility has unfortunately taken hold among many young people wishing to have children and those who may wish to have children in future. Providing factual information is essential when attempting to change such beliefs, but it is also important to take the anxieties and concerns of target groups seriously and discuss them in detail. Social media channels which are able to reach a big audience, particularly channels used extensively by people under the age of 30, could be useful in this context.

Einleitung

Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) wird durch das neue Betacoronavirus, welches von der WHO als 2019-nCov und durch das Internationale Komitee zur Taxonomie von Viren als „Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus“ Typ 2 (SARS-CoV-2) bezeichnet wird, verursacht. Die Virusinfektion hat seit Ende 2019 eine weltweite Pandemie ausgelöst mit mindestens 326,3 Mio. Infizierten und 5,53 Mio. Todesopfern (Stand 17.01.2022) 1 ,  2 .

Trotz gleicher Prävalenz besteht sowohl bezüglich der Schwere der Erkrankung als auch der Mortalität ein deutlicher Geschlechter-Bias 3 ,  4 : Männer weisen ein höheres Risiko für eine Atemwegsintubation und eine längere stationäre Verweildauer als Frauen auf. Zusätzlich besteht bei Männern eine höhere Sterblichkeitsrate, auch im Vergleich der Altersgruppen, der Ethnizitäten und unter Einschluss der Komorbiditäten 5 . In diesem Zusammenhang wird ein möglicher protektiver Einfluss von weiblichen, aber auch männlichen Sexualsteroiden diskutiert 6 ,  7 . Im Anschluss an die akute Infektion kommt es bei 2,3% der Erkrankten zu langanhaltenden Nebenwirkungen (> 12 Wochen) in Form des sog. Long-/Post-COVID-Syndroms 8 ,  9 . Dieses ist durch Symptome wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Dyspnoe und Anosmie gekennzeichnet und tritt gehäuft im fortgeschrittenen Alter (> 52 Jahre), bei erhöhtem Body-Mass-Index (BMI > 26), nach vorangegangener schwerer COVID-19-Erkrankung und bei Frauen auf 10 ,  11 . Bei Patienten unter 52 Jahren bedingt eine SARS-CoV-2-Infektion zumeist eine niedrigere Morbidität und Mortalität als bei älteren Infizierten, sodass gemäß dem COVID-19-Score der Anteil der „kritisch“ Kranken mit 25% geringer ist 12 ,  13 ,  14 . Allerdings zeigt sich aufgrund der Delta-Variante des Virus auch eine zunehmende Hospitalisierungsrate von jungen Erwachsenen zwischen 18 und 34 Jahren. In diesem Patientenkollektiv benötigen 21% der Patienten eine intensivmedizinische Betreuung. Mit einer Mortalitätsrate von 2,7% ist diese doppelt so hoch wie bei Auftreten eines Myokardinfarktes in der gleichen Altersgruppe 15 .

Erste Studien zeigen bei den schwer bzw. kritisch Erkrankten Auswirkungen auf die männliche Fertilität, insbesondere auf die Motilität bzw. Morphologie der Spermien 16 ,  17 ,  18 . Bisherige Daten zur Auswirkung auf die weibliche Fertilität und insbesondere auf die Eizellqualität während einer SARS-CoV-2-Infektion liegen nur vereinzelt vor, da im Falle einer akuten Infektion keine Kinderwunschbehandlung und somit keine Untersuchung der Eizellen erfolgt 19 .

In Zeiten einer Pandemie stellt die Betreuung von Schwangeren eine große Herausforderung dar. Während man zu Beginn von keiner transplazentaren Übertragung im Falle einer mütterlichen Infektion ausging 20 , zeigen neue Daten Veränderungen in der Plazenta von SARS-CoV-2-positiven Müttern wie z. B. vaskuläre Malperfusionen mit vermehrten synzytialen Knoten und fokale perivilläre Fibrinablagerungen 21 ,  22 . Außerdem konnte eine Reduktion der mtDNA-Werte in der Plazenta bei SARS-CoV-2-infizierten Schwangeren nachgewiesen werden. Dies steht in signifikantem Zusammenhang mit einem oxidativen DNA-Schaden und zeigt somit einen massiven oxidativen Stress der Plazenta 23 . Zudem weisen schwangere Frauen mit COVID-19 einen schwereren Krankheitsverlauf im Vergleich zu nicht schwangeren auf 24 . So sind die stationäre Verweildauer, die Wahrscheinlichkeit der Notwendigkeit einer Beatmungsunterstützung und das Risiko einer Verlegung auf Intensivstation erhöht 25 . Außerdem steigt die Sectio- und Frühgeburtsrate bei schwangeren SARS-CoV-2-positiven Frauen aufgrund von fetalem Stress 26 , 27 , 28 .

Zur Eindämmung der Pandemie wurden in der EU bisher 2 mRNA-Impfstoffe und 2 Vektorimpfstoffe zugelassen. Beide mRNA-Impfstoffe zeigen in der Prävention von schweren COVID-19-Erkrankungen in der Altersgruppe der 12 – 17-Jährigen eine 95%ige, bei den 18 – 39-Jährigen eine 85%ige und ab einem Alter von 40 Jahren eine 86%ige Wirksamkeit 29 ,  30 . Eine Impfung mit dem Vektorimpfstoff von AstraZeneca führt im Alter von 18 – 39 Jahren zu einem 61%igen, im Alter von 40 – 59 Jahren zu einem 72%igen und ab dem Alter von 60 Jahren zu einem 80%igen Schutz vor einer SARS-CoV-2-Infektion mit schweren Krankheitssymptomen 29 ,  30 ,  31 ,  32 .

Die schnelle Entwicklung und Zulassung der Impfstoffe bei gleichzeitiger Verbreitung von Fehlinformationen in sozialen Medien ruft nicht nur bei Impfgegnern Ängste hervor. Diese beinhalten Sorgen bezüglich möglicher Langzeitfolgen, einschließlich der Langzeitauswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit von geimpften Personen 33 ,  34 . Diesen Ängsten und Sorgen kann nur durch eine detaillierte Darstellung der aktuellen Studienlage strukturiert entgegengewirkt werden. Daher werden in diesem Artikel die aktuellen Daten zu möglichen Auswirkungen einer Coronaimpfung bzw. SARS-CoV-2-Infektion auf die Fertilität am Tiermodell und am Menschen erörtert.

Verfügbare Impfstoffe und derzeit etablierte Tiermodelle

In der Europäischen Union (EU) sind derzeit 2 verschiedene Arten von Impfstoffen gegen das SARS-CoV-2-Virus zugelassen: 2 mRNA-Impfstoffe (BNT162b2 von BioNTech/Pfizer und mRNA-1273 von Moderna) und 2 Vektorimpfstoffe (AZD1222 von AstraZeneca, JNJ-78436735 von Janssen).

Die Funktionsweise der Vektorimpfstoffe beruht darauf, dass die DNA für das SARS-CoV-2-Virus-Spikeprotein in ein modifizierten Adenovirus eingebaut, in den Zellenkern eingeschleust, zu RNA transkribiert, und in weiterer Folge Spikeproteine produziert werden. Diese werden an die Zelloberfläche transportiert und so eine gerichtete zelluläre und humorale Immunantwort induziert. Hierdurch werden spezifische Antikörper gegen das Spikeprotein auf der Virusoberfläche gebildet. Im Falle einer Infektion werden sohin Spikeproteinepitope des SARS-CoV-2-Virus erkannt und dank verfügbarer Antikörper neutralisiert 32 ,  35 . Bei den mRNA-Impfstoffen wird die Virus-RNA zur Herstellung des Spikeproteins direkt von den Zellen, welche die Injektionsstelle umgeben, durch Endozytose aufgenommen. Für diese Impfstoffkategorie wird die mRNA zu ihrem Schutz in eine Hülle aus Fetten (Lipid-Nanopartikel) eingepackt, damit sie in Körperzellen gelangen kann und nicht sofort wieder abgebaut wird. Die Virus-RNA wird in Folge dekodiert, via körpereigene Ribosomen in Spikeproteine translatiert, und das Antigen wird an die Zelloberfläche transportiert. Analog zur Immunpräsentation bei Vektorimpfstoffen kommt es auch bei Einsatz von mRNA-Vakkzinen zu einer spezifischen Antikörperbildung 29 ,  31 ,  36 . Entscheidend ist, dass bereits nach wenigen Tagen keine Adenoviren bei Verwendung von Vektorimpfstoffen bzw. im Falle der mRNA-Impfstoffe keine Spikeprotein-codierende-mRNA mehr im menschlichen Organismus nachweisbar sind 29 ,  31 ,  32 .

Es existieren mehrere Tiermodelle, welche mögliche Nebenwirkungen einer Coronaimpfung auf die Fruchtbarkeit und Schwangerschaft sowie den Nachwuchs untersuchten. Bowman et al. analysierten den Einfluss von Impfungen mit dem mRNA-Impfstoff (BNT162b2) auf die weibliche Fertilität und den Schwangerschaftsverlauf von Ratten ( Abb. 1 ). Die Studie wurde an insgesamt n = 88 Ratten im gebärfähigen Alter durchgeführt. Die Kontrollgruppe erhielt Kochsalzinjektionen und die Studiengruppe insgesamt 4 Dosen des mRNA-Impfstoffs (jeweils 30 μg/Impfung). Die Dosierung war analog zu den Verabreichungen beim Menschen gewählt (70 kg) und ist demnach 300 × höher als die auf μg/kgKG basierende Dosis bei Ratten (220 g) 37 .

Abb. 1

 Studienaufbau und zeitliche Impfstoffadministration (BNT162b2). Tag 0 = Beginn der Gestationsperiode, Tag 21 = Sectio oder Geburt 37 .

Die Injektionen wurden bei allen Tieren sowohl vor der Gestationsperiode (Tag 0) als auch in der Schwangerschaft verabreicht. Von der Kontroll- und Studiengruppe wurden die Hälfte der Ratten (n = 21/Gruppe) als Sectiogruppe euthanasiert. Die restlichen Tiere und ihr Nachwuchs wurden nach der Geburt untersucht. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigen sich trotz 300-facher Dosierung keine Unterschiede bezüglich der Fertilität, der Schwangerschaftsdauer, der Abort- oder der Lebendgeburtenrate. Zusätzlich wiesen alle Tiere und ihre Nachkommen positive Antikörpertiter gegen das SARS-CoV-2-Spikeprotein auf ( Abb. 2 ) 37 .

Abb. 2

 Studienablauf 37 .

Eine weitere Studie analysierte die Sicherheit des Vektorimpfstoffes Vaxzevria der Firma AstraZeneca (AZD1222) bezüglich der Fortpflanzungsfähigkeit und Entwicklung des Nachwuchses am Mausmodell. Die beiden Studienphasen fokussierten sich auf die Entwicklungs- und die postpartale Zeit. In der 1. Phase wurde an Tag 14 die 1. Impfdosis (0,035 ml) injiziert und die zweite an Tag 6. Tag 0 entsprach der Befruchtung, Tag 17 der Sectio. Da die Dosis bei Menschen (70 kg) 0,5 ml beträgt, ist demnach die verabreichte Dosis bei der Maus (30 g) 163 × höher. In der 2. Phase wurden nach der Befruchtung (Tag 0) und an Tag 6 bzw. an Tag 15 die 1. bzw. 2. Impfdosis verabreicht. Postpartal erfolgte anschließend die Untersuchung der Tiere und des Nachwuchses. Der verwendete Vektorimpfstoff zeigte keinen Einfluss auf die Fertilität, den Schwangerschaftsverlauf sowie den Nachwuchs.

Im Anschluss an die Impfung zeigten die Tiere weder eine Appetitlosigkeit noch eine Gewichtsabnahme, die Schwangerschaftsrate (SSR) betrug in der Studiengruppe 92% bei einer Abortrate von 6,8% und unterschied sich somit nicht von der Kontrollgruppe (SSR 94%, Abortrate 7,5%). Der Nachwuchs der Studiengruppe wies in 0,6% Malformationen auf im Vergleich zu 1,8% in der Kontrollgruppe 38 .

Weibliche Fertilität und SARS-CoV-2-Infektion bzw. -Impfung

Um den Einfluss einer Infektion auf einzelne Zelltypen festzustellen, ist zunächst die grundlegende Frage, ob und wie Zellen infiziert werden können, zu klären. Im Fall der weiblichen Fertilität muss eine Wirkung auf die Ovarien, im Speziellen die Oozyten, gegeben sein. Stanley et al. 33 konnten an einer kleinen Studienpopulation (n = 18) zeigen, dass humane Cumuluszellen keine bzw. nur eine minimale RNA-Expression von transmembraner Serinprotease 2 (TMPRSS2), die eine Eintrittspforte für SARS-CoV-2-Viren darstellt, aufweisen.

In derselben Studie wurde die RNA-Expression von TMPRSS2 und Angiotensin-Converting Enzyme-2 (ACE2) in ovariellen Zellen von Primaten nachgewiesen. SARS-CoV-2 nutzt das auf dem X-Chromosom kodierte ACE2 als Rezeptor, um in menschliche Zellen einzudringen. Je weiter fortgeschritten das Entwicklungsstadium der Oozyten war, desto eher konnte eine Expression der beiden Proteine nachgewiesen werden. Antrale Follikel wiesen die höchste Expression auf 39 . Das bedeutet, dass Oozyten im Primatenmodell kurz vor der Ovulation bzw. kurz vor dem Zugrundegehen im Rahmen eines physiologischen Zyklus am vulnerabelsten sind. Zu humanen Oozyten gibt es bisher nur Daten von 3 Fallberichten von Frauen mit einer nachgewiesenen SARS-CoV-2-Infektion zum Zeitpunkt einer Follikelpunktion im Rahmen einer ART 19 ,  40 . Weder in der Follikelflüssigkeit einer symptomatischen Patientin 19 noch in den Oozyten zweier asymptomatischer Patientinnen 40 konnte Virus-RNA nachgewiesen werden. Eine Infektion der Oozyten konnte bei Frauen auch in der laut Tiermodell vulnerabelsten Phase der Follikulogenese nicht gezeigt werden.

Langfristige Einflüsse einer SARS-CoV-2-Infektion auf die Ovarfunktion bzw. die Ovarialreserve wurden bisher nicht nachgewiesen. Wang et al. 35 berichteten von 4043 ART-Zyklen in Wuhan, hiervon bei 70 Patientinnen mit positivem IgG/IgM SARS-CoV-2-Antikörper-Nachweis im Vergleich zu Frauen ohne Antikörpernachweis. Weder das Anti-Müller Hormon (AMH), der Antral Follicle Count (AFC), das follikelstimulierende Hormon (FSH) noch die Anzahl der gewonnenen Oozyten oder die SSR unterschieden sich signifikant in den beiden Gruppen 41 .

Auch eine rezent publizierte Studie konnte keinen Unterschied in der Ovarialreserve (gemessen mittels AMH im Verlauf eines Jahres) zwischen Patientinnen mit Zustand nach SARS-CoV-2-Infektion und Patientinnen ohne Infektion feststellen 43 .

Eine weitere Studie analysierte neben dem AMH-Wert auch die Serumkonzentrationen von Testosteron, Östradiol, Progesteron, LH und FSH bei Patientinnen nach einer SARS-CoV-2-Infektion und stellte keine Unterschiede zu altersgleichen Kontrollen fest 44 . Auffallend waren jedoch Zyklusveränderungen nach SARS-CoV-2-Infektion, unabhängig vom Schweregrad der Infektion 44 .

Der Frage, ob eine Impfung einen signifikanten Einfluss auf die Ovarialreserve nimmt, haben sich 2 weitere Studien gewidmet 42 ,  45 . Eine verglich das Ergebnis von ART-Zyklen bei Paaren vor einer Impfung sowie nach einer Zweifach-Impfung mit einem mRNA-Impfstoff und konnte keine Unterschiede in der Anzahl der (reifen) Oozyten, bzw. der Blastozysten feststellen 42 . Auch die 2. Studie konnte keine Unterschiede in der Follikelfunktion im Rahmen von ART-Zyklen zwischen Genesenen, mit einem mRNA-Impfstoff (BNT162b2) geimpften und gesunden Patientinnen ermitteln 45 ( Tab. 1 ). Die Auswirkung einer Coronaimpfung auf den Menstruationszyklus sind weitgehend unbekannt. Das Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development hat kürzlich eine Forschungsförderung in der Höhe von 1,67 Millionen US-Dollar gewährt, um mögliche Zusammenhänge zu untersuchen.

Tab. 1  Auswirkung von Coronaimpfungen auf ART-Zyklen.

	Bentov et al. 43				Orvieto et al. 40
	geimpft	genesen	Kontrolle	p-Wert	ante	post	p-Wert
Angaben in mean ± SD, ns = nicht signifikant
Anzahl Patienten	9	9	14		36	36
Alter in Jahren	35,3 ± 3,97	34,1 ± 4,7	32,5 ± 5,3	ns	37,3 ± 17,5
AFC	13,3 ± 4,7	13,6 ± 4,1	15,6 ± 6,7	0,008	–	–	–
Estradiol-Peak (Pmol/l)	8874 ± 2555	10 810 ± 5867	8379 ± 4167	ns	6041 ± 4052	7708 ± 7640	ns
Progesteron-Peak (nmol/l)	3,29 ± 2,09	3,31 ± 1,14	1,64 ± 0,67	ns	2,3 ± 1,8	2,2 ± 1,2	ns
Anzahl Eizellen	12,4 ± 8,7	10,89 ± 4,8	11,2 ± 6,7	ns	9,7 ± 6,7	10,1 ± 8	ns
Anzahl reife Eizellen	7,25 ± 2,77	8,37 ± 4,1	7,75 ± 4,7	ns	7,94 ± 5,7	8,0 ± 6,5	ns
Anzahl Embryonen guter Qualität	0,43 ± 0,5	0,55 ± 0,14	0,72 ± 0,34	ns	2,8 ± 2,7	2,8 ± 3,3	ns

Eine der ersten Impfmythen rankte sich um die Sorge, die Coronaimpfung mache unfruchtbar. Ein Grund dafür war die vermeintliche Ähnlichkeit zwischen dem SARS-CoV-2-Spikeprotein und Syncytin-1, einem Protein, dass für die Implantation und Plazentabildung eine Rolle spielt, was in sozialen Medien zu Bedenken hinsichtlich eines möglichen Einflusses der Impfung auf die Fruchtbarkeit führte. Allerdings konnte gezeigt werden, dass diese hypothetische Kreuzimmunität jeder Evidenz und funktionellen Basis entbehrt, da die beiden Proteine in ihrer Zusammensetzung und Immunogenität völlig unterschiedlich sind. Ebenso konnte nachgewiesen werden, dass sowohl Antikörper nach einer SARS-CoV-2-Impfung als auch Antikörper nach durchgemachter Infektion nicht an Syncytin-1 binden und somit auch keine Sterilität erzeugen können 46 . Das unterstreichen auch Postmarketing-Beobachtungen der Zulassungsstudien für die mRNA-Impfstoffe, die keinerlei Unterschiede in der Häufigkeit einer komplikationsfreien Schwangerschaft zwischen geimpften und nicht geimpften Frauen aufwiesen 47 . Eine rezente Studie mit n = 993 Schwangeren, die im 2. oder 3. Trimenon mit einem mRNA-Impfstoff geimpft wurden, zeigt keine Unterschiede hinsichtlich des Schwangerschaft- bzw. Geburtsverlaufs im Vergleich zu Nichtgeimpften 48 .

Somit zeigen die hier präsentierten Daten, dass die Sorgen, die Coronaimpfung mache Frauen unfruchtbar, unbegründet sind.

Männliche Fertilität und SARS-CoV-2-Infektion bzw. Coronaimpfung

Aus andrologischer Sicht müssen Auswirkungen der Infektion mit SARS-CoV-2 auf die Hypophysen-Gonadenachse, die Spermatogenese/Spermiogenese oder die Testosteronproduktion berücksichtigt werden 49 . Zudem ist eine Differenzierung zwischen einer Infektion mit SARS-CoV-2 mit oder ohne schwerem Krankheitsverlauf notwendig. Eine schwer verlaufende Infektion mit SARS-CoV-2 und damit COVID-19 gehen mit hohem Fieber und erheblichen Einschränkungen des Allgemeinbefindens einher; daher sind solche unspezifischen Effekte auf die männliche Fertilität, wie sie auch bei anderen Infektionserkrankungen auftreten können, von spezifischen, durch SARS-CoV-2 bedingte Auswirkungen abzugrenzen 50 .

Da ein Teil von an COVID-19 erkrankten Männer über Hodenschmerzen klagen, war schon früh eine Beteiligung der Gonaden im Rahmen schwerer Infektionen nicht auszuschließen 55 .

Histologische Untersuchungen an Hodengewebe von Männern, die an oder mit COVID-19 verstorben waren, zeigten Schädigungen der Tubuli seminiferi, Sertoli- und Leydig-Zellen 51 .

Da ACE2 in Spermatogonien, Sertoli- und Leydigzellen im Hoden exprimiert wird, besteht der Verdacht, dass diese Zellen ein Angriffsziel für das Virus darstellen und so die männliche Fertilität im Rahmen eine Infektion beeinflusst werden könnte 52 ,  53 . SARS-CoV-2 bindet über seine Spikeproteine an ACE2. Danach spaltet TMPRSS2 das S-Protein in eine S1/S2- und S2-Untereinheit. Die S2-Untereinheit bewirkt die Fusion der Membranen von Virus und Wirtszelle und ermöglicht so den Eintritt der Virus-RNA in die infizierte Zelle 54 . Die Daten zur Expression von TMPRSS2 im männlichen Genitaltrakt sind noch widersprüchlich 54 . Da ACE2-Rezeptoren und TMPRSS-2 unter dem Einfluss von Androgenen stehen, sind mögliche spezifische Effekte einer Infektion mit SARS-CoV-2 auf den männlichen Organismus und Genitaltrakt zu beachten 55  –  61 .

Insgesamt konnten 21 Originalarbeiten identifiziert werden, die sich mit der Frage beschäftigen, inwieweit ein SARS-CoV-2-Nachweis im Ejakulat möglich ist bzw. eine SARS-CoV-2-Infektion zu einer Einschränkung der männlichen Fertilität führt 16 ,  17 ,  18 ,  62 ,  63 ,  64 ,  65 ,  66 ,  67 ,  68 ,  69 ,  70 ,  71 ,  72 ,  73 ( Tab. 2 ). Zwei Originalarbeiten untersuchten Spermiogrammparameter vor und nach einer COVID-19-Impfung 74 ,  75 .

Tab. 2  Zusammenfassung der aktuellen Studien zur SARS-CoV-2-Infektion und männlicher Fertilität.

Autor (Jahr)	COVID-19-Status 1	Besonderheiten	Studienpopulation (n =, Patienten/Kontrollen)	Alter (Median)	SARS-CoV-2-RNA-Nachweis im Ejakulat	Spermien: Konzentration (Mio/ml)	Spermien: Motilität, WHO A + B (%)	Spermien: Morphologie (%)
1   Der Schweregrad der SARS-CoV-2-Infektion wurde anhand der COVID-19-Guideline (Xu et al. 2020 13 ) beschrieben. Mild: Die klinischen Symptome sind mild und es kann radiologisch keine Pneumonie festgestellt werden. Moderat: Patienten haben Fieber und respiratorische Symptome. Zudem kann radiologisch eine Pneumonie festgestellt werden. Schwer: Erwachsene Patienten zeigen eines der folgenden Symptome: Atemfrequenz von 30/min, Sauerstoffsättigung ≤ 93% in Ruhe oder einen arteriellen Sauerstoffpartialdruck ≤ 300 mmHg. Kinder zeigen eines der folgenden Symptome: Dyspnoe (außer Weinen), Sauerstoffsättigung ≤ 92% in Ruhe, Atemhilfe, Zyanose, Lethargie, Ohnmacht, Ablehnung von Nahrung oder Dehydratation. Kritisch: Eines der folgenden Symptome trifft zu: respiratorisches Versagen mit Notwendigkeit von mechanischen Atemhilfen, Schock oder Organversagen mit Notwendigkeit von Überwachung und ICU. 2   Als „normwertig“ wurden Spermiogrammparameter oberhalb der WHO-Referenzwerte bezeichnet: Spermienkonzentration ≥ 15 × 10 6 /ml; Spermienmotilität: Prozentsatz der progressiv motilen Spermien ≥ 32%; Prozentsatz der morphologisch unauffälligen Spermien ≥ 4%. Werte darunter wurden mit „pathologisch“ betitelt (Nieschlag et al. 2021 82 ,  84 ). 3   Bei Studien mit Vergleichen der Spermiogrammwerte vor und nach einer SARS-CoV-2-Infektion wurden nicht signifikante Unterschiede (p > 0,05) mit „nicht signifikant verändert“ und signifikante Verschlechterungen (p < 0,05) mit „signifikant verschlechtert“ beschrieben.
Holtmann N (2020)	keine Infektion	–	14	33	negativ	normwertig 2	normwertig	nicht untersucht
	nicht nach Guidelines bestimmbar	genesen; 2 Patienten mit akuter Infektion	14	43	negativ	normwertig	normwertig	nicht untersucht
	schwer		4	41	negativ	normwertig	pathologisch 2	nicht untersucht
Paoli D (2020)	nicht getestet; keine Symptome	Patienten mit verschiedenen malignen neoplastischen Erkrankungen	10	31	negativ	normwertig	normwertig	normwertig
Gacci M (2020)	nicht nach Guidelines bestimmbar	genesen; nicht hospitalisiert	12	44	negativ	normwertig	normwertig	pathologisch
		genesen; hospitalisiert (Normalstation)	26	52	negativ	normwertig	pathologisch	pathologisch
	kritisch	genesen; hospitalisiert (Intensivstation)	5	59	eine Person positiv	pathologisch	pathologisch	pathologisch
Temiz MZ (2020)	moderat	Raucher	10	38	negativ	normwertig	normwertig	normwertig
			10	37
Maleki BH (2021)	mild	Kortikosteroidtherapie, SG nach Infektion im Verlauf	1	35	nicht untersucht	pathologisch	pathologisch	pathologisch
	moderat		23
	schwer		27
	kritisch		33
Pazir Y (2021)	mild	50% Nikotinabusus, SG vor und nach Infektion	24	35	nicht untersucht	nicht signifikant verändert	nicht signifikant verändert	nicht untersucht
Honggang L (2020)	nicht nach Guidelines bestimmbar	–	23	41	negativ	pathologisch	nicht untersucht	nicht untersucht
Guo TH (2021)	mild bis schwer	–	41	26	nicht untersucht	normwertig	normwertig	normwertig
Erbay G (2021)	nicht nach Guidelines bestimmbar	vor und nach COVID-19-Infektion	69	31	nicht untersucht	normwertig	normwertig	normwertig
Koç E (2021)	nicht angegeben	vor und nach COVID-19-Infektion	21	32	nicht untersucht	nicht signifikant verändert	signifikant verschlechtert	signifikant verschlechtert
Best JC (2021)	nicht angegeben	–	30	40	negativ	pathologisch	nicht untersucht	nicht untersucht
Pan F (2020)	nicht nach Guidelines bestimmbar	50% der Männer BMI > 25; 3 Personen hatten erhöhten Blutdruck	34	37	negativ	nicht untersucht	nicht untersucht	nicht untersucht
Song C (2020)	nicht nach Guidelines bestimmbar	eine Person (Alter: 67) an SARS-CoV-2 verstorben	13	33	negativ	nicht untersucht	nicht untersucht	nicht untersucht
Li D (2020)	nicht nach Guidelines bestimmbar	23 Personen genesen; 15 Personen mit akuter Infektion	38	k. A.	6 Personen positiv	nicht untersucht	nicht untersucht	nicht untersucht
Paoli D (2020)	moderat	Dyslipidämie (Behandlung mit Simvastatin 20 mg/d seit 1 Jahr); androgenetische Alopezie (topisch behandelt mit Finasterid 1 mg/d); Rekonstruktion eines Kreuzbandes	1	31	negativ	nicht untersucht	nicht untersucht	nicht untersucht
Huang C (2020)	nicht angegeben	qualifizierte Samenspender	100	k. A.	negativ	nicht untersucht	nicht untersucht	nicht untersucht
Ruan Y (2021)	nicht nach Guidelines bestimmbar	positiv getestet durch RT-PCR und vollständig genesen	55	31	negativ	normwertig	normwertig	nicht untersucht
Burke CA (2021)	positiv getestet	niemand hospitalisiert	19	32	negativ	nicht untersucht	nicht untersucht	nicht untersucht
Kayaaslan B (2020)	nicht nach Guidelines bestimmbar	alle hospitalisiert	16	34	negativ	nicht untersucht	nicht untersucht	nicht untersucht
Ma L (2021)	nicht nach Guidelines bestimmbar	11 bereits genesen	12	32	negativ	normwertig	normwertig	normwertig
Pavone C (2020)	positiv getestet	niemand hospitalisiert	9	42	negativ	nicht untersucht	nicht untersucht	nicht untersucht

SARS-CoV-2-Infektion

Zu Beginn der Pandemie stand die Frage einer möglichen sexuellen Übertragung des SARS-CoV-2 im Vordergrund. Die meisten der 21 Studien, welche sich dieser Fragestellung widmeten, konnten belegen, dass keine SARS-CoV-2-RNA im Ejakulat nachweisbar ist 16 ,  17 ,  18 ,  62 ,  63 ,  65 ,  69 ,  70 ,  71 ,  72 ,  73 ,  76 ,  77 ,  78 ,  79 ,  80 ,  81 ( Tab. 2 ). Lediglich in 2 Studien zeige sich ein positiver Befund 16 ,  72 . In der Studie von Baldi et al. 13 war bei einem Patienten mit kritischer Symptomatik die RT-PCR-Analyse auf SARS-CoV-2 im Ejakulat positiv. Bei diesem Patienten wurde jedoch auch im Harn SARS-CoV-2 nachgewiesen, sodass von einer Verunreinigung des Ejakulats ausgegangen wird. Auch bei der Studie von Li et al. 57 , in welcher 6 Patienten eine positive RT-PCR aufwiesen, können Verunreinigungen nicht ausgeschlossen werden, da der Zeitpunkt der letzten Miktion nicht dokumentiert wurde. Ebenso werden in dieser Studie methodische Fehler diskutiert. Daher wird international derzeit von keiner Infektiosität des Ejakulats von SARS-CoV-2 positiven Männern ausgegangen.

Die männliche Fertilität während bzw. nach einer SARS-CoV-2-Infektion wurde in den vorliegenden Studien anhand einzelner Spermiogramm-Parameter gemäß der 2010 publizierten 5. Auflage des „WHO Laborhandbuchs zur Untersuchung und Aufarbeitung des menschlichen Ejakulates“ bestimmt 82 . Aufgrund möglicher RNA-Genom-Interaktionen wurde in einigen Studien zusätzlich eine Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) zum Nachweis von SARS-CoV-2 im Ejakulat durchgeführt. Wenige Studien analysierten zusätzlich Zytokine und weitere Immunparameter im Ejakulat 18 ,  65 .

In 13 der ausgewerteten Originalarbeiten wurde ein Spermiogramm bei den Patienten durchgeführt 16 , 17 , 18 ,  62 ,  63 ,  64 ,  65 ,  66 ,  67 ,  68 ,  69 ,  77 ,  80 . In 4/13 zeigten sich Auffälligkeiten bezüglich der Spermienkonzentration (Millionen/ml) 16 ,  18 ,  65 ,  69 . In 11/13 wurde bei der Auswertung des Spermiogramms die Motilität der Spermien untersucht, wobei in 4/11 Einschränkungen nachweisbar waren analysiert, wobei sich in 3 Studien eine erhöhte Rate an morphologisch auffälligen Spermien nachweisen ließen 16 ,  18 ,  68 . Von allen 13 analysierten Originalarbeiten wurden in 2 Studien die Spermiogramme von Patienten vor und nach einer Erkrankung mit COVID-19 verglichen. In einer dieser beiden Studien ließ sich nach der Erkrankung eine signifikante Verschlechterung der Motilität und Morphologie aufzeigen 64 ,  68 .

Zusammengefasst muss berücksichtigt werden, dass die Gesamtzahl der bislang in Originalarbeiten aufgeführten Ejakulatanalysen bei mit SARS-CoV-2 infizierten Männern < 500 beträgt. In einem Drittel der Studien zeigten sich bei allen 3 relevanten Spermiogrammparametern teilweise deutliche Einschränkungen. Insbesondere eine schwere COVID-19-Erkrankung führte zu einer Verminderung der Konzentration und Beweglichkeit sowie einer Erhöhung der morphologischen Auffälligkeiten. Dennoch sind insbesondere bei den schwer an COVID-19 erkrankten Männern zusätzliche Effekte auf die Spermato- und Spermiogenese durch die erheblichen Einschränkungen des Allgemeinbefindens und die Notwendigkeit einer Hospitalisierung auf Intensivstation einschließlich der lebenserhaltenden Maßnahmen zu bedenken.

Coronaimpfung

Die Datenlage bezüglich der Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Impfung auf die männliche Fertilität umfasst 2 Publikationen, in welchen der mRNA-Impfstoff BNT162b2 ausgewertet wurde. Safrai et al. untersuchten die Spermienqualität von n = 43 Männern (37,1 ± 6 Jahre) vor und nach erfolgter Impfung 74 . Das Ejakulat wurde vor und 33,6 ± 20,2 Tage nach der 1. Impfung untersucht. Die Spermienkonzentration war vor und nach der Impfung unbeeinträchtigt (43,6 ± 58 × 10 6 /ml vs. 47 ± 54,8 × 10 6 /ml; p = 0,7); auch die Motilität wies keine signifikanten Veränderungen auf (Prozentsatz an motilen Spermien × 10 6 : 48,5 ± 83,4 vs. 61,7 ± 92,9; p = 0,4). Eine 2. Studie schloss insgesamt n = 45 Männer (28 ± 3 Jahre) jeweils vor und nach 2 Verabreichungen von BNT162b2 ein 75 . Das Ejakulat wurde vor und im Mittel 75 Tage (70 – 86 Tage) nach Erhalt der 2. Impfdosis überprüft. Die Spermienkonzentration war vor und nach der Impfung unbeeinträchtigt (jeweils Median mit Interquartilsabstand: 26 [19,5 – 34] × 10 6 /ml vs. 30 [21,5 – 40,5] × 10 6 /ml; p = 0,2). Die Motilität zeigte sich ebenfalls unbeeinträchtigt (jeweils Median mit Interquartilsabstand des Prozentsatzes an motilen Spermien × 10 6 : 58 [52,5 – 65] vs. 65 [58 – 70]; p = 0,001). Beide Studien belegen, dass sich die Spermienqualität nach erfolgter Coronaimpfung nicht verschlechtert.

Eine weitere Studie von Carto et al. untersuchte den Zusammenhang zwischen den bisher zugelassenen COVID-19-Impfungen und dem Auftreten einer Orchitis und/oder Epididymitis innerhalb von 1 – 9 Monaten nach der Impfung. Insgesamt wurden n = 663 774 Männer mit mindestens einer Impfung n = 9 985 154 ohne Impfung gegenübergestellt. Dabei wiesen die Männer mit stattgefundener Impfung signifikant seltener eine Orchitis und/oder Epididymitis auf (OR = 0,568; 95%-KI: 0,497 – 0,649; p < 0,0001) 83 .

Bedeutung für männliche Patienten

Eine Infektion mit SARS-CoV-2 beeinträchtigt bei einem Teil der Männer die Spermaqualität in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung. Die Impfung gegen SARS-CoV-2 führt zu keiner Verschlechterung der Spermaqualität. Sie ist den Männern daher auch unter andrologischen Aspekten zu empfehlen, zumal nicht ausgeschlossen ist, dass auch andere testikuläre Funktionen wie die Leydig-Zell-Funktion durch eine SARS-CoV-2-Infektion beeinträchtigt werden können.

Fazit

Im Tiermodell zeigten die Impfungen mit BNT162b2 bzw. AZD1222 im Vergleich zu Placebo keine Veränderung der Fertilität bzw. keine negativen Auswirkungen auf bestehende Schwangerschaften 38 . Ebenso konnte der Nachweis von Antikörpern gegen das SARS-CoV-2-Spikeprotein bei den Neugeborenen im Tiermodell erreicht werden 37 . Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund, dass im Vergleich zur humanen Seite wesentlich höhere Dosen der Impfstoffe eingesetzt wurden, bemerkenswert.

Bisher konnte weder ein Nachweis von SARS-CoV-2-RNA in Oozyten noch in der Follikelflüssigkeit von Frauen mit einer nachgewiesenen SARS-CoV-2-Infektion erbracht werden 19 ,  40 . Ebenso zeigte sich bei Frauen nach einer überstandenen Infektion keine Veränderung der Ovarialreserve, bzw. konkret konnte keine Änderung der AMH-Konzentration nachgewiesen werden 32 ,  43 . Ebenso führte auch eine Coronaimpfung mit den mRNA-Impfstoffen zu einem unveränderten Ansprechen der Ovarien bzw. einer guten Erfolgsrate im Falle einer ART 42 ,  45 .

Zahlreiche Studien konnten keine SARS-CoV-2-RNA im Ejakulat infizierter Männer nachweisen 16 ,  17 ,  62 ,  63 ,  65 ,  69 ,  70 ,  71 ,  73 ,  76 ,  78 ,  79 ,  80 ,  81 . Bezüglich der beiden Studien mit positivem Virus-RNA-Nachweis im Ejakulat werden international methodische Fehler diskutiert 16 ,  72 . Demgegenüber konnte im Vergleich der Spermiogrammparameter vor und nach einer Coronaimpfung kein negativer Einfluss auf die männliche Fertilität durch eine Coronaimpfung nachgewiesen werden 74 ,  75 ,  83 . Die männliche Fertilität wird hingegen im Falle einer SARS-CoV-2-Infektion, insbesondere bei einem schweren Verlauf, zumindest vorübergehend geschädigt, sodass in mehr als einem Drittel der Studien Einschränkungen in allen 3 relevanten Spermiogrammparametern dargestellt wurden.

Die immer wiederkehrende Frage, ob eine COVID-Impfung unfruchtbar macht, kann nach der aktuellen Datenlage mit einem klaren „Nein!“ beantwortet werden. Bei vielen jungen Menschen mit noch bestehenden bzw. zukünftigen Kinderwunsch hat sich leider der Irrglaube an eine aus der Impfung resultierende Unfruchtbarkeit in das Gedächtnis eingebrannt. Um ein Umdenken zu bewirken, ist einerseits die Vermittlung von faktenbasiertem Wissen von großer Bedeutung, andererseits muss auf die Ängste und Sorgen der Zielgruppe im Detail eingegangen werden. Hierfür würden sich zum Beispiel Social-Media-Kanäle mit großer Reichweite, die speziell bei unter 30-jährigen intensiv genutzt werden, eignen.