Therapeutic Echocardiography.

Desde a sua introdução por Edler e Hertz, a ecocardiografia se tornou o principal exame da propedêutica cardiológica. A sua evolução nos últimos 50 anos foi marcante, desde as imagens de modo A, modo M, modo bidimensional e Doppler, até as modernas reconstruções tridimensionais e os softwares para estudo da deformação miocárdica usados atualmente. Por esse motivo, a ecocardiografia é capaz de fornecer não apenas dados diagnósticos, mas também importantes informações prognósticas, em virtualmente todas as doenças do coração.[1]

Um dos principais avanços da ecocardiografia foi o reconhecimento de substâncias capazes de aumentar o sinal de ultrassom, para melhor visibilização das estruturas cardíacas, popularmente conhecidas como “contrastes ecocardiográficos”. Seu início data do final da década de 60, com a primeira experiência reportada sobre a utilização de solução salina agitada associada ao ultrassom cardíaco.[2] Essa técnica (agitação de solução fisiológica para que fique aerada, permitindo aumento da reflexão do som) é utilizada até hoje para detecção de comunicações intra-cardíacas, mas apresenta como inconvenientes a pouca estabilidade intravascular da solução e o fato das bolhas de ar serem eliminadas do corpo durante a passagem do sangue pelos pulmões impedindo, assim, seu emprego para visualização de estruturas do coração esquerdo, quando a solução salina agitada é administrada em veia periférica.[3]

Entretanto, foi o surgimento de meios de contraste ecocardiográfico de segunda geração, de fabricação industrial, que consolidou o emprego dessas substâncias na prática ecocardiográfica. Esses compostos correspondem a micropartículas estabilizadas de gás, que uma vez dentro do meio intravascular não modificam a circulação sanguínea, por serem menores que as hemácias e os capilares. Além disso, possuem estabilidade, podendo ser injetadas em veia periférica, passando íntegras pela circulação pulmonar, permitindo não apenas a opacificação do ventrículo esquerdo, mas também a detecção da perfusão miocárdica.[4-6] Essas características conferem aos meios de contraste ultrassonográfico alta segurança, associada à grande melhora da qualidade da imagem, aumentando a acurácia diagnóstica.[7]

A capacidade dos meios de contraste ecocardiográfico atuais de permitir a visibilização mais nítida da separação entre o sangue e o miocárdio adjacente ocorre por conta de uma propriedade dessas moléculas, que sofrem oscilação volumétrica ao serem submetidas à energia ultrassônica. Isso acentua a reflexão do som, por meio do retorno à fonte emissora das ondas sonoras em sua frequência fundamental e em suas frequências harmônicas. Por outro lado, pulsos de energia ultrassônica de alta intensidade aplicados a esses contrastes levam ao fenômeno de cavitação inercial, ou seja, violenta expansão e colapso dessas micropartículas, gerando oscilação de pressão local e fortes ondas de choque no meio intravascular. A cavitação inercial é a base física para o fenômeno de sonotrombólise, que corresponde à capacidade dos pulsos de alta energia ultrassônica, associados à presença do contraste ecocardiográfico, levarem à quebra e dissolução de trombos.[8] Essa possibilidade foi primeiramente demonstrada em modelos animais.[9,10] Posteriormente, foi demonstrado que a sonotrombólise não apenas ajudava a dissolução de trombos, mas também atuava no endotélio vascular e na microcirculação, com liberação de substâncias vasodilatadoras, incluindo o óxido nítrico.[11] Esse conhecimento foi o alicerce para utilização dessa técnica em estudos clínicos.

O grupo do professor Mathias e seus colaboradores foi pioneiro no desenvolvimento de ensaios randomizados, para testar a utilização da sonotrombólise como tratamento adjuvante no infarto agudo do miocárdio- IAM.[12-14] Esses trabalhos mostraram que utilizando equipamentos de ultrassom e meios de contraste ecocardiográfico comercialmente disponíveis, em pacientes com IAM com supra desnivelamento do segmento ST, randomizados para receber ou não sonotrombólise como tratamento adjuvante à angioplastia primária, foi possível diminuir o fenômeno de obstrução microvascular,[12]aumentar a taxa de recanalização dos vasos epicárdicos e diminuir o tamanho da área necrótica,[13] bem como diminuir o remodelamento ventricular e melhorar a função miocárdica em longo prazo.[14]

Nesta edição dos Arquivos, uma nova peça de conhecimento foi introduzida por esse mesmo grupo a partir da publicação de Tavares et al.[15] Utilizando um grupo de 100 pacientes randomizados 1:1 para angioplastia primária ou angioplastia e sonotrombólise, os autores demonstraram uma melhora, no grupo submetido à sonotrombólise, do índice ecocardiográfico de motilidade e da perfusão ventricular esquerda, em uma avaliação ecocardiográfica realizada 6 meses após o IAM. Esses dois índices ecocardiográficos usados como desfecho são sabidamente definidores de prognóstico em doença coronariana e sua melhora no grupo submetido à sonotrombólise reflete a capacidade do método de ajudar na dissolução dos trombos em vasos coronários epicárdicos, mas também de melhorar a microcirculação.[16,17] Um importante aspecto que devemos ressaltar é que o trabalho de Tavares B. et al.[15] apresenta a característica única de demonstrar a utilidade do uso de contraste ecocardiográfico em toda sua amplitude de funções: opacificação ventricular, perfusão miocárdica e, finalmente, terapêutica antitrombótica.

A sonotrombólise quebra um paradigma da cardiologia. Certamente, nem mesmo Edler e Hertz imaginaram a amplitude que atingiria a ecocardiografia, que agora deixa o escopo meramente diagnóstico, para se tornar um importante adjuvante terapêutico. Em um país que sofre intensamente o impacto da doença obstrutiva coronariana (IAM correspondeu à 7,06% do total de óbitos no ano de 2017)[18] e em que as terapias de reperfusão conhecidamente eficazes (angioplastia e fibrinólise) ainda não estão disponíveis para grande parte da população em tempo adequado (cerca de um quarto dos pacientes com IAM com supra de ST chegam ao hospital com mais de 6 horas de dor),[19] o surgimento de uma nova alternativa terapêutica adjuvante pode ter forte impacto na saúde da população. Seguramente, para isso muitas perguntas ainda precisam de respostas: qual o impacto da sonotrombólise sobre a mortalidade pós IAM? Existe benefício também para pacientes que realizaram apenas fibrinólise? Existe benefício para as síndromes coronarianas sem supra desnivelamento de segmento ST? A sonotrombólise pode ser iniciada imediatamente após a dor, ainda no serviço de transporte pré-hospitalar? Esse caminho de conhecimento será longo e levará alguns anos. No entanto, o trabalho de Tavares B.,[15] publicado nesta edição dos Arquivos representa uma importante contribuição.

Since its introduction by Edler and Hertz, echocardiography has become the main test of cardiologic propedeutic. Over the last 50 years, its evolution has been remarkable, from A-mode, M-mode, two-dimensional and Doppler images to modern three-dimensional reconstructions and softwares for studying myocardial deformation currently used. For this reason, echocardiography can provide diagnostic data and important prognostic information in virtually all heart diseases.[1]

One of the major advances in echocardiography was the recognition of substances capable of increasing the ultrasound signal for better visualization of cardiac structures, popularly known as “echocardiographic contrasts.” Its beginning dates back to the late 1960s, with the first experience reported on the use of agitated saline solution associated with cardiac ultrasound.[2] This technique (agitation of a saline solution so that it is aerated, allowing an increase in sound reflection) is still used to detect intracardiac communications. Still, it has as drawbacks the poor intravascular stability of the solution and the fact that air bubbles are eliminated from the body during the passage of blood through the lungs, thus preventing its use for visualization of structures of the left heart when the agitated saline solution is administered in a peripheral vein.[3]

However, the emergence of industrially manufactured second-generation echocardiographic contrast media consolidated the use of these substances in echocardiographic practice. These compounds correspond to stabilized microparticles of gas, which, once inside the intravascular environment, do not change blood circulation, as they are smaller than red blood cells and capillaries. In addition, they are stable and can be injected into a peripheral vein, passing intact through the pulmonary circulation, allowing left ventricular opacification and the detection of myocardial perfusion.[4-6] These characteristics give high security to ultrasound contrast media, associated with a great improvement in image quality, increasing diagnostic accuracy.[7]

The ability of current echocardiographic contrast media to allow clearer visualization of the separation between the blood and the adjacent myocardium is due to a property of these molecules, which undergo volumetric oscillation when subjected to ultrasonic energy. This fact accentuates the reflection of sound through the return to the emitting source of sound waves in their fundamental frequency and harmonic frequencies. On the other hand, high-intensityultrasonic energy pulses applied to these contrasts lead to inertial cavitation, that is, violent expansion and collapseof these microparticles, generating local pressure oscillationand strong shock waves in the intravascular environment. Inertial cavitation is the physical basis for the phenomenon of sonothrombolysis, which corresponds to the capacityof high-energy ultrasonic pulses, associated with the presence of echocardiographic contrast, to lead to thrombus dissolution.[8] This possibility was first demonstrated in animal models.[9,10] Subsequently, it was shown that sonothrombolysis helped dissolve thrombi and acted on the vascular endothelium and microcirculation, releasing vasodilating substances, including nitric oxide.[11] This knowledge was the foundation for using this technique in clinical studies.

The group of Professor Mathias and his collaborators pioneered the development of randomized trials to test sonothrombolysis as an adjuvant treatment in acute myocardial infarction - AMI.[12-14] These studies showed that it was possible to use commercially available ultrasound equipment and echocardiographic contrast media in patients with ST-segment elevation AMI randomized to receive or not sonothrombolysis, as an adjuvant treatment to primary angioplasty, to reduce the phenomenon of microvascular obstruction,[12] increase the rate of recanalization of epicardial vessels and decrease the size of the necrotic area,[13] as well as decrease ventricular remodeling and improve long-term myocardial function.[14]

In this edition of the Arquivos, a new piece of knowledge was introduced by this same group after the publication by Tavares B. et al.[15] Using a group of 100 patients randomized 1:1 to primary angioplasty or angioplasty and sonothrombolysis, the authors demonstrated an improvement in the group undergoing sonothrombolysis in the echocardiographic index of motility and left ventricular perfusion in an echocardiographic evaluation performed 6 months after the AMI. These two echocardiographic indices used as endpoints are known to define the prognosis in coronary heart disease, and their improvement in the group undergoing sonothrombolysis reflects the method’s ability to help the dissolution of thrombi in epicardial coronary vessels, but also to improve microcirculation.[16,17] An important aspect that we must emphasize is that the work by Tavares B. et al.[15] has the unique characteristic of demonstrating the usefulness of using echocardiographic contrast in all its range of functions: ventricular opacification, myocardial perfusion and, finally, antithrombotic therapy.

Sonothrombolysis breaks a paradigm of cardiology. Certainly, not even Edler and Hertz imagined the scope that echocardiography would reach, which now leaves the merely diagnostic scope, to become an important therapeutic adjuvant. In a country that suffers intensely from the impact of obstructive coronary disease (AMI corresponded to 7.06% of total deaths in 2017)[18] and where reperfusion therapies that are known to be effective (angioplasty and fibrinolysis) are not yet available to a large part of the population in an adequate time (about a quarter of patients with ST-segment AMI arrive at the hospital with more than 6 hours of pain),[19] the emergence of a new adjuvant therapeutic alternative can have a strong impact on the health of the population. Certainly, many questions still need to be answered: what is the impact of sonothrombolysis on mortality after AMI? Is there a benefit also for patients who underwent only fibrinolysis? Is there a benefit for coronary syndromes without ST-segment elevation? Can sonothrombolysis be started immediately after pain, still in the pre-hospital transport service? This path of knowledge will be long and will take some years. However, the work of Tavares B.,[15] published in this edition of the Arquivos represents an important contribution.