Sonothrombolysis Promotes Improvement in Left Ventricular Wall Motion and Perfusion Scores after Acute Myocardial Infarction.

BACKGROUND: It has recently been demonstrated that the application of high-energy ultrasound and microbubbles, in a technique known as sonothrombolysis, dissolves intravascular thrombi and increases the angiographic recanalization rate in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction (STEMI).
OBJECTIVE: To evaluate the effects of sonothrombolysis on left ventricular wall motion and myocardial perfusion in patients with STEMI, using real-time myocardial perfusion echocardiography (RTMPE).
METHODS: One hundred patients with STEMI were randomized into the following 2 groups: therapy (50 patients treated with sonothrombolysis and primary coronary angioplasty) and control (50 patients treated with primary coronary angioplasty). The patients underwent RTMPE for analysis of left ventricular ejection fraction (LVEF), wall motion score index (WMSI), and number of segments with myocardial perfusion defects 72 hours after STEMI and at 6 months of follow-up. P < 0.05 was considered statistically significant.
RESULTS: Patients treated with sonothrombolysis had higher LVEF than the control group at 72 hours (50% ± 10% versus 44% ± 10%; p = 0.006), and this difference was maintained at 6 months of follow-up (53% ± 10% versus 48% ± 12%; p = 0.008). The WMSI was similar in the therapy and control groups at 72 hours (1.62 ± 0.39 versus 1.75 ± 0.40; p = 0.09), but it was lower in the therapy group at 6 months (1.46 ± 0.36 versus 1.64 ± 0.44; p = 0.02). The number of segments with perfusion defects on RTMPE was similar in therapy and control group at 72 hours (5.92 ± 3.47 versus 6.94 ± 3.39; p = 0.15), but it was lower in the therapy group at 6 months (4.64 ± 3.31 versus 6.57 ± 4.29; p = 0.01).
CONCLUSION: Sonothrombolysis in patients with STEMI resulted in improved wall motion and ventricular perfusion scores over time.

Introdução

No Brasil, as doenças cardiovasculares são responsáveis por aproximadamente 28% de todos os óbitos anuais, metade deles por síndromes coronarianas agudas. As terapias disponíveis atualmente para recanalização no infarto agudo do miocárdio incluem fibrinólise farmacológica e intervenção coronária percutânea, as quais têm melhorado o prognóstico de pacientes. Infelizmente, no Brasil, tais técnicas estão disponíveis apenas para cerca de 40% da população. Ainda assim, quando o paciente é submetido a uma destas terapias de eleição, a ocorrência de no-reflow (morte celular extensa na área infartada) está presente em aproximadamente 60% dos pacientes tratados.

A restauração da patência da artéria coronária, o mais rapidamente possível, é determinante e tem consequências importantes nos resultados de melhora da qualidade e quantidade de vida e da redução de internações hospitalares e dos custos ao sistema de saúde.

A sonotrombólise é uma terapia inovadora, que consiste na infusão endovenosa contínua de microbolhas, associada à aplicação intermitentemente de ultrassom de alta energia, o que resulta em ruptura das microbolhas e na lise de trombo intravascular. Uma potencial aplicação da sonotrombólise, demonstrada em estudos experimentais, é destinada à recanalização de artéria coronária no contexto de infarto agudo do miocárdio (IAM). Apesar da ampla base de estudos em animais, poucas análises tentaram demonstrar a sua eficácia em seres humanos. Uma primeira tentativa ocorreu pelo uso isolado do ultrassom na recanalização de artérias epicárdicas em pacientes com IAM, no estudo PLUS, sem sucesso. Uma experiência inicial em número restrito de pacientes, também por feita por Slikkerveer e colaboradores no IAM, demonstrou exequibilidade e ausência de complicações. Nosso grupo demonstrou, de forma pioneira e em 30 pacientes com infarto agudo do miocárdio e supradesnivelamento do segmento ST (IAM-CSST), que a sonotrombólise é uma terapia segura e resulta em aumento da recanalização angiográfica e melhora da microcirculação coronariana. Mais recentemente, realizamos o estudo Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction (MRUSMI), desenhado para investigar os efeitos clínicos da aplicação de ultrassom diagnóstico, com alto índice mecânico associado a microbolhas, em 100 pacientes com IAM-CSST randomizados em grupo controle e que receberam terapia com sonotrombólise. Nesse estudo, publicado recentemente, demonstrou-se que os pacientes tratados com o procedimento antes e imediatamente após a angioplastia coronária primária apresentaram maior taxa de recanalização coronária pré-angioplastia e menor tamanho de infarto, o que foi constatado através de ressonância magnética.

A Ecocardiografia com Perfusão Miocárdica em Tempo Real (EPMTR) é uma técnica que permite a análise simultânea da motilidade segmentar e da perfusão do ventrículo esquerdo, e tem sido utilizada para diagnóstico e avaliação de prognóstico de pacientes com doença arterial coronariana. Como os efeitos da sonotrombólise nos índices de motilidade e perfusão a longo prazo ainda não foram estudados, propomos avaliar seu efeito nos índices de motilidade e número de segmentos com defeito de perfusão miocárdica passados 72 horas e seis meses do tratamento de pacientes IAM-CSST, utilizando a EPMTR.

Método

Protocolo de estudo

Os 100 pacientes desse estudo fazem parte do ensaio Recuperação Microvascular com Ultrassom no Infarto Agudo do Miocárdio ( Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction – MRUSMI; Clinical Trials.gov # NCT02410330), que foi desenhado para investigar se a aplicação de impulsos de alto índice mecânico (IM) de um transdutor de ultrassom diagnóstico durante a infusão de microbolhas comercialmente disponíveis em pacientes com IAM-CSST aumentaria precocemente as taxas de patência epicárdica e o fluxo microvascular. Trata-se de um ensaio clínico randomizado e prospectivo. Os critérios de exclusão do estudo foram: infarto agudo do miocárdio prévio, cardiomiopatia conhecida, doença valvar significativa, uso de terapia fibrinolítica antes da chegada ao departamento de emergência, alergia ao contraste ecocardiográfico Definity ® e dor precordial maior que 12 horas na chegada.

Entre maio de 2014 e julho de 2018, 3.479 pacientes com IAM-CSST chegaram ao Departamento de Emergência da nossa instituição. Destes, 303 indivíduos apresentavam critérios de inclusão para o protocolo de estudo e 100 pacientes chegaram quando o ultrassom diagnóstico de emergência podia ser aplicado antes e após a intervenção coronária percutânea (período das 7h às 19h, de segunda a sexta-feira), conforme demonstrado na Figura 1 . Os 100 pacientes com IAM-CSST foram randomizados de forma aleatória através de site específico (www.random.org, plano de randomização #4544). O procedimento foi simples, mantido sob os cuidados exclusivos da enfermeira-coordenadora do estudo e desconhecido de todos os participantes até o momento de aceite do paciente em participar do mesmo.

Figura 1

– Fluxograma do estudo MRUSMI (Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction).

Todos os pacientes receberam tratamento medicamentoso de acordo com o protocolo da instituição e com as diretrizes de tratamento de IAM-CSST. Os pacientes do grupo Terapia (n = 50) receberam ultrassom diagnóstico com múltiplos impulsos de alto IM guiados por imagem (1,8 MHz; índice mecânico 1,1-1,3; duração de pulso de 3 useg), aplicados nas janelas apicais 4, 2 e 3 câmaras. O frame rate foi de 25 Hz. O ultrassom foi realizado com infusão de microbolhas comercialmente disponíveis (5% Definity ® ) a 1,5 ml/min. Os impulsos de alto IM foram aplicados durante breves intervalos, repetidamente, após imagens de baixo IM detectarem microbolhas na microvasculatura miocárdica. Os intervalos entre os impulsos de alto IM variaram de 5 a 15 segundos, dependendo do tempo necessário para o repreenchimento miocárdico pelo contraste. Os pacientes do grupo controle (n = 50) realizaram ecocardiograma com imagens diagnósticas, usando um transdutor de ultrassom diagnóstico de 1,8 MHz com imagens de baixo IM (0,18) e frame rate de 25 Hz limitados, não mais que 3, e impulsos diagnósticos de alto IM para avaliar a motilidade regional de parede e a perfusão microvascular antes e após a intervenção coronária percutânea. O ultrassom foi realizado com infusão de microbolhas comercialmente disponíveis (5% Definity ® ) a 1,5 ml/min.

Para fins de avaliação do índice de escore de motilidade segmentar (IEMS) e número de segmentos com defeito de perfusão miocárdica ao longo do tempo, todos os pacientes realizaram EPMTR 72 horas após a randomização e em seis meses de acompanhamento ( Figura 2 ). A Figura 3 ilustra exemplo de imagem do ventrículo esquerdo em 2 câmaras com defeito de perfusão apical antes da aplicação da sonotrombólise. Com 15 minutos de procedimento, houve desaparecimento do defeito de perfusão miocárdica.

Figura 2

– Protocolo de estudo. Os pacientes avaliados participaram do ensaio MRUSMI (Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction), randomizados para receber tratamento com sonotrombólise associada a angioplastia coronária primária (grupo terapia) ou tratamento convencional com angioplastia coronária primária (grupo controle). Os pacientes de ambos os grupos realizaram Ecocardiografia com Perfusão Miocárdica em Tempo Real (EPMTR) 72 horas e 6 meses após a randomização, para avaliação de volumes ventriculares, função sistólica e perfusão miocárdicas. IM: índice mecânico; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VDF: volume diastólico final; VSF: volume sistólico final; IEMS: índice de escore de motilidade segmentar.

Figura 3

– Imagem de perfusão miocárdica em tempo real demonstrando defeito de perfusão em região apical do ventrículo esquerdo em paciente com infarto agudo do miocárdio e supradesnivelamento do segmento ST antes do início da sonotrombólise (imagem à esquerda, seta). Após 15 minutos da sonotrombólise, houve desaparecimento do defeito de perfusão miocárdica. O paciente apresentou recanalização angiográfica com a sonotrombólise.

Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (CAPPesq), sob o protocolo n o 0578/11. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinque de 1975, atualizada no ano de 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Ecocardiografia com Perfusão Miocárdica em Tempo Real (EPMTR)

O estudo ecocardiográfico foi realizado com equipamento IE 33 (Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA), equipados com transdutores transtorácicos de banda larga com 2-5 MHz e software de perfusão miocárdica. O foco foi fixado ao nível da valva mitral em todos os estudos. O ventrículo esquerdo foi avaliado em três planos ecocardiográficos padrões: apicais quatro, duas e três câmaras, definindo-se 17 segmentos, de acordo com as recomendações do Cardiac Imaging Committe of the Concil on Clinical Cardiology of the American Heart Association . Todos os ecocardiogramas foram analisados em software específico Q-Station 3.2.2. (Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA) após o adequado armazenamento digital. Para a análise da perfusão miocárdica, foram adquiridas imagens ecocardiográficas através de software específico de imagem com perfusão miocárdica em tempo real. As imagens foram ajustadas antes da injeção do contraste para minimizar os artefatos, em decorrência da mobilidade cardíaca. Uma sequência de pulsos ultrassônicos, com utilização de IM elevado e maior que 1,0 ( Flash ), foram disparados manualmente no pico de intensidade do contraste para destruir microbolhas dentro do miocárdio. Na sequência, foram analisadas as imagens com baixo índice mecânico (0,1) pelo período de, ao menos, 15 ciclos cardíacos consecutivos para permitir o posterior repreenchimento miocárdico. O paciente avaliado apresentou recanalização angiográfica. Para medir a intensidade de sinal pela EPMTR, sequências representativas de imagens precedendo e seguindo a imagem de flash foram digitalmente capturadas, armazenadas em disco óptico e posteriormente analisadas. Imagens diagnósticas de baixo IM com contraste ultrassonográfico foram utilizadas para avaliar a perfusão microvascular, motilidade regional de parede e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) 72 horas após a randomização e em seis meses de acompanhamento ( Figura 2 ).

Avaliação da motilidade segmentar e perfusão miocárdicas

As imagens contrastadas foram usadas para calcular medidas da FEVE, volume diastólico final e volume sistólico final pelo método biplanar de Simpson, de acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Ecocardiografia. O índice de escore de motilidade segmentar (IEMS) foi avaliado por meio de análise do espessamento da parede de cada segmento miocárdico em todas as três janelas apicais realçadas por contraste, e foi calculado através da somatória do valor dado a cada segmento (1 = contratilidade normal, 2 = hipocinesia, 3 = acinesia e 4 = discinesia), dividida pelo número total de segmentos analisados. A análise da perfusão miocárdica foi realizada usando um sistema de escore, sendo considerado o índice 1 para repreenchimento do contraste no miocárdio em 4 segundos da aplicação do impulso de alto IM, o escore 2 (ligeira redução) quando o repreenchimento completo na área de risco demorou mais que 4 segundos após o impulso de alto IM, e o escore 3, definido como praticamente sem repreenchimento de contraste miocárdio durante 10 segundos após o impulso de alto IM. Um escore de 3 foi considerado obstrução microvascular. Para análises comparativas entre os grupos terapia e controle, foram avaliados o número de segmentos miocárdicos com escore 2 ou 3 no período de 72 horas após o tratamento e em seis meses de acompanhamento.

Todas as avaliações de FEVE, motilidade de parede e perfusão microvascular foram feitas por um revisor ecocardiografista experiente e independente (WMJ), de forma cega ao tratamento atribuído no momento das mensurações. O profissional não tinha conhecimento da sequência de randomização, que foi aberta somente após o término das análises da FEVE, motilidade de parede e perfusão microvascular. Em estudo publicado anteriormente, houve validação da variabilidade intraobservador para medidas do volume diastólico final (correlação intraclasse de 0,949; p < 0,001), volume sistólico final (correlação intraclasse de 0,987; p < 0,001) e FEVE (correlação intraclasse de 0,817; p < 0,001).

Análise estatística

O cálculo amostral foi realizado com base em dados do estudo-piloto e amostra de 100 pacientes, considerando 20% de possíveis perdas, visando alcançar significância estatística com p < 0,05 e poder de 80% através de premissas comparativas entre os grupos terapia e controle na resolução do segmento ST de 80% vs. 50%, aumento da patência angiográfica precoce, em pelo menos 50% vs. 20% e redução de 30% na área de infarto pela ressonância magnética.

As variáveis categóricas foram apresentadas em tabelas, descrevendo suas frequências absolutas (n) e relativas (%). O teste de qui-quadrado ou teste exato de Fisher foram usados para avaliar sua associação. As variáveis contínuas foram apresentadas em tabelas descrevendo suas médias e desvio-padrão. O teste de Kolmogorov-Smirnov avaliou se a distribuição era normal. Nos dois grupos de pacientes randomizados, mudanças no IEMS, número de segmentos com defeito de perfusão e FEVE entre os momentos 72 horas e 6 meses foram comparados através de uso de teste t não pareado. As comparações entre os momentos 6 meses e 72 horas, nos grupos terapia e controle, foram realizadas pelo teste t Student pareado. Todas as análises foram realizadas com o auxílio de SPSS 17.0 para Windows. Foi considerado estatisticamente significativo p < 0,05.

Resultados

A média etária dos pacientes randomizados foi de 59 anos e não houve diferença em relação ao sexo nos grupos estudados. Também não houve diferença na prevalência de diabetes, hipertensão arterial, dislipidemia e tabagismo ( Tabela 1 ). A distribuição do território arterial do IAM-CSST foi semelhante nos grupos controle e terapia ( Tabela 2 ).

Tabela 1

– Características clínicas dos pacientes dos grupos Controle e Terapia

Variáveis	Total	Grupos		p
		Controle	Terapia
Idade (anos)	59,06 + 10,39	59,04 + 11,01	59,08 + 9,85	0,985 (1)
Altura (cm)	167,70 + 8,47	169,04 + 8,30	166,36 + 8,51	0,114 (1)
Peso (Kg)	75,49 + 16,23	76,61 + 16,32	74,40 + 16,24	0,501 (1)
ASC (m 2 )	1,84 + 0,22	1,87 + 0,22	1,82 + 0,22	0,313 (1)
Sexo masculino	72 (72,0%)	40 (80,0%)	32 (64,0%)	0,075 (2)
ICP prévia	8 (8,0%)	3 (6,0%)	5 (10,0%)	0,715 (3)
Tabagismo	44 (44,0%)	20 (40,0%)	24 (48,0%)	0,20 (2)
Dislipidemia	35 (35,0%)	15 (30,0%)	20 (40,0%)	0,295 (2)
Diabetes	32 (32,0%)	11 (22,0%)	21 (42,0%)	0,032 (2)
Hipertensão	56 (56,0%)	28 (56,0%)	28 (56,0%)	1,000 (2)
Medicação em uso
Ácido acetilsalicílico	98 (98,0%)	50 (100,0%)	48 (96,0%)	0,495 (3)
Estatina	33 (33,0%)	14 (28,0%)	19 (38,0%)	0,288 (2)
Nitrato	52 (52,0%)	25 (50,0%)	27 (54,0%)	0,689 (2)
Betabloqueador	19 (19,0%)	5 (10,0%)	14 (28,0%)	0,022 (2)
Bloqueador de canal de cálcio	9 (9,0%)	4 (8,0%)	5 (10,0%)	1,000 (3)
IECA	20 (20,0%)	9 (18,0%)	11 (22,0%)	0,617 (2)

Variáveis expressas como média ± desvio-padrão ou número (%).

Tabela 2

– Distribuição de território arterial do infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST

Variáveis	Grupo controle	Grupo terapia	Valor de p
ADA	26 (52%)	26 (52%)	0,83 (1)
ACD	14 (28%)	17 (34%)
ACX	10 (20%)	7 (14%)

Variáveis expressas como número (%).

A Tabela 3 demonstra os valores de volumes ventriculares e FEVE da população total e dos grupos controle e terapia, nos momentos 72 horas e após 6 meses da randomização. O grupo que recebeu sonotrombólise (grupo terapia) apresentou menores volumes diastólico e sistólico final e maior FEVE que o grupo controle, 72 horas após o IAM-CSST. Todos os pacientes realizaram EPMTR no acompanhamento, sendo que essa diferença foi mantida em 6 meses de acompanhamento.

Tabela 3

– Volumes e fração de ejeção obtidos pela ecocardiografia com perfusão miocárdica em tempo real 72 horas e 6 meses após a randomização

Variáveis	Total	Grupos		p (entre grupos controle e terapia)
		Controle	Terapia
72 horas
VDF (mL)	108 ± 35	114 ± 40	102 ± 29	0,096 (1)
VSF (mL)	59 ± 30	66 ± 34	53±23	0,022 (1)
FEVE (%)	47 ± 11	44 ± 11	50±10	0,006 (1)
IEMS	1,68 ± 0,39	1,75 ± 0,40	1,62 ± 0,39	0,09 (1)
#Segmentos com defeito de perfusão	6,42 ± 3,49	5,92 ± 3,47	6,94 ± 3,39	0,15 (1)
6 meses
VDF (mL)	122 ± 47	136 ± 52*	109 ± 36	0,003 (1)
VSF (mL)	66 ± 39	76 ± 45*	55 ± 29	0,006 (1)
FEVE (%)	50 ± 12	47 ± 12*	53 ± 10*	0,008 (1)
IEMS	1,52 ± 0,37	1,64 ± 0,44*	1,46 ± 0,36*	0,02 (1)
#Segmentos com defeito de perfusão	5,86 ± 3,84	6,57 ± 4,29	4,64 ± 3,31*	0,01 (1)

Variáveis expressas como média ± desvio-padrão.

Não houve diferença significativa entre os grupos terapia e controle em relação ao IEMS no momento 72 horas (1,62 ± 0,39 vs. 1,75 ± 0,40; p = 0,09). No entanto, após 6 meses de acompanhamento, o grupo Terapia evoluiu com menor IEMS que o grupo controle (1,46 ± 0,36 vs. 1,64 ± 0,44; p = 0,02), como demonstrado na Figura 4 . O menor valor de IEMS demonstra melhora da função ventricular esquerda. Em relação à perfusão miocárdica obtida pela EPMTR, não foi observada diferença entre o número de segmentos com defeito de perfusão entre os grupos terapia e controle 72 horas após o IAM-CSST (5,92 ± 3,47 vs. 6,94 ± 3,39; p = 0,15). Entretanto, após 6 meses de acompanhamento, o grupo terapia apresentou menor número de segmentos com defeito de perfusão que o grupo controle (4,64 ± 3,31 vs. 6,57 ± 4,29; p = 0,01), como demonstrado na Figura 5 . No período médio de 17 meses, 8 pacientes (16%) morreram no grupo controle e 8 pacientes (16%) no grupo terapia.

Figura 4

– Índice de escore de motilidade segmentar nos grupos controle e terapia, avaliados pela ecocardiografia com perfusão miocárdica em tempo real 72 horas e 6 meses após a randomização.

Figura 5

– Número de segmentos com defeito de perfusão nos grupos Controle e Terapia, avaliados pela ecocardiografia com perfusão miocárdica em tempo real 72 horas e 6 meses após a randomização.

Discussão

Este é o primeiro estudo em humanos que avaliou o efeito da sonotrombólise na função e perfusão ventricular esquerda em acompanhamento de 6 meses após o IAM-CSST. Utilizando a EPMTR, demonstramos que os pacientes com IAM-CSST e tratados com essa nova terapia apresentaram melhora ao longo do tempo do IEMS e do número de segmentos com defeito de perfusão miocárdica. Os resultados do estudo MRUSMI demonstraram que os tempos porta-balão não foram diferentes entre os grupos controle e terapia (78 ± 32 min vs. 77 ± 26 min, respectivamente; p = 0,42). A recanalização do vaso culpado no primeiro angiograma, antes da angioplastia primária, foi observada em 24/50 (48%) pacientes do grupo Terapia, em comparação com 10/50 (20%) do grupo Controle (p < 0,001). O grupo Terapia apresentou menor tamanho de infarto pela ressonância magnética, realizada 72 horas após o IAM-CSST, que o grupo Controle (29 ± 22 gramas vs. 40 ± 20 gramas; p = 0.026).

Tais efeitos benéficos foram evidentes a nível microvascular, a melhora do fluxo capilar foi observada imediatamente após a intervenção coronária percutânea. Até então, não havia sido avaliado o comportamento do IEMS e o número de segmentos com defeito de perfusão miocárdica ao longo do tempo. Nossos resultados confirmam que a recanalização precoce e a melhora da microcirculação coronária obtidas com a sonotrombólise possuem benefícios adicionais aos pacientes com IAM-CSST, quando comparadas aos pacientes que receberam tratamento convencional com angioplastia primária.

O ultrassom transtorácico com alta energia tem sido estudado como um tratamento adjuvante aos fibrinolíticos na abordagem de trombos arteriais, bem como um método isolado no tratamento de trombos vasculares. Um mecanismo proposto de como o ultrassom dissolve o trombo é induzir a cavitação, que é a geração ultrassônica dos corpos de gases que expandem, retraem e leva a forças de cisalhamento, que perturbam o meio e possuem o potencial de romper trombos. Estudos que se utilizam de sistemas baseados em cateteres, capazes de liberar ultrassom na artéria coronária, provaram-se capazes de dissolver trombos sem o uso de um agente fibrinolítico. Esse tipo de sistema, de baixa frequência ultrassônica (45 KHz) e alta energia liberadas através da ponta de um cateter de 1,6 milímetros, demonstrou recanalizar com sucesso a artéria descendente anterior de doentes que sofreram um infarto agudo do miocárdio de parede anterior. A fim de superar as limitações do ultrassom nas síndromes coronarianas agudas, estudos experimentais têm demonstrado que a associação da administração de microbolhas sob o efeito do ultrassom pode acelerar a dissolução de trombos. Microbolhas de gás são pequenas microesferas, que apresentam propriedades acústicas específicas e tornam-se muito úteis como agentes de contraste ultrassonográfico para o diagnóstico por imagem. Ao agirem como núcleos de cavitação, as microbolhas reduzem o limiar de pico de pressão negativa necessário para induzir a mesma. Dessa forma, a destruição de microbolhas mediada por ultrassom pode acelerar ainda mais a dissolução de trombos. Em modelos animais de trombose da artéria ilíaca, o ultrassom transcutâneo de baixa frequência, associado a microbolhas injetadas via intravenosa, produziram taxas de recanalização de mais de 90%, sem a necessidade de um agente trombolítico. Em um estudo pré-clínico em 45 porcos, demonstrou-se que, durante uma infusão intravenosa contínua de microbolhas que contém perfluorocarbonos, a energia ultrassônica emitida por um transdutor de ultrassom diagnóstico é capaz de restaurar o fluxo da microcirculação e melhorar as taxas de recanalização de artérias coronárias. Um ensaio clínico randomizado (PLUS – Perfusion by Thrombolytic and Ultrasound ) que procurou avaliar o valor adicional do ultrassom terapêutico, sem microbolhas e apenas em pacientes com infarto agudo do miocárdio, foi interrompido. Recomendaram a interrupção do estudo em julho de 2003 por causa da baixa probabilidade de diferenças significativas no grau de fluxo coronário pelo escore de TIMI ( Trombolysis in Myocardial Infarction ) ou pela resolução do segmento ST com o tratamento pelo ultrassom. Hoje, sabemos que a causa do insucesso deste estudo foi possivelmente a falta da associação do ultrassom intermitente com as microbolhas. Sem a presença dessas, não há cavitação inercial tissular e liberação de óxido nítrico suficientes, a fim de promover sonotrombólise e redução do no-reflow de forma eficaz. Mathias et al., em 2016, publicaram estudo-piloto da avaliação de 30 pacientes, em que foi demonstrada a segurança e a exequibilidade da aplicação de ultrassom com alto IM e infusão contínua de microbolhas para recanalização precoce e melhora da microcirculação coronária em pacientes com IAM-CSST. Tais achados foram confirmados no estudo MRUSMI, ampliando a população para 100 pacientes. Os impulsos de alto IM, utilizados para melhorar a recanalização epicárdica e microvascular no atual estudo, são parte de um recurso-padrão em sistema ultrassonográfico e normalmente usado para avaliar a perfusão miocárdica e a motilidade regional de parede. Os impulsos de alto IM causam cavitação nas microbolhas (aumento e colapso) durante o período de insonação, que finalmente as rompem. Tal crescimento e colapso causam tensão de cisalhamento em regiões próximas às microbolhas, que, no caso de um trombo, resulta em dissolução.

Os motivos pelos quais a sonotrombólise pode resultar em melhora do IEMS e de perfusão miocárdica em 6 meses pode estar associada a vários fatores, ainda não conhecidos totalmente. O principal fator parece ser a recanalização precoce das artérias coronárias, antes da realização da intervenção percutânea, observada no estudo MRUSMI (48% no grupo Terapia vs. 20% no grupo Controle). Uma menor área de infarto, também pela ressonância foi observada em 72 horas no grupo Terapia. Outro possível efeito poderia estar relacionado à indução de liberação de óxido nítrico. Novos estudos multicêntricos são necessários para esclarecer os mecanismos fisiopatológicos e comprovar os benefícios da sonotrombólise em pacientes com síndromes coronarianas agudas. Vale ressaltar o potencial dessa nova opção terapêutica para o tratamento de condições trombóticas agudas.

Limitações do estudo

Como o presente estudo foi uma subanálise do ensaio MRUSMI, os demais dados relacionados aos resultados angiográficos, e os dados eletrocardiográficos e relacionados aos biomarcadores cardíacos foram previamente relatados. Nossos resultados foram limitados aos achados da EPMTR, com foco na análise do IEMS e no número de segmentos com defeito de perfusão miocárdica. Entretanto, enfatizamos o ineditismo dos achados e a importância desses efeitos em 6 meses de acompanhamento dos pacientes com IAM-CSST tratados com sonotrombólise. Trata-se de um estudo unicêntrico, realizado com um pequeno número de pacientes e que deve ser ampliado para avaliações multicêntricas, a fim de comprovar os achados dessa iniciativa pioneira. Outro ponto que poderia ser levantado como limitação do estudo é a subjetividade da análise da motilidade segmentar e da perfusão miocárdica. Entretanto, ressaltamos a ampla aplicação de tais índices na rotina da prática ecocardiográfica, e que os pesquisadores envolvidos no estudo apresentam grande experiência na técnica de EPMTR.

Conclusão

A sonotrombólise é uma nova abordagem terapêutica no tratamento de pacientes com IAM-CSST, que resulta em melhora do índice de motilidade de parede do ventrículo esquerdo e redução do defeito de perfusão ao longo do tempo.

Introduction

In Brazil, cardiovascular diseases are responsible for approximately 28% of all deaths annually, half of which are due to acute coronary syndromes. The therapies that are currently available for recanalization in acute myocardial infarction (AMI) include pharmacological fibrinolysis and percutaneous coronary intervention, which show improved prognosis of patients with AMI. Unfortunately, in Brazil, these techniques are only available to approximately 40% of the population. Nevertheless, if the patient is treated by one of these choice therapies, the phenomenon of no-reflow (extensive cellular death in the infarcted area) occurs in approximately 60% of patients treated.

Restoring the patency of the coronary artery as quickly as possible is decisive, and it has important consequences in the results of improved quality of life and longevity, reduced hospitalization, and reduced costs to the health system.

Sonothrombolysis is an innovative therapy, which consists of continuous intravenous infusion of microbubbles associated with intermittent application of high-energy ultrasound, resulting in rupture of the microbubbles and lysis of the intravascular thrombus. A potential application of sonothrombolysis that has been demonstrated in experimental studies is recanalization of the coronary artery in the context of AMI. In spite of a wide array of studies in animals, few studies have attempted to demonstrate the efficacy of sonothrombolysis in human beings. An initial attempt took place with the use of ultrasound alone in the recanalization of epicardial arteries in patients with AMI, which was unsuccessfully tested in the Perfusion by Thrombolytic and Ultrasound (PLUS) trial. In an initial experience in a restricted number of patients, Slikkerveer et al. also demonstrated its feasibility and absence of complications in patients with AMI. In a groundbreaking manner, our group has demonstrated, in 30 patients with ST-segment–elevation myocardial infarction (STEMI), that sonothrombolysis is a safe therapy and that it results in increased angiographic recanalization and improved coronary microcirculation. More recently, we carried out the Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction (MRUSMI) trial, designed to investigate the clinical effects of the application of diagnostic ultrasound with a high mechanical index (MI), associated with microbubbles in 100 patients with STEMI, who were randomized into a control group and a therapy group of patients who received sonothrombolysis. This recently published study demonstrated that the patients who were treated with sonothrombolysis before and immediately after primary coronary angioplasty showed greater pre-angioplasty coronary recanalization rate and reduced infarct size, as demonstrated by magnetic resonance.

Real-time myocardial perfusion echocardiography (RTMPE) is a technique that allows for simultaneous analysis of left ventricular wall motion and perfusion, which has been used for diagnosis and prognostic evaluation of patients with coronary artery disease. As the effects of sonothrombolysis on long-term wall motion and perfusion scores have not yet been studied, we proposed an evaluation of the effect of sonothrombolysis on scores that measure wall motion and number of segments with myocardial perfusion defects 72 hours and 6 months after treatment of patients with STEMI, using RTMPE.

Methods

Study Protocol

The 100 patients in this study are part of the MRUSMI trial (ClinicalTrials.gov # NCT02410330), which was designed to investigate whether the application of high-MI impulses, from a diagnostic ultrasound transducer, during the infusion of commercially available microbubbles, in patients with STEMI, would increase early epicardial patency rates and microvascular flow. This is a randomized, prospective clinical trial. Exclusion criteria for the study were prior AMI, known cardiomyopathy, significant valve disease, use of fibrinolytic therapy before arrival at the emergency department, allergy to Definity® echocardiographic contrast, and chest pain lasting more than 12 hours upon arrival.

From May 2014 to July 2018, 3479 patients with STEMI arrived at the emergency department of our institution. Of these, 303 met the inclusion criteria for the study protocol, and 100 arrived at a time when it was possible to apply the emergency diagnostic ultrasound before and after percutaneous coronary intervention (7:00 am to 7:00 pm, Monday through Friday), as shown in Figure 1 . The 100 patients with STEMI were randomized, using a randomization website (www.random.org, randomization plan # 4544). Simple randomization was used. It was kept under the exclusive care of the nurse who coordinated the study, and it was unknown to all participants until the moment the patients accepted to participate in the study.

Figure 1

– Flowchart of the Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction (MRUSMI) trial. AMI: acute myocardial infarction; NSTEMI: non–ST-segment–elevation myocardial infarction; STEMI: ST-segment–elevation myocardial infarction.

All patients received medical treatment in accordance with the institutional protocol, which follows STEMI treatment guidelines. Patients in the therapy group (n = 50) received diagnostic ultrasound with multiple image-guided, high-MI impulses (1.8 MHz; MI 1.1 to 1.3; 3 µsec pulse duration) applied in the apical 4-, 2-, and 3-chamber views. The frame rate was 25 Hz. The ultrasound was performed with an infusion of commercially available microbubbles (5% Definity®) at 1.5 ml/min. The high-MI pulses were applied repeatedly during brief intervals, after low-MI images had detected microbubbles in the myocardial microvasculature. The intervals between high-MI impulses ranged from 5 to 15 seconds, depending on the time required for myocardial contrast replenishment. The patients in the control group (n = 50) underwent echocardiography with diagnostic images using a 1.8-MHz diagnostic ultrasound transducer with low-MI (0.18) images, frame rate of 25 Hz, and limited (no more than 3), high-MI diagnostic impulses to evaluate regional wall motion and microvascular perfusion before and after percutaneous coronary intervention. Ultrasound was performed with an infusion of commercially available microbubbles (5% Definity®) at 1.5 ml/min.

In order to evaluate wall motion score index (WMSI) and the number of segments with myocardial perfusion defects over time, all patients underwent RTMPE 72 hours after randomization and at 6 months of follow-up ( Figure 2 ). Figure 3 illustrates an example of an image of the left ventricle in 2- chamber view with apical perfusion defect before the application of sonothrombolysis. After 15 minutes of sonothrombolysis, the myocardial perfusion defect disappeared.

Figure 2

– Study protocol. The evaluated patients participated in the Microvascular Recovery with Ultrasound in Acute Myocardial Infarction (MRUSMI) trial, randomized to receive treatment with sonothrombolysis associated with primary coronary angioplasty (therapy group) or conventional treatment with primary coronary angioplasty (control group). Patients in both groups underwent real-time myocardial perfusion echocardiography (RTMPE) 72 hours and 6 months after randomization, for evaluation of ventricular volumes, systolic function, and myocardial perfusion. EDV: end-diastolic volume; ESV: end-systolic volume; LVEF: left ventricular ejection fraction; MI: mechanical index; WMSI: wall motion score index.

Figure 3

– Real-time myocardial perfusion imaging demonstrating perfusion defect in the apical region of the left ventricle of a patient with ST-segment–elevation myocardial infarction before initiating sonothrombolysis (left image, arrow). After 15 minutes of sonothrombolysis, the myocardial perfusion defects disappeared. The patient showed angiographic recanalization with sonothrombolysis. LV: left ventricle.

This study was approved by the Research Ethics Committee of the Faculty of Medicine of the University of São Paulo (CAPPesq, acronym in Portuguese), under protocol number 0578/11. All procedures involved in this study are in accordance with the Declaration of Helsinki of 1975, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

Real-time myocardial perfusion echocardiography (RTMPE)

Echocardiography study was conducted with IE 33 equipment (Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA), equipped with wide-band, 2-to-5–MHz, transthoracic transducers and myocardial perfusion software. In all studies, focus was set at the level of the mitral valve. The left ventricle was evaluated in 3 standard echocardiographic planes, namely, apical 4-, 2-, and 3-chamber views, defining 17 segments, as recommended by the Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association. All echocardiograms were analyzed on Q-Station 3.2.2 specific software (Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA) after appropriate digital storage. For analysis of myocardial perfusion, echocardiography images were acquired with specific imaging software with real-time myocardial perfusion. The images were adjusted before injection of contrast to minimize the artifacts due to cardiac mobility. A sequence of ultrasound pulses, with the use of elevated MI, greater than 1.0 (flash), were manually fired at the peak of contrast intensity to destroy microbubbles within the myocardium. Then, images with low MI (0.1) were analyzed for at least 15 consecutive cardiac cycles to allow for subsequent myocardial replenishment. The patient showed angiographic recanalization. To measure signal strength via RTMPE, representative sequences of images preceding and following the flash image were digitally captured, stored on an optical disk, and analyzed at a later moment. Diagnostic low-MI images with ultrasound contrast were used to assess microvascular perfusion, regional wall motion, and left ventricular ejection fraction (LVEF), 72 hours after randomization and at 6 months of follow-up ( Figure 2 ).

Evaluation of myocardial wall motion and perfusion

The contrasted images were used to calculate measurements of LVEF, end-diastolic volume, and end-systolic volume, using Simpson’s biplane method, in accordance with the guidelines of the American Society of Echocardiography. The WMSI was evaluated by analyzing the wall thickening of each myocardial segment in all 3 apical windows, highlighted by contrast. This score was calculated by summing the values attributed to each segment (1 = normal kinesia, 2 = hypokinesia, 3 = akinesia, and 4 = dyskinesia), divided by the total number of segments analyzed. Analysis of myocardial perfusion was carried out using a scoring system, where myocardial contrast replenishment within 4 seconds of application of high-MI impulse was assigned a value of 1; when complete replenishment in the risk area took more than 4 seconds after the application of high-MI impulse, a value of 2 (mild reduction) was assigned; and, when there was practically no myocardial contrast replenishment for 10 seconds after the high-MI impulse, a value of 3 was assigned. A score of 3 was considered microvascular obstruction. For comparative analysis between the therapy and control groups, the number of myocardial segments with scores of 2 or 3 was evaluated at 72 hours after treatment and at 6 months of follow-up.

All evaluations of LVEF, wall motion, and microvascular perfusion were carried out by an experienced, independent echocardiographic reviewer (WMJ), who was blinded to the treatment given at the moment of the measurements. The reviewer knew nothing about the randomization sequence, which was opened only after the conclusion of analyses of LVEF, wall motion, and microvascular perfusion. In a previously published study, intraobserver variability was validated for measurements of end-diastolic volume (intraclass correlation of 0.949; p < 0.001), end-systolic volume (intraclass correlation of 0.987; p < 0.001), and LVEF (intraclass correlation of 0.817; p < 0.001).

Statistical Analysis

The sample calculation was based on data from the pilot study. A sample size of 100 patients was calculated, including 20% possible losses, to achieve statistical significance of p < 0.05 and power of 80%, using comparative assumptions between the therapy and control groups, ST-segment resolution of 80% versus 50%, an increase in early angiographic patency of at least 50% versus 20%, and a 30% reduction in the infarcted area on magnetic resonance imaging.

Categorical variables were shown in tables describing their absolute (n) and relative (%) frequency, and chi-square test or Fisher’s exact test was used to evaluate their association. Continuous variables were shown in tables describing their means and standard deviation. The Kolmogorov-Smirnov test evaluated whether distribution was normal. In both groups of randomized patients, changes in WMSI, number of segments with perfusion defects, and LVEF between 72 hours and 6 months were compared using the unpaired t test. Comparisons between 6 months and 72 hours, in the therapy and control groups, were made by paired Student t test. All analyses were carried out with the assistance of SPSS 17.0 for Windows. P < 0.05 was considered statistically significant.

Results

Average age of randomized patients was 59 years, and there were no differences in relation to sex between the study groups. There were also no differences regarding prevalence of diabetes, high blood pressure, dyslipidemia, and tobacco use ( Table 1 ). The distribution of the STEMI arterial territory was similar in the control and therapy groups ( Table 2 ).

Table 1

– Clinical characteristics of patients in the control and therapy groups

Variables	Total	Groups		p
		Control	Therapy
Age (years)	59.06 + 10.39	59.04 + 11.01	59.08 + 9.85	0.985 (1)
Height (cm)	167.70 + 8.47	169.04 + 8.30	166.36 + 8.51	0.114 (1)
Weight (kg)	75.49 + 16.23	76.61 + 16.32	74.40 + 16.24	0.501 (1)
BSA (m2)	1.84 + 0.22	1.87 + 0.22	1.82 + 0.22	0.313 (1)
Male sex	72 (72.0%)	40 (80.0%)	32 (64.0%)	0.075 (2)
Prior PCI	8 (8.0%)	3 (6.0%)	5 (10.0%)	0.715 (3)
Tobacco use	44 (44.0%)	20 (40.0%)	24 (48.0%)	0.20 (2)
Dyslipidemia	35 (35.0%)	15 (30.0%)	20 (40.0%)	0.295 (2)
Diabetes	32 (32.0%)	11 (22.0%)	21 (42.0%)	0.032 (2)
Hypertension	56 (56.0%)	28 (56.0%)	28 (56.0%)	1.000 (2)
Medication use
Aspirin	98 (98.0%)	50 (100.0%)	48 (96.0%)	0.495 (3)
Statins	33 (33.0%)	14 (28.0%)	19 (38.0%)	0.288 (2)
Nitrate	52 (52.0%)	25 (50.0%)	27 (54.0%)	0.689 (2)
Betablocker	19 (19.0%)	5 (10.0%)	14 (28.0%)	0.022 (2)
Calcium channel blocker	9 (9.0%)	4 (8.0%)	5 (10.0%)	1.000 (3)
ACEI	20 (20.0%)	9 (18.0%)	11 (22.0%)	0.617 (2)

Variables expressed as mean ± standard deviation or number (%).

Table 2

– Distribution of the ST-segment–elevation myocardial infarction arterial territory

Variables	Control group	Therapy group	p value
ADA	26 (52%)	26 (52%)	0.83 (1)
RCA	14 (28%)	17 (34%)
CXA	10 (20%)	7 (14%)

Variables expressed as number (%).

Table 3 shows the values of ventricular volumes and LVEF in the total population and in the control and therapy groups, at 72 hours and 6 months after randomization. The group that received sonothrombolysis (therapy group) had lower end-diastolic and end-systolic volumes and higher LVEF than the control group 72 hours after STEMI. All patients underwent RTMPE at follow-up, and this difference was maintained at 6 months of follow-up.

Table 3

– Volumes and ejection fraction obtained by real-time myocardial perfusion echocardiography at 72 hours and 6 months after randomization

Variables	Total	Groups		p (between control and therapy groups)
		Control	Therapy
72 hours
EDV (mL)	108 ± 35	114 ± 40	102 ± 29	0.096 (1)
ESV (mL)	59 ± 30	66 ± 34	53±23	0.022 (1)
LVEF (%)	47 ± 11	44 ± 11	50±10	0.006 (1)
WMSI	1.68 ± 0.39	1.75 ± 0.40	1.62 ± 0.39	0.09 (1)
Number of segments with perfusion defects	6.42 ± 3.49	5.92 ± 3.47	6.94 ± 3.39	0.15 (1)
6 months
EDV (mL)	122 ± 47	136 ± 52*	109 ± 36	0.003 (1)
ESV (mL)	66 ± 39	76 ± 45*	55 ± 29	0.006 (1)
LVEF (%)	50 ± 12	47 ± 12*	53 ± 10*	0.008 (1)
WMSI	1.52 ± 0.37	1.64 ± 0.44*	1.46 ± 0.36*	0.02 (1)
Number of segments with perfusion defects	5.86 ± 3.84	6.57 ± 4.29	4.64 ± 3.31*	0.01 (1)

Variables expressed as mean ± standard deviation.

There were no significant differences between the therapy and control groups in relation to WMSI at 72 hours (1.62 ± 0.39 versus 1.75 ± 0.40; p = 0.09), but, after 6 months of follow-up, the therapy group evolved with lower WMSI than the control group (1.46 ± 0.36 versus 1.64 ± 0.44; p = 0.02), as shown in Figure 4 . The decreased WMSI values demonstrate improved left ventricular function. In relation to myocardial perfusion obtained by RTMPE, no differences were observed between the number of segments with perfusion defects between the therapy and control groups 72 hours after STEMI (5.92 ± 3.47 versus 6.94 ± 3.39; p = 0.15), but, at 6 months of follow-up, the therapy group showed a lower number of segments with perfusion defects than the control group (4.64 ± 3.31 versus 6.57 ± 4.29; p = 0.01), as shown in Figure 5 . In the mean period of 17 months, 8 patients (16%) died in the control group, and 8 patients (16%) died in the therapy group.

Figure 4

– Wall motion score index in the control and therapy groups evaluated by real-time myocardial perfusion echocardiography 72 hours and 6 months after randomization.

Figure 5

– Number of segments with perfusion defects in the control and therapy groups evaluated by real-time myocardial perfusion echocardiography 72 hours and 6 months after randomization.

Discussion

This is the first study in human beings to evaluate the effects of sonothrombolysis on left ventricular function and perfusion at 6 months of follow-up after STEMI. Using RTMPE, we have demonstrated that patients with STEMI treated with this novel therapy showed improvements over time with respect to WMSI and the number of segments with myocardial perfusion defects. The results of the MRUSMI trial demonstrated that door-to-balloon times were not different between the control and therapy groups (78 ± 32 minutes versus 77 ± 26 minutes, respectively; p = 0.42). Recanalization of the culprit vessel at first angiography before primary angioplasty was observed in 24/50 (48%) patients of the therapy group in comparison with 10/50 (20%) in the control group (p < 0.001). On magnetic resonance conducted 72 hours after STEMI, the therapy group showed lower infarct size than the control group (29 ± 22 grams versus 40 ± 20 grams; p = 0.026).

These beneficial effects were evident on the microvascular level, with improved capillary flow observed immediately after percutaneous coronary intervention. Prior to this, the behavior of the WMSI and the number of segments with myocardial perfusion defects over time had not been evaluated. Our results confirm that the early recanalization and improved coronary microcirculation obtained with sonothrombolysis have additional benefits for patients with STEMI, when compared to patients who received conventional treatment with primary angioplasty.

High-energy transthoracic ultrasound has been studied as an adjunctive treatment to fibrinolytic drugs in the approach to arterial thrombi and as an isolated method for treating vascular thrombi. A proposed mechanism for explaining how ultrasound dissolves thrombi is by inducing cavitation. Cavitation is the ultrasonic generation of gas bodies that expand and retract. This leads to shear forces that disrupt the environment, with the potential to rupture thrombi. Studies using catheter-based systems capable of releasing ultrasound into the coronary artery have proven that they were able to dissolve thrombi without the use of a fibrinolytic agent. This type of high-energy, low-frequency ultrasonic system, with 45 kHz, delivered through the tip of a 1.6-mm catheter has been shown to successfully recanalize the anterior descending artery of patients who had AMI of the anterior wall. In order to overcome the limitations of ultrasound in acute coronary syndromes, experimental studies have demonstrated that the association of administration of microbubbles under the effect of ultrasound can accelerate thrombi dissolution. Gas microbubbles are small microspheres that have specific acoustic properties that make them highly useful as ultrasound contrast agents for diagnostic imaging. Because they act as cavitation nuclei, microbubbles reduce the peak negative pressure threshold required to induce cavitation. In this manner, the destruction of microbubbles mediated by ultrasound may further accelerate thrombi dissolution. In animal models of thrombosed iliofemoral arteries, low-frequency transcutaneous ultrasound associated with intravenously injected microbubbles produced recanalization rates above 90%, without requiring a thrombolytic agent. In a preclinical study of 45 pigs, it was demonstrated that, during a continuous intravenous infusion of microbubbles containing perfluorocarbon gas, the ultrasonic energy emitted by a diagnostic ultrasound transducer was able to restore microcirculation flow and improve coronary artery recanalization rates. The randomized clinical PLUS trial, which attempted to evaluate the additional value of therapeutic ultrasound alone, without microbubbles, in patients with AMI, was interrupted. Interruption of the study was recommended in July 2003 due to the low likelihood of significant differences in coronary flow grade on the Trombolysis in Myocardial Infarction score or ST-segment resolution with treatment by ultrasound. We now know that a possible cause of the study’s failure was the fact that it did not associate intermittent ultrasound with microbubbles. Without the latter, there is not enough tissue inertial cavitation and release of nitric oxide to promote sonothrombolysis and reduce no-reflow effectively. Mathias et al., in 2016, published a pilot study evaluating 30 patients, demonstrating the safety and feasibility of the application of high-MI ultrasound and continuous infusion of microbubbles for early recanalization and improved coronary microcirculation in patients with STEMI. These findings were confirmed in the MRUSMI trial, increasing the population to 100 patients. The high-MI impulses used to improve epicardial and microvascular recanalization in this study are part of a standard resource in an ultrasound system that is normally used to evaluate myocardial perfusion and regional wall motion. These high-MI impulses cause cavitation in microbubbles (increase and collapse) during the period of insonation that finally ruptures them. This growth and collapse cause shear tension in regions close to the microbubbles, which, in the case of a thrombus, results in its dissolution.

The reasons as to why sonothrombolysis can result in improved WMSI and myocardial perfusion in 6 months can be associated with several factors that are not yet fully known. The main factor seems to be the early recanalization of the coronary arteries, before performing percutaneous coronary intervention, as observed in the MRUSMI trial (48% in the therapy group versus 20% in the control group). Moreover, a smaller infarcted area was observed on magnetic resonance at 72 hours in the therapy group. Another possible effect could be related to the induction of nitric oxide release. Future multicenter studies are needed to clarify the pathophysiological mechanisms and to prove the benefits of sonothrombolysis in patients with acute coronary syndromes. It is worth underscoring the potential of this new therapeutic option for treating acute thrombotic conditions.

Study limitations

Given that this study was a sub-analysis of the MRUSMI trial, the remaining data pertaining to results related to angiography, electrocardiography, and cardiac biomarkers have been previously reported. Our results were limited to the findings of RTMPE, with a focus on analysis of WMSI and the number of segments with myocardial perfusion defects. That notwithstanding, we emphasize the novelty of these findings, as well as the importance of these effects at 6 months of follow-up in patients with STEMI who were treated by sonothrombolysis. This is a single-center study, with a small number of patients, and it should be extended to multicenter evaluations in order to confirm the findings of this pioneering study. Another point that could be raised as a study limitation is regarding the fact that analysis of wall motion and myocardial perfusion may be considered to be subjective; however, we highlight the widespread application of these scores in routine echocardiography practice, as well as the fact that the researchers involved in this study have ample experience with the technique of RTMPE.

Conclusion

Sonothrombolysis is a new therapeutic approach for treating patients with STEMI that results in improved left ventricular wall motion score and reduced perfusion defects over time.