Microalbuminuria and the Risk of Mortality in Patients with Acute Heart Failure.

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica crônica e progressiva resultante de anormalidades estruturais ou funcionais do coração. Os sintomas e sinais mais comuns da IC são dispneia, fadiga, congestão pulmonar e periférica ou edema e distensão da veia jugular. A prevalência de IC aumenta continuamente devido à melhoria do tratamento e à redução da mortalidade a curto prazo em pacientes com síndromes coronarianas agudas, doenças cardíacas congênitas, envelhecimento populacional e melhora da sobrevida de pacientes com insuficiência cardíaca já desenvolvida pela ampla aplicação de medicamentos modernos modificadores da doença e dispositivos.[1]

A insuficiência cardíaca aguda (ICA) é reconhecida quando os sintomas de IC aparecem no paciente sem história de IC prévia (IC de novo) ou quando os sintomas e sinais estão se exacerbando rapidamente em um paciente com IC previamente reconhecida (IC descompensada). A insuficiência cardíaca aguda é a causa mais comum de internações hospitalares não planejadas em pacientes idosos. A fisiopatologia de ambas as condições é semelhante, mas a IC de novo requer uma abordagem diagnóstica mais detalhada para encontrar a patologia subjacente. O tratamento inicial da ICA inclui diuréticos intravenosos e vasodilatadores de curta duração. A minoria dos pacientes com ICA apresenta choque cardiogênico associado a hipotensão e comprometimento grave da perfusão dos tecidos periféricos; o choque cardiogênico está associado a uma mortalidade muito maior do que a ICA sem choque. Enquanto o tratamento da IC crônica melhorou substancialmente as taxas de sobrevida, a evolução da ICA ainda é ruim, com altas taxas de mortalidade e reinternação hospitalar. A terapia atualmente usada é direcionada para reduzir a pré e pós-carga do coração e não visa a patologia subjacente específica em um determinado paciente, o que pode explicar a evolução insatisfatória dos resultados clínicos. Portanto, a terapia individualizada é muito apreciada, exigindo o estabelecimento de marcadores específicos.[2,3]

Neste número dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Alataş et al. publicaram um interessante estudo sobre a microalbuminúria como marcador de mortalidade na ICA.[4] Eles analisaram os dados de pacientes adultos admitidos no departamento de emergência com sinais e sintomas de ICA e aumento do peptídeo natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP). Os pacientes foram divididos em três grupos de acordo com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE): preservada (FEVE >50%, ICFEp), média (FEVE 40-49%, ICFEm) e reduzida (FEVE<40%, ICFEr) incluindo 213, 50 e 63 pacientes, respectivamente. As características demográficas e comorbidades foram coletadas no banco de dados do hospital. A albuminúria foi definida de acordo com a relação albumina/creatinina urinária (RAC): normoalbuminúria <30 mg/g, microalbuminúria 30-299 mg/ge macroalbuminúria >300 mg/g. A média de idade dos pacientes foi de 70,6 anos, sendo 53,3% do sexo feminino. Pacientes com ICFEr apresentaram valores mais elevados de NT-proBNP e RAC do que pacientes com ICFEm ou ICFEp. Não houve diferenças significativas na prevalência de normo, micro e macroalbuminúria entre os grupos com ICFEp e ICFEm; no entanto, tanto a micro como a macroalbuminúria foram mais frequentes na FHrEF do que nos dois grupos restantes. Não houve diferença no tempo de internação entre os grupos. A mortalidade intra-hospitalar foi maior na ICFEr (6,6%) do que na ICFEm (2,0%) ou na ICFEp (2,5%). De acordo com a análise multivariada, o NT-proBNP e a macroalbuminúria estiveram associados à mortalidade intra-hospitalar em todo o grupo. A microalbuminúria foi associada à mortalidade intra-hospitalar nos grupos ICFEr e ICFEm, mas não no grupo ICFEp. O risco de mortalidade hospitalar em pacientes com ICFEr foi 1,94 e 2,45 vezes maior naqueles com micro e macroalbuminúria, respectivamente, do que naqueles com normoalbuminúria. Micro e macroalbuminúria foram associadas a mortalidade 1,56 e 1,92 vezes maior em pacientes com ICFEm.

A albuminúria está associada à IC incidente na população geral e maior mortalidade entre os pacientes com IC estabelecida.[5] No entanto, a relação entre microalbuminúria e subtipos de IC com FE preservada e reduzida é mais controversa. Ainda menos se sabe sobre a microalbuminúria como marcador na ICA. Em 2013 Koyama et al.,[6] examinaram a evolução da RAC durante a internação em 115 pacientes com IC descompensada.[6] Eles observaram uma diminuição na prevalência de microalbuminúria e da média da RAC entre os dias 1 e 7 de internação, e essa diminuição foi correlacionada com a diminuição do NT-proBNP e da bilirrubina sérica. Não houve diferença na FEVE entre os subgrupos com normo, micro e macroalbuminúria; no entanto, o NT-proBNP foi significativamente correlacionado com a RAC inicial. No entanto, a relação entre microalbuminúria e mortalidade não foi relatada. Recentemente, Wang et al.,[7] examinaram a relação entre a concentração urinária de albumina e os resultados em 1.818 pacientes internados no hospital por ICAD. Os pacientes foram acompanhados por um período médio de 937,5 dias. A taxa composta de mortalidade, transplante cardíaco e implante de dispositivo de assistência ventricular esquerda foi 1,42 e 1,74 vezes maior em pacientes com micro e macroalbuminúria, respectivamente, do que naqueles sem albuminúria. Um modelo multivariado de regressão de Cox incluindo todas as variáveis significativamente associadas ao prognóstico demonstrou que micro e macroalbuminúria ainda eram os preditores significativos de mortalidade (taxa de risco 1,27 e 1,36, respectivamente). A análise de subgrupo demonstrou que a albuminúria predisse um risco maior de morte por todas as causas em pacientes com FEVE>40%, mas não naqueles com VE<40%. Assim, embora a microalbuminúria tenha sido associada a pior prognóstico em ambos os estudos,[6,7] essa relação foi mais forte em pacientes com baixa FE no estudo de Alataş et al.,[4] e naqueles com maior FE no estudo de Wang et al.,[7] A razão para essa discrepância não é clara, entretanto, várias diferenças entre esses estudos devem ser destacadas. O estudo de Alataş et al.,[4] incluiu pacientes com insuficiência cardíaca aguda (tanto de novo quanto descompensada), idade mais avançada (média de 70 anos) e TFGe mais baixa (média de cerca de 70 ml/min) e avaliaram a mortalidade hospitalar. Em contraste, Wang et al.,[7] examinaram apenas pacientes com IC descompensada, idade mais jovem (mediana de 57 anos), TFGe mais elevada (média de cerca de 90 ml/min) e avaliaram o desfecho dentro do período mediano de quase 3 anos. Além disso, a RAC foi relatado no estudo de Alataş et al.,[4] enquanto apenas a concentração absoluta de creatinina urinária foi medida por Wang et al.,[7] Muito recentemente, Matsumoto et al.,[8] demonstraram que o risco de reinternação precoce (dentro de 1 ano) era maior em pacientes com ICAD e micro ou macroalbuminúria do que naqueles com normoalbuminúria. Na análise multivariada, RAC e BNP foram os preditores independentes de reinternação. No entanto, o valor preditivo da RAC em subgrupos categorizados de acordo com FE não foi examinado.[8]

Em conclusão, a microalbuminúria surge como um novo marcador promissor em pacientes com insuficiência cardíaca aguda. O estudo de Alataş et al.,[4] sugere que a microalbuminúria seja um preditor de mortalidade intra-hospitalar, principalmente naqueles com fração de ejeção reduzida. Embora a relação precise entre RAC, FE e outros marcadores, como peptídeos natriuréticos cardíacos, possa diferir dependendo das características dos pacientes e desfechos de interesse, este estudo[4] e outros recentes[7,8]abrem uma nova área interessante de pesquisa e abordagem clínica individualizada.

Heart failure (HF) is a chronic and progressive clinical syndrome resulting from structural or functional abnormalities of the heart. The most common symptoms and signs of HF are dyspnea, fatigue, pulmonary and peripheral congestion or edema and jugular vein distension. The prevalence of HF continuously increases due to improved treatment and reduced short-term mortality in patients with acute coronary syndromes, congenital heart disease, population aging and improved survival of patients with already developed heart failure by the widespread application of modern disease-modifying medications and devices.[1]

Acute heart failure (AHF) is recognized when symptoms of HF appear in the patient without the history of previous HF (de novo HF) or when symptoms and signs are rapidly exacerbating in a patient with previously recognized HF (decompensated HF). Acute heart failure is the most common cause of unplanned hospital admissions in older patients. The pathophysiology of both conditions is similar, but de novo HF requires a more detailed diagnostic approach to find the underlying pathology. The initial treatment of AHF includes intravenous diuretics and short-acting vasodilators. The minority of patients with AHF present with cardiogenic shock associated with low blood pressure and severely compromised perfusion of peripheral tissues; the cardiogenic shock is associated with much higher mortality than AHF without shock. Whereas the treatment of chronic HF has substantially improved survival rates, the outcome of AHF is still poor, with high mortality and hospital readmission rates. Currently used therapy is directed to reduce the pre and afterload of the heart and does not target the specific underlying pathology in a given patient, which may explain unsatisfactory progress of clinical outcomes. Therefore, individualized therapy is highly appreciated, requiring establishing specific markers.[2,3]

In this issue of the Brazilian Archives of Cardiology, Alataş et al. published an interesting study about microalbuminuria as a marker of mortality in AHF.[4] They analyzed the data of adult patients admitted to the emergency department with signs and symptoms of AHF and increased N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP). Patients were divided into three groups according to left ventricular ejection fraction (LVEF): preserved (LVEF >50%, HFpEF), mid-range (LVEF 40-49%, HFmrEF) and reduced (LVEF<40%, HFrEF) including 213, 50 and 63 patients, respectively. Demographic characteristics and comorbidities were collected from the hospital database. Albuminuria was defined according to urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR): normoalbuminuria <30 mg/g, microalbuminuria 30-299 mg/g and macroalbuminuria >300 mg/g. The mean age of patients was 70.6 years, and 53.3% of them were females. Patients with HFrEF had higher NT-proBNP and UACR values than patients with HFmrEF or HFpEF. There were no significant differences in the prevalence of norm-, micro and macroalbuminuria between groups with HFpEF and HFmrEF; however, both micro and macroalbuminuria were more frequent in FHrEF than in the two remaining groups. There was no difference in length of hospital stay between groups. In-hospital mortality was higher in HFrEF (6.6%) than in either HFmrEF (2.0%) or HFpEF (2.5%). According to multivariate analysis, NT-proBNP and macroalbuminuria were associated with in-hospital mortality in the whole group. Microalbuminuria was associated with in-hospital mortality in HFrEF and HFmrEF groups but not in the HFpEF group. The risk of in-hospital mortality in patients with HFrEF was 1,94- and 2.45-fold higher in those with micro and macroalbuminuria, respectively, than in those with normoalbuminuria. Micro and macroalbuminuria were associated with 1.56- and 1.92-fold higher mortality in patients with HFmrEF.

Albuminuria is associated with incident HF in the general population and higher mortality among patients with established HF.[5] However, the relationship between microalbuminuria and HF subtypes with preserved and reduced EF is more controversial. Even less is known about microalbuminuria as a marker in AHF. In 2013 Koyama et al.[6] examined the evolution of UACR during hospitalization in 115 patients with decompensated HF.[6] They observed a decrease in the prevalence of microalbuminuria and the mean UACR between days 1 and 7 of hospitalization, and this decrease was correlated with the decrease in NT-proBNP and serum bilirubin. There was no difference in LVEF between subgroups with normo, micro and macroalbuminuria; however, NT-proBNP was significantly correlated with baseline UACR. Nevertheless, the relationship between microalbuminuria and mortality was not reported. Recently, Wang et al.[7] examined the relationship between urinary albumin concentration and outcomes in 1818 patients admitted to the hospital due to ADHF. The patients were followed for a median period of 937.5 days. The compound rate of mortality, heart transplantation, and left ventricular assist device implantation was 1.42- and 1.74-fold higher in patients with micro and macroalbuminuria, respectively, than in those without albuminuria. A multivariate Cox regression model including all variables significantly associated with prognosis demonstrated that micro and macroalbuminuria were still the significant predictors of mortality (hazard ratio 1.27 and 1.36, respectively). Subgroup analysis demonstrated that albuminuria predicted a higher risk of all-cause death in patients with LVEF>40% but not those with LV<40%. Thus, although microalbuminuria was associated with a worse prognosis in both studies.[6,7] this relationship was stronger in patients with low EF in the study of Alataş et al.[4] and in those with higher EF in the study of Wang et al.[7] The reason for this discrepancy is unclear, however, several differences between these studies should be highlighted. The study of Alataş et al.[4] included patients with acute heart failure (both de novo and decompensated), older age (mean 70 years) and lower eGFR )mean about 70 ml/min) and assessed in-hospital mortality. In contrast, Wang et al.[7] examined only patients with decompensated HF, younger age (median 57 years), higher eGFR (mean about 90 ml/min) and assessed the outcome within the median period of almost 3 years. In addition, UACR was reported in the study of Alataş et al.[4] whereas only absolute urinary creatinine concentration was measured by Wang et al.[7] Very recently, Matsumoto et al.[8] demonstrated that the risk of early (within 1 year) rehospitalization was higher in patients with ADHF and micro- or macroalbuminuria than in those with normoalbuminuria. In multivariate analysis, UACR and BNP were the independent predictors of rehospitalization. However, the predictive value of UACR in subgroups categorized according to EF was not examined.[8]

In conclusion, microalbuminuria emerges as a novel promising marker in patients with acute heart failure. The study of Alataş et al.[4] suggests that microalbuminuria is a predictor of in-hospital mortality, especially in those with reduced ejection fraction. Although the precise relationship between UACR, EF and other markers such as cardiac natriuretic peptides may differ depending on the characteristics of patients and outcomes of interest, this study[4] and other recent ones[7,8] open a new interesting area of research and individualized clinical approach.