Prognosis of Heart Failure with Mid-Range Ejection Fraction: A Story or a Version?

A categoria “insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção intermediária” (ICFEi), ou seja, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) entre 40-49%, foi descrita pela primeira vez em 2016 nas Diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia sobre a síndrome.[1] A partir daí, grande parte da comunidade cardiológica mundial adotou a classificação da IC em três categorias de FEVE (reduzida, intermediária e preservada), incluindo a Sociedade Brasileira de Cardiologia (2018),[2] apesar das incertezas existentes sobre o real significado da nova classificação e, mais importante, qual seria o impacto da identificação do subgrupo ICFEi na prática clínica. Diferentemente da maioria, a American Heart Association e o American College of Cardiology (2013) têm utilizado a terminologia IC ‘borderline’ com FEVE preservada (ICFEp) para definir pacientes com FEVE entre 41 e 49%, o que não foi atualizado no documento de 2017.[3,4]

Nesse contexto, em 2021, diversas sociedades internacionais de cardiologia publicaram um relatório propondo uma definição e classificação universal da IC. Em relação à classificação por FEVE, embora atrativa do ponto de vista clínico e epidemiológico, os autores revisaram as limitações de seu uso sob diferentes aspectos e propuseram categorias de IC nas quais a estratégia terapêutica seria diferente. ICFEi passou a ser sinônimo de IC com FVE “levemente reduzida”, o que também foi adotado pela atualização das Diretrizes Brasileiras de IC, 2021.[5,6]

Nos últimos anos, um grande volume de pesquisas clínicas tem sido publicado para compreender melhor a população com ICFEi quanto à sua morbidade e prognóstico. Os pacientes classificados como ‘intermediários’ parecem apresentar uma sobreposição nas características clínicas, biomarcadores, achados de imagem cardíaca e desfechos clínicos em comparação com aqueles com IC com FVE reduzida (ICFEr) e ICFEp havendo, entretanto, uma tendência de maior similaridade com pacientes portadores de ICFEr. Pacientes com ICFEi, como ICFEr, são mais jovens do que em ICFEp e apresentam maior prevalência de cardiopatia isquêmica e sexo masculino, enquanto, em geral, apresentam menor proporção de fibrilação atrial.[1,7] No entanto, essa descrição pode variar dependendo na coorte estudada ou nos cenários clínicos avaliados (por exemplo, pacientes ambulatoriais ou internados).[7]

Em relação aos desfechos clínicos, estudos observaram maior mortalidade total na ICFEr, e os pacientes com ICFEi, em geral, estavam na situação intermediária ou mais próxima dos casos de ICFEp.[8,9] Por outro lado, uma metanálise recente (2021) de 27 estudos prospectivos encontrou que a mortalidade anual total foi significativamente menor na ICFEi (37,5%) do que na ICFEr (43,7%) e na ICFEp (47,3%). A mortalidade cardiovascular, por sua vez, foi menor na ICFEp, maior na ICFEr e intermediária na ICFEi, grupo que teve a menor incidência de internação por IC.[10]

O prognóstico da IC, por outro lado, não está necessariamente relacionado à FEVE.[5] A ICFEi representa, em média, 10-20% dos casos de IC e, em muitos pacientes, a FEVE intermediária representa um estado transitório e dinâmico, no qual se pode estar diante de uma recuperação de ICFEr ou de uma piora em direção à ICFEr.[5,11] O tema ainda é bastante controverso, sendo necessários novos estudos, envolvendo populações de diferentes regiões geográficas e cenários clínicos variados.

Nesta edição, Dutra et al.,[12] avaliaram o prognóstico de uma coorte ambispectiva de 519 pacientes com IC descompensada internados na unidade de terapia intensiva de um único centro brasileiro durante um seguimento médio de quase três anos.[12] Do total da amostra, 27,0%, 25,4% e 47,6% tinham ICFEi, ICFEp e ICFEr, respectivamente. A média de idade foi elevada, sendo os pacientes com ICFEi e ICFEr levemente mais jovens do que aqueles com ICFEp, mas sem significância estatística. Semelhante a outros artigos, sexo masculino foi mais frequente em ICFEi e ICFEr, e a fibrilação atrial foi significativamente mais prevalente na ICFEp. A mortalidade intra-hospitalar foi alta (14,5%), predominantemente por causas não cardiovasculares, assim como a mortalidade a longo prazo (52,3%). Os autores observaram menor mortalidade na ICFEi em relação à ICFEr, o que foi estatisticamente significativo. Além disso, finalmente, eles identificaram ‘padrões’ (grupos de variáveis) associados à pior sobrevida, sendo a combinação idade de admissão > 77 anos e necessidade de terapia vasopressora a de pior prognóstico. Demência, IC prévia, readmissão hospitalar e creatinina sérica basal >1,48 mg/dL também foram associados, isoladamente ou em grupos, a maior mortalidade no seguimento tardio.

O estudo de Dutra et al.,[12] é útil e pertinente para investigar um conteúdo tão atual e controverso em representantes da população brasileira. Algumas limitações impedem conclusões definitivas, a maioria já discutida pelos autores na publicação, mas o estudo acrescenta informações que agregam dados anteriores, também exploratórios em sua maioria, no avanço da compreensão da ICFEi. Em 2021, Petersen et al. publicaram os resultados do seguimento de uma coorte prospectiva (n=380) de IC descompensada internada em hospital terciário do Rio Grande do Sul, Brasil, na qual 31,8%, 16,6% e 51,6% apresentavam ICFEr, ICFEi e ICFEP, respectivamente.[13] Os pacientes eram mais jovens e apresentaram menor mortalidade hospitalar (7,6%) do que no estudo de Dutra et al.[12] Para a mortalidade total a longo prazo (desfecho primário), os índices também foram elevados, sem detectar diferenças entre as categorias de IC. A causa cardiovascular foi a principal responsável pelos óbitos observados e, em modelos exploratórios multivariados, a ICFEi e a ICFEr foram associadas a maior risco de mortalidade cardiovascular.

Embora o estudo de Dutra et al.,[12] não conclua definitivamente sobre as características clínicas, etiológicas ou prognósticas da ICFEi, seus dados alimentam a lacuna de conhecimento sobre esse subgrupo de pacientes com IC. Em breve, esperamos que novas e consistentes evidências científicas nos informem se os pacientes com ICFEi são intermediários de dois extremos ou, de fato, de um subgrupo específico.

The category “heart failure (HF) with mid-range ejection fraction” (HFmrEF), i.e., with left ventricular ejection fraction (LVEF) between 40-49%, was first described in 2016 in the European Society of Cardiology Guidelines on the syndrome.[1] After that, much of the worldwide cardiology community has adopted HF’s classification into three categories of LVEF (reduced, mid-range and preserved), including the Brazilian Society of Cardiology (2018),[2] despite existing uncertainties about the real meaning of the new classification and, more importantly, what the identification of HFmrEF subgroup would impact on clinical practice. Unlike most, the American Heart Association and the American College of Cardiology (2013) has used ‘borderline’ HF with preserved LVEF (HFpEF) to define patients with LVEF between 41 and 49%, which was not updated in the document of 2017.[3,4]

In this context, in 2021, different international cardiological societies published a report proposing a universal definition and classification of HF. Regarding the classification by LVEF, although attractive from a clinical and epidemiological point of view, authors reviewed the limitations of its use from different aspects and proposed HF categories in which therapeutic strategy would be different. HFmrEF became synonymous with “lightly reduced” LVEF HF, now including LVEF between 41-49%, which was also adopted by Brazilian HF Guidelines update, 2021.[5,6]

In recent years, a large volume of clinical research has been published to understand better the HFmrEF population concerning its morbidity and prognosis. Patients classified as ‘intermediate’ seem to exhibit an overlap in clinical features, biomarkers, cardiac imaging findings and clinical outcomes compared to those with reduced LVEF HF (HFrEF) and HFpEF. However, there is a tendency towards greater similarity with patients with HFrEF. Patients with HFmrEF, such as HFrEF, are younger than in HFpEF and exhibit a higher prevalence of ischemic heart disease and male gender, while, in general, they have a lower proportion of atrial fibrillation.[1,7] However, this description may vary depending on the cohort studied or the clinical scenarios evaluated (e.g., outpatients or inpatients).[7]

Regarding clinical outcomes, studies have observed higher total mortality in HFrEF, and patients with HFmrEF, in general, were in the intermediate situation or closer to the cases of HFpEF.[8,9] On the other hand, a recent meta-analysis (2021) of 27 prospective studies found that total annual mortality was significantly lower in HFmrEF (37.5%) than in HFrEF (43.7%) and HFpEF (47.3%). Cardiovascular mortality, in turn, was lower in HFpEF, higher in HFrEF and intermediate in HFmrEF, the group that had the lowest incidence of hospitalization for HF.[10]

HF prognosis, on the other hand, is not necessarily related to the LVEF.[5] HFmrEF accounts, on average, for 10-20% of HF cases, and in many patients, intermediate LVEF represents a transitional and dynamic state, in which one can be facing recovery from trough HFrEF or a worsening towards trough HFrEF.[6,11] The topic is still quite controversial, making new studies necessary, involving populations from different geographic regions and varied clinical scenarios.

In this issue, Dutra et al.[12] evaluated the prognosis of an ambispective cohort of 519 patients with decompensated HF admitted to the intensive care unit of a single Brazilian center during a mean follow-up of almost three years.[12] Of the total sample, 27.0%, 25.4% and 47.6% had HFmrEF, HFpEF and HFrEF, respectively. The mean age was high, with patients with HFmrEF and HFrEF slightly younger than those with HFpEF. Like other articles, male gender was more frequent in HFmrEF and HFrEF, and atrial fibrillation was significantly more prevalent in HFpEF. In-hospital mortality was high (14.5%), predominantly for noncardiovascular causes, as was mortality at long-term (52.3%). The authors observed lower mortality in HFmrEF compared to HFrEF, which was statistically significant. Furthermore, finally, they identified ‘patterns’ (groups of variables) associated with worse survival, with the combination of age at admission > 77 years and the need for vasopressor therapy being the one with the worst prognosis. Dementia, prior HF, hospital readmission and baseline serum creatinine >1.48 mg/dL were also associated, alone or in groups, with higher mortality at late follow-up.

The study by Dutra et al.[12] is useful and pertinent to investigating such a current and controversial content in representatives of the Brazilian population. Some limitations preclude definitive conclusions, most of which have already been discussed by the authors in the publication, but the study adds information that joins previous data, also exploratory for the most part, in advancing the understanding of HFmrEF. In 2021, Petersen et al. published the follow-up results of a prospective cohort (n=380) of decompensated HF admitted to a tertiary hospital in Rio Grande do Sul, Brazil, in which 31.8%, 16.6% and 51.6% had HFrEF, HFmrEF and HFpEF, respectively.[13] Patients were younger and had lower in-hospital mortality (7.6%) than in the study of Dutra et al.[12] For total long-term mortality (primary outcome), the rates were also high, without detecting differences between the categories of HF. The cardiovascular cause was the main responsible for these observed deaths, and in exploratory multivariate models, HFmrEF and HFrEF were associated with a higher risk of cardiovascular mortality.

Although the study by Dutra et al.[12] does not definitively conclude on the clinical, etiological or prognostic characteristics of HFmrEF, their data feed the knowledge gap about this subgroup of patients with HF. Soon, we hope that new and consistent scientific evidence will inform us whether HFmrEF patients are intermediaries of two extremes or, indeed, a specific subgroup.