Mortality from Heart Failure with Mid-Range Ejection Fraction.

BACKGROUND: The prognostic importance of the classification 'heart failure (HF) with mid-range ejection fraction (EF)' remains uncertain.
OBJECTIVE: To analyze the clinical characteristics, comorbidities, complications, and in-hospital and late mortality of patients classified as having HF with mid-range EF (HFmrEF - EF: 40%-49%), and to compare them to those of patients with HF with preserved EF (HFpEF - EF > 50%) and with HF with reduced EF (HFrEF - EF < 40%) on admission for decompensated HF.
METHODS: Ambispective cohort of patients admitted to the cardiac intensive care unit due to decompensated HF. Clinical characteristics, comorbidities, complications, and in-hospital and late mortality were assessed. The software R was used, with a 5% significance, for the tests chi-square, analysis of variance, Cox multivariate, and Kaplan-Meier survival curve, in addition to machine-learning techniques (Elastic Net and survival tree).
RESULTS: 519 individuals were included between September 2011 and June 2019 (mean age, 74.87 ± 13.56 years; 57.6% were men). The frequencies of HFpEF, HFmrEF and HFrEF were 25.4%, 27% and 47.6%, respectively. Previous infarction was more frequent in HFmrEF. The mean follow-up time was 2.94 ± 2.55 years, with no statistical difference in mortality between the groups (53.8%, 52.1%, 57.9%). In the survival curve, there was difference between neither the HFpEF and HFmrEF groups, nor the HFpEF and HFrEF groups, but between the HFmrEF and HFrEF groups. Age over 77 years, previous HF, history of readmission, dementia and need for vasopressors were associated with higher late mortality in the survival tree.
CONCLUSION: The EF was not selected as a variable associated with mortality in patients with decompensated HF.

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) é uma complexa síndrome clínica de caráter sistêmico, definida como disfunção cardíaca que ocasiona inadequado suprimento sanguíneo para atender às necessidades metabólicas tissulares.[1] É a terceira causa de morte cardiovascular nos países desenvolvidos e importante causa de morbidade e hospitalização.[2] No Brasil, a taxa de mortalidade por IC em números absolutos apresentou um declínio não significativo de 2008 a 2015.[3] No registro BREATHE, o primeiro registro nacional e multicêntrico de IC aguda do Brasil, pacientes com IC descompensada apresentaram elevada taxa de mortalidade hospitalar.[4] A IC foi a principal causa cardiovascular de hospitalizações no Brasil entre 2008 e 2017, com 2.380.133 autorizações de internação hospitalar pagas, cerca de 21% do total.[3]

A mortalidade relacionada com IC, bem como a necessidade de internação por essa causa, está intimamente associada com a avaliação da fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo, que é empregada para diagnóstico, tratamento e prognóstico dessa síndrome. Em 2016, a Sociedade Europeia de Cardiologia publicou uma diretriz com nova proposta de classificação da FE, introduzindo o conceito de IC com FE intermediária (ICFEi) para os pacientes com FE entre 40% e 49%.[5] Nessa classificação, a IC com FE maior do que 50% foi denominada IC com FE preservada (ICFEp) e, quando a FE foi menor que 40%, IC com FE reduzida (ICFEr).[5]

A relevância para a prática clínica da classificação de ICFEi permanece incerta em relação à mudança de abordagem diagnóstica e terapêutica individualizada para essa categoria. O estudo CHART-2, publicado em 2017, com 3.480 pacientes do Registro do Distrito de Tohoku seguidos por 1 ano, demonstrou que as características clínicas dos pacientes com ICFEi eram distintas, sugerindo que a ICFEi representava uma faixa de transição entre ICFEp e ICFEr ou uma sobreposição do limite inferior da ICFEp com o limite superior da ICFEr.[6]

Devido às dúvidas ainda existentes na literatura, o objetivo deste artigo foi analisar as características clínicas, comorbidades, complicações e mortalidade hospitalar e tardia de pacientes classificados com ICFEi e compará-las às daqueles com ICFEp e ICFEr na internação por IC descompensada. A análise desses dados poderá permitir melhor entendimento sobre a importância da ICFEi para a abordagem terapêutica e o prognóstico de pacientes brasileiros hospitalizados por IC.

Métodos

Coorte ambispectiva de pacientes internados em unidade cardiointensiva por IC descompensada no período de setembro de 2011 a junho de 2019. Foram incluídos pacientes com idade superior a 18 anos que preencheram os critérios de Framingham e Boston. Foram excluídas 203 internações múltiplas, sendo considerada somente a última internação. A informação sobre mortalidade tardia por todas as causas foi extraída do site da Corregedoria Geral da Justiça do Rio de Janeiro (http://www4.tjrj.jus.br/SEIDEWEB/default.aspx). Os pacientes foram analisados por 3 anos para o desfecho morte por todas as causas.

Foram analisadas as seguintes variáveis: idade, gênero, frequência cardíaca de admissão, história familiar de doença arterial coronariana e revascularização miocárdica e presença de comorbidades, como diabetes, hipertensão, fibrilação atrial, doença renal crônica (taxa de filtração glomerular < 60ml/min/1,73m2), infarto, IC, acidente vascular cerebral e demência. Avaliou-se o uso prévio de betabloqueadores, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), bloqueador dos receptores de angiotensina (BRA) e nitratos. Foram avaliados: creatinina e BNP de admissão, necessidade de realização de angiografia coronária, uso de cateter vesical de demora, emprego de vasopressores e tratamento dialítico.

As variáveis foram coletadas em questionário padronizado. Foi utilizado o ecocardiograma da admissão com o método de Teichholz ou Simpson para aferição e classificação da FE. Os pacientes foram separados em três grupos de acordo com a FE, considerando-se ICFEp, ICFEi e ICFEr em conformidade com a classificação proposta pela última diretriz.[5,7]

O projeto foi submetido ao Conselho de Ética em Pesquisa e aprovado conforme parecer emitido em 18/09/2019 sob o Certificado de Apresentação para Apreciação Ética de número 18502319.3.0000.5249 (Parecer: 3.582.453), com dispensa da utilização do termo de consentimento livre e esclarecido, por se tratar de análise ambispectiva de banco de dados coletados de forma parcialmente prospectiva.

Análise estatística

A normalidade das variáveis contínuas foi avaliada através do teste de Kolmogorov-Smirnov. Os resultados foram exibidos através de média ± desvio padrão (variáveis contínuas) ou número de ocorrência com percentual (variáveis categóricas). Foram utilizados o teste de qui-quadrado para variáveis categóricas e a análise de variância (ANOVA unidirecional) para comparar médias. A curva de Kaplan-Meier foi empregada para analisar a sobrevivência ao longo do tempo, utilizando-se o teste Tarone-Ware para as comparações entre os grupos.[8,9]

Empregou-se o modelo semi-paramétrico de Cox, sequencialmente estimado através de Elastic Net, técnica de regularização em machine learning, para seleção inicial de variáveis, em seguida reestimado através de máxima verossimilhança guardando-se as variáveis significantes. Empregou-se a árvore de sobrevida (machine learning) para identificação das variáveis explicativas da mortalidade ao longo do tempo. O software R foi utilizado para as análises estatísticas com nível de significância de 5%.[10]

As larguras dos intervalos de confiança não foram ajustadas para multiplicidade e, portanto, eles não devem ser usados para inferir o tratamento definitivo. Os modelos de Cox foram usados para calcular as medidas de associação (riscos relativos) e seus respectivos intervalos de confiança de 95%.

Resultados

Foram incluídos 519 indivíduos com média de idade de 74,87 ± 13,56 anos e maioria de homens (57,6%). As distribuições das frequências de ICFEp, ICFEi e ICFEr foram 25,4%, 27% e 47,6%, respectivamente. Todas as variáveis contínuas exibiram comportamento de normalidade. O sexo masculino foi mais frequente nos grupos com ICFEi e ICFEr comparado ao ICFEp. A ocorrência de IC prévia e fibrilação atrial permanente foi significativamente maior na ICFEp, enquanto a de infarto do miocárdio prévio foi maior na ICFEi. O uso prévio de betabloqueadores foi semelhante entre os grupos, e o de IECA e BRA foi maior nos grupos com ICFEi e ICFEr. Houve um gradiente crescente entre a necessidade do uso de vasopressores e a diminuição da FE (Tabela 1).

Tabela 1

Características clínicas dos pacientes portadores de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, intermediária e reduzida

Variáveis	ICFEp	ICFEi	ICFEr	Total	p
n (%)	132(25,4%)	140(27%)	247(47,6%)	519	-
Idade (média)	77,8±15,8	74,2±11,9	73,6±12,8	74,8±13,5	0,13#
Homens	45(34,1%)	87(62,1%)	167(67,6%)	299(57,6%)	<0,001
FE (média)	66,9±8,9	45,1±3,3	30,3±7,6	43,6±16,6	<0,001 #
BNP (médio)	3807	4969	6301	5307	0,17#
DM	43(32,6%)	52(37,1%)	93(37,8%)	188(36,2%)	0,59
HAS	109(82,6%)	109(77,9%)	191(77,3%)	409(78,8%)	0,46
FA permanente	40(30,3%)	20(14,3%)	41(16,6%)	101(19,5%)	0,001
DRC* (TFG <60ml/min/1,73m2)	21(15,9%)	26(18,6%)	30(12,1%)	77(14,8%)	0,21
IM *	22(16,7%)	48(34,3%)	65(26,3%)	135(26,3%)	0,004
IC *	56(42,4%)	35(25%)	96(38,9%)	187(36%)	0,005
AVC*	12(9,1%)	9(6,4%)	37(6,5%)	37(7,1%)	0,59
Demência prévia	14(10,6%)	15(10,7%)	17(6,9%)	46(8,9%)	0,32
Betabloqueador prévio	55(41,7%)	60(42,9%)	94(38,1%)	209(40,3%)	0,60
IECA/BRA prévio	13(9,8%)	48(34,3%)	73(29,3%)	134(25,8%)	<0,001
Uso de vasopressores	10(7,6%)	21(15%)	59(23,9%)	90(17,3%)	<0,001

Valores apresentados como média e desvio padrão. IC: insuficiência cardíaca; FE: fração de ejeção; ICFEp: IC com FE preservada; ICFEi: IC com FE intermediária; ICFEr: IC com FE reduzida; BRA: bloqueador dos receptores de angiotensina; BNP: peptídeo natriurético cerebral; DM: diabetes mellitus; DRC: doença renal crônica; FA: fibrilação atrial; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IM: infarto do miocárdio; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; AVC: acidente vascular cerebral; TFG: taxa de filtração glomerular. (*) existentes quando da internação; # ANOVA, demais variáveis, qui-quadrado.

O tempo de seguimento médio foi de 2,94 ± 2,55 anos. No período de seguimento, 287 (52,3%) pacientes foram a óbito e 75 (14,5%) faleceram durante o período de hospitalização, não havendo diferença estatística entre os grupos (Figura 1). Na análise das causas específicas de óbito hospitalar, observou-se maior frequência das causas infecciosas, representadas pela septicemia e pneumonia, com 7,3% e 4,2% do total de menções, respectivamente. Na sequência, vieram as doenças do aparelho circulatório, representadas pela IC e doença isquêmica aguda e crônica do coração, que foram responsáveis por 5,6%, 3,7% e 3,4% do total de menções, respectivamente.

Figura 1

Mortalidade hospitalar e após o seguimento (2,94 anos) em pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp), insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediária (ICFEi) e insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr).

Na curva de sobrevida de Kaplan-Meier[8] (Figura 2), o teste Tarone Ware[10] indica que não há diferença significativa na comparação da sobrevida entre os grupos com ICFEp e ICFEi (p=0,27) e entre aqueles com ICFEp e ICFEr (p=0,21). Por outro lado, houve diferença estatística significante entre os grupos com ICFEi e ICFEr (p=0,02).

Figura 2

Sobrevida (Curva de Kaplan-Meier8) dos pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp), insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermediária (ICFEi) e insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr).

A análise multivariada do modelo de Cox (Tabela 2) identificou 13 variáveis associadas ao risco de morte no tempo de seguimento. Entre essas variáveis, destacam-se por sua importância clínica e maior risco relativo: necessidade de monitoração do débito urinário com cateter vesical de demora, relato de readmissão, cirurgia de revascularização miocárdica prévia, demência e IC prévias, necessidade de tratamento dialítico e uso de vasopressores.

Tabela 2

Modelo de Cox para o desfecho mortalidade com seguimento médio foi de 2,94 ± 2,55 anos

Variáveis	Coeficiente (RR)	Intervalo de confiança 95%	p valor
HFDAC	0,56	0,33 -0,96	0,037
Realização de angiografia coronariana	0,61	0,38 - 0,99	0,004
Nitrato prévio	0,68	0,51 - 0,91	0,009
Creatinina de admissão	0,88	0,79 - 0.98	0,002
FC de admissão	0,98	0,98 - 0,99	0,001
Idade	1,03	1,02 – 1,04	<0,001
Uso de CVD	1,48	1,14 - 1,94	<0,001
Readmissão	1,52	1,18 – 1,96	0,001
CRVM prévia	1,63	1,13 - 2,35	0,008
Demência	1,72	1,21 - 2.44	0,002
IC prévia	2,24	1,73 - 2,90	<0,001
Tratamento dialítico	2,56	1,62 - 4,04	<0,001
Vasopressor	2,91	2,06 - 4,11	<0,001

RR: risco relativo; HFDAC: história familiar de doença arterial coronariana; FC: frequência cardíaca; CVD: cateter vesical de demora; CRVM: cirurgia de revascularização miocárdica; IC: insuficiência cardíaca.

A árvore de sobrevivência auxilia na identificação de padrões de menor sobrevida, considerando todas as variáveis em conjunto (Figura 3). A idade acima de 77 anos e a necessidade de vasopressores foram associadas com maior mortalidade. O segundo padrão de maior mortalidade foi dos pacientes com mais de 77 anos que tinham IC prévia ou demência. O uso de vasopressor e a readmissão foram o terceiro padrão associado a maior mortalidade independentemente da idade. A creatinina de admissão maior que 1,48 mg/dl foi o padrão subsequente de maior mortalidade.

Figura 3

Árvore de sobrevivência dos pacientes internados com insuficiência cardíaca. Cradm: creatinina na admissão; IC: insuficiência cardíaca.

Discussão

Este artigo avaliou uma coorte prospectiva de indivíduos internados por IC descompensada e empregou inteligência artificial para identificar características próprias da ICFEi quanto a mortalidade hospitalar e tardia, relacionando-a com os grupos categorizados conforme a FE. O infarto prévio foi mais frequente na ICFEi e não houve diferença estatística de mortalidade entre os grupos no seguimento de 2,94 ± 2,55 anos. Na curva de sobrevida, também não houve diferença entre os pacientes com ICFEp e ICFEi, nem entre aqueles com ICFEp e ICFEr, mas observou-se diferença estatística entre pacientes com ICFEi e ICFEr. Idade maior que 77 anos, presença de IC prévia, história de readmissão, presença de demência e necessidade de vasopressores foram associadas com maior mortalidade tardia na árvore de sobrevida. Cabe ressaltar que a FE não foi selecionada como variável associada com mortalidade nos pacientes com IC descompensada.

Metanálise publicada em 2018, com 606.762 pacientes adultos, comparou a taxa de hospitalização e a mortalidade da ICFEi com as da ICFEp e ICFEr. Os resultados sugeriram diferenças significativas na mortalidade por todas as causas e na mortalidade não cardíaca entre os pacientes com ICFEr e ICFEi. Por outro lado, a ICFEp diferiu significativamente da ICFEi em relação à morte cardíaca. A hospitalização relacionada a IC não apresentou distinção entre os grupos.[11] Esse achado foi semelhante ao observado no presente estudo, onde a mortalidade por todas as causas foi diferente entre os grupos da ICFEi e ICFEr. Os autores salientaram a importância das comorbidades concomitantes para os achados relacionados com a mortalidade.[11] Além disso, observamos maior prevalência de infarto do miocárdio nos pacientes com ICFEi, assim como de fibrilação atrial permanente no grupo da ICFEp.

Outra metanálise de 2018, com 109.257 pacientes oriundos de 12 estudos, analisou as características clínicas, a hospitalização e a mortalidade por todas as causas nos três grupos categorizados de acordo com a FE. Os autores observaram diferenças marcantes nas características basais, na mortalidade cardiovascular e por todas as causas e na internação por IC entre as três categorias. Nessa metanálise, os pacientes com ICFEi eram idosos, com predominância de homens, apresentando menos doença isquêmica do coração em comparação aos pacientes com ICFEr.[12] Observou-se um gradiente de frequência entre idade, gênero, presença de doença isquêmica do coração, hipertensão, fibrilação atrial, doença pulmonar obstrutiva crônica e redução da taxa de filtração glomerular em relação à categorização da FE. O mesmo ocorreu com o uso de betabloqueadores e IECA. Em aproximadamente 3 anos, as mortes por todas as causas foram em número menor na ICFEi do que na ICFEr, porém maior do que na ICFEp. De forma similar, a mortalidade de causa cardiovascular e as hospitalizações foram menores na ICFEi quando comparada à ICFEr e discretamente maior quando comparada à ICFEp. Esses achados também sugerem que a ICFEi, considerando os dados e desfechos, ocupa posição intermediária, sendo mais associada a desfechos de pior prognóstico que a ICFEp, porém menos associada que a ICFEr. Uma observação relevante é que as populações dos estudos incluídos eram heterogêneas e observacionais, com amostras de diferentes tamanhos. Somente cinco dos estudos tinham dados de hospitalização por IC e morte cardiovascular, demonstrando que o resultado deve ser interpretado de forma cautelosa.[12]

Cabe salientar que os estudos citados não consideraram a relação das variáveis e suas associações com os desfechos ao longo do tempo, bem como as interações entre todas as variáveis. A média da idade do nosso estudo foi de aproximadamente 75 anos, pouco elevada em comparação com a literatura, com a metanálise anterior (62 anos) ou o registro BREATHE (64 anos).[4] Essa pode ser uma das razões do ponto de corte de 77 anos na árvore de sobrevida. Também houve predominância do sexo masculino entre os pacientes com ICFEi e ICFEr.[13]

As causas infecciosas, septicemia e pneumonia, foram listadas como as maiores mortalidades específicas hospitalares nessa amostra. Estudo[14] demonstrou que o prognóstico cardiovascular de IC de início recente melhorou substancialmente entre 2002 e 2014 (razão de risco: 0,73; IC95%: 0,68-0,80) para pacientes acima e abaixo da idade de 80 anos. No entanto, naqueles com idade maior que 80 anos, a queda na mortalidade cardiovascular foi totalmente compensada pela mortalidade por causa não cardiovascular. O tratamento, nesse caso, mudou a forma como os pacientes idosos morreram, como observado em nosso estudo.

A presença de síndrome demencial, especialmente não relacionada ao uso de vasopressores na internação, foi um fator de pior prognóstico demonstrado na análise de sobrevivência. Estudo recente relatou declínio funcional em 15% dos pacientes, sendo, em 80% desses, prévio à internação por IC descompensada, que foi associado a maior risco de longo prazo para desfecho composto por hospitalização e morte por todas as causas ou IC, semelhante aos nossos achados.[15]

A presença de IC prévia nesta amostra foi relacionada à maior mortalidade ao longo do tempo, bem como às readmissões por IC e à necessidade de agentes inotrópicos, identificados pela técnica de machine learning. Essas três variáveis indicam piora de prognóstico dos pacientes internados por IC descompensada no longo prazo, sendo marcadores de gravidade que independem da FE. Pacientes internados por IC têm elevada taxa de re-hospitalização em até 6 meses (30% a 40%)[16] e o risco de morte após hospitalização por IC permanece aumentado entre 12 e 18 meses após o evento índice,[17] sendo uma das variáveis utilizadas para indicação de transplante cardíaco.[18] As taxas de readmissão por IC em adultos jovens são similares às de idosos, o que sugere que o risco de re-hospitalização está presente independentemente da idade.[19]

Disfunção renal crônica e IC frequentemente coexistem, compartilhando muitos fatores de risco, como diabetes, hipertensão e hiperlipidemia, o que agrava o prognóstico da IC crônica descompensada.[20] A síndrome cardiorrenal, caracterizada por agravamento da função renal durante a hospitalização por IC ou logo após a alta, também concorre para piorar o prognóstico da IC descompensada.[21] A creatinina de admissão maior que 1,48 mg/dl foi associada a pior prognóstico nos indivíduos com idade inferior a 77 anos, representando maior risco para disfunção renal, síndrome cardiorrenal e necessidade de terapia dialítica.

Existem vários modelos de previsão de mortalidade para IC, como o Get With the Guidelines-Heart Failure (GWTG-HF)[22] e o Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC),[23] com acurácia insatisfatória e sem validação para a população brasileira. Algoritmos que empregam deep learning, como o DAHF, apresentaram melhora da capacidade de predição da mortalidade por IC hospitalar e aos 12 e 36 meses após a internação, mas também não foram desenvolvidos para a população brasileira.[24] A força deste estudo reside na seleção, por Elastic Net e árvores de sobrevida (machine learning), de padrões de apresentação clínica associados com pior mortalidade hospitalar e tardia de pacientes internados com IC descompensada em unidade cardiointensiva brasileira.

Este estudo tem como limitação sua realização em um único centro e a ausência de coleta de todas as medicações prévias à internação, como o uso de diuréticos. Há, portanto, potencial viés de seleção inerente aos estudos observacionais. Há, nas múltiplas análises entre variáveis independentes e mortalidade, natureza exploratória. Tais características podem comprometer a validade externa dos achados. Sobre a validade interna dos dados, as estatísticas pontuais, como médias e riscos relativos, são mais importantes. A hipótese de que a categorização da FE seria variável preditora de morte hospitalar e tardia nesta amostra não foi corroborada pela análise empregando machine learning. Nesse contexto, a morte relacionada a IC descompensada parece representar a soma do envelhecimento às falências orgânicas evolutivas.

Conclusão

Não houve diferença estatística da mortalidade entre os grupos no seguimento de 2,94 ± 2,55 anos. Na curva de sobrevida, também não houve diferença entre ICFEp e ICFEi, nem entre ICFEp e ICFEr, sendo observada diferença entre pacientes com ICFEi e ICFEr. A idade maior que 77 anos, IC anterior à internação, história de readmissão, presença de demência, creatinina de admissão maior que 1,48 mg/dl e necessidade de vasopressores foram associadas com maior mortalidade tardia na árvore de sobrevida.

Introduction

Heart failure (HF) is a complex systemic clinical syndrome, defined as cardiac dysfunction that causes inadequate blood supply to meet tissue metabolic needs.[1] It is the third cause of cardiovascular death in developed countries and an important cause of morbidity and hospitalization.[2] In Brazil, the mortality rate from HF in absolute numbers had a non significant decrease from 2008 to 2015.[3] In the BREATHE registry, the first Brazilian multicenter registry of acute HF, patients with decompensated HF had a high in-hospital mortality rate.[4] Heart failure was the main cardiovascular cause of hospitalizations in Brazil between 2008 and 2017, with 2.380.133 paid authorizations for hospitalization, accounting for 21% of the total number.[3]

Mortality related to HF, as well as the need for admission due to that syndrome, is closely associated with the assessment of left ventricular ejection fraction (EF), which is used for HF diagnosis, treatment, and prognosis. In 2016, The European Society of Cardiology issued a HF guideline with a new EF classification, introducing the concept of HF with mid-range EF (HFmrEF) for patients with EF ranging from 40% to 49%.[5] According to that classification, HF with EF equal to or greater than 50% was named HF with preserved EF (HFpEF), while HF with EF below 40% was named HF with reduced EF (HFrEF).[5]

The relevance of the HFmrEF classification for clinical practice remains uncertain regarding the change in the individualized diagnostic and therapeutic approach for that category. The CHART-2 Study, published in 2017, with 3480 patients from the ‘Registry in the Tohoku District’ followed up for 1 year, has shown that the clinical characteristics of patients with HFmrEF were different, suggesting that HFmrEF represented a transitional status or an overlap zone between HFpEF and HFrEF.[6]

Because of the remaining doubts in the literature, this study aimed to analyze the clinical characteristics, comorbidities, complications, and in-hospital and late mortality of patients classified as having HFmrEF, in addition to compare them to those of patients with HFpEF and HFrEF on admission due to decompensated HF. The analysis of those data can provide better understanding about the importance of HFmrEF for the therapeutic approach and prognosis of Brazilian patients admitted due to HF.

Methods

Ambispective cohort of patients admitted to the cardiac intensive care unit due to decompensated HF, from September 2011 to June 2019. Patients aged > 18 years and meeting the Framingham and Boston criteria were included, while 203 multiple admissions were excluded, only the last admission being considered. Information on late all-cause mortality was extracted from the site of the General Internal Affairs of Justice from Rio de Janeiro (http://www4.tjrj.jus.br/SEIDEWEB/default.aspx). Patients were assessed for 3 years regarding the outcome ‘death from all causes’.

The following variables were assessed: age, sex, heart rate on admission, family history of coronary artery disease and myocardial revascularization, and presence of comorbidities, such as diabetes, hypertension, atrial fibrillation, chronic kidney disease (glomerular filtration rate < 60mL/min/1.73m[2]), infarction, HF, stroke, and dementia. The previous use of beta-blockers, angiotensin-converting-enzyme inhibitor (ACEI), angiotensin receptor blocker (ARB), and nitrates was evaluated. In addition, the following were assessed: creatinine and BNP levels on admission; need for coronary angiography; use of indwelling urinary catheter and of vasopressors; and dialysis treatment.

The variables were collected by using a standardized questionnaire. Echocardiogram on admission and the Teichholz’s formula or Simpson’s rule were used to measured and classify EF. The patients were separated into three groups according to their EF, considering HFpEF, HFmrEF and HFrEF in accordance with the classification of the last guideline.[5,7]

This study’s project was submitted to and approved by the Committee on Ethics and Research on 09/18/2019 (certification of presentation for ethical appreciation number 18502319.3.0000.5249; appraisal: 3.582.453). Because this is an ambispective analysis of data collected in a partially prospective way, written informed consent was waived.

Statistical analysis

The normal distribution of the continuous variables was assessed by use of the Kolmogorov-Smirnov test. The results were presented as mean ± standard deviation (continuous variables) or number of occurrence and percentage (categorical variables). The means were compared by use of the chi-square test for categorical variables and analysis of variance (1-way ANOVA). The Kaplan-Meier curve was used to analyze survival over time, and the Tarone-Ware test for comparisons between the groups.[8,9]

The semi-parametric Cox model, sequentially estimated by use of Elastic Net, a machine-learning regularization technique, was used for the initial selection of variables, and then re-estimated by use of maximum likelihood and the significant variables put aside. Survival tree (machine learning) was used to identify the explanatory variables of mortality over time. The software R was used for statistical analyses at 5% significance level.[10]

The widths of the confidence intervals were not adjusted to multiplicity, thus, they should noy be used to infer the definitive treatment. The Cox models were used to calculate the measures of association (relative risks) and their respective 95% confidence intervals.

Results

This study included 519 individuals with a mean age of 74.87 ± 13.56 years, and 57.6% were men. The frequency distributions of HFpEF, HFmrEF and HFrEF were 25.4%, 27%, and 47.6%, respectively. All continuous variables were normally distributed. The male sex was more frequent in the HFmrEF and HFrEF groups as compared to the HFpEF group. The occurrence of previous HF and permanent atrial fibrillation was significantly higher in the HFpEF group, while that of previous myocardial infarction was higher in the HFmrEF group. The previous use of beta-blockers was similar in the groups, while that of ACEI and ARB was higher in the HFmrEF and HFrEF groups. There was an increasing gradient between the need for vasopressor use and the EF reduction (Table 1).

Table 1

Clinical characteristics of patients with heart failure with preserved, mid-range and reduced ejection fraction

Variables	HFpEF	HFmrEF	HFrEF	Total	p
n (%)	132(25.4%)	140(27%)	247(47.6%)	519	-
Age (mean)	77.8±15.8	74.2±11.9	73.6±12.8	74.8±13.5	0.13#
Men	45(34.1%)	87(62.1%)	167(67.6%)	299(57.6%)	<0.001
EF (mean)	66.9±8.9	45.1±3.3	30.3±7.6	43.6±16.6	<0.001 #
BNP (mean)	3807	4969	6301	5307	0.17#
DM	43(32.6%)	52(37.1%)	93(37.8%)	188(36.2%)	0.59
SAH	109(82.6%)	109(77.9%)	91(77.3%)	409(78.8%)	0.46
Permanent AF	40(30.3%)	20(14.3%)	41(16.6%)	101(19.5%)	0.001
CKD* (GFR <60ml/min/1.73m2)	21(15.9%)	26(18.6%)	30(12.1%)	77(14.8%)	0.21
MI *	22(16.7%)	48(34.3%)	65(26.3%)	135(26.3%)	0.004
HF *	56(42.4%)	35(25%)	96(38.9%)	187(36%)	0.005
Stroke*	12(9.1%)	9(6.4%)	37(6.5%)	37(7.1%)	0.59
Previous dementia	14(10.6%)	15(10.7%)	17(6.9%)	46(8.9%)	0.32
Previous beta-blocker	55(41.7%)	60(42.9%)	94(38.1%)	209(40.3%)	0.60
Previous ACEI/ARB	13(9.8%)	48(34.3%)	73(29.3%)	134(25.8%)	<0.001
Use of vasopressors	10(7.6%)	21(15%)	59(23.9%)	90(17.3%)	<0.001

Values shown as mean and standard deviation. HF: heart failure; EF: ejection fraction; HFpEF: HF with preserved EF; HFmrEF: HF with mid-range EF; HFrEF: HF with reduced EF; ACEI: angiotensin-converting-enzyme inhibitor; AF: atrial fibrillation; ARB: angiotensin receptor blocker; BNP: brain natriuretic peptide; CKD: chronic kidney disease; DM: diabetes mellitus; GFR; glomerular filtration rate; MI: myocardial infarction; SAH: systemic arterial hypertension. (*) on admission; # ANOVA, other variables, chi-square.

The mean follow-up duration was 2.94 ± 2.55 years. During follow-up, 287 (52.3%) patients died and, during hospitalization, 75 (14.5%) died, with no statistical difference between groups (Figure 1). When analyzing the specific causes of in-hospital death, there was a higher frequency of infectious causes, represented by septicemia and pneumonia, accounting for 7.3% and 4.2%, respectively. They were followed by diseases of the circulatory system, represented by HF and acute and chronic ischemic heart disease, accounting for 5.6%, 3.7% and 3.4%, respectively.

Figure 1

In-hospital mortality e após o follow-up (2,94 years) em patients hospitalizados por HFpEF, HFmrEF e HFrEF.

In the Kaplan-Meier survival curve[8] (Figure 2), the Tarone Ware test[10] shows no significant difference when comparing survival between the HFpEF and HFmrEF groups (p=0.27) and between the HFpEF and HFrEF groups (p=0.21). However, there was a significant statistical difference between the HFmrEF and HFrEF groups (p=0.02).

Figure 2

Kaplan-Meier survival curve8 of patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), heart failure with mid-range ejection fraction (HFmrEF) and heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) during the study period.

The multivariate analysis of the Cox model (Table 2) identified 13 variables associated with the risk of death during follow-up. Of those variables, the following stand out because of their clinical importance and higher relative risk: need for monitoring of urinary output with indwelling urinary catheter, report of readmission, previous coronary artery bypass grafting surgery, previous dementia and HF, need for dialysis treatment, and use of vasopressors.

Table 2

Cox model for the outcome mortality with mean follow-up of 2.94 ± 2.55 years

Variables	Coefficient (RR)	95% confidence interval	p value
FHCAD	0.56	0.33 -0.96	0.037
Coronary angiography	0.61	0.38 - 0.99	0.004
Previous nitrate	0.68	0.51 - 0.91	0.009
Creatinine on admission	0.88	0.79 - 0.98	0.002
HR on admission	0.98	0.98 - 0.99	0.001
Age	1.03	1.02 – 1.04	<0.001
Use of IUC	1.48	1.14 - 1.94	<0.001
Readmission	1.52	1.18 – 1.96	0.001
Previous CABG	1.63	1.13 - 2.35	0.008
Dementia	1.72	1.21 - 2.44	0.002
Previous HF	2.24	1.73 - 2.90	<0.001
Dialysis treatment	2.56	1.62 - 4.04	<0.001
Vasopressor	2.91	2.06 - 4.11	<0.001

RR: relative risk; FHCAD: family history of coronary artery disease; HR: heart rate; IUC: indwelling urinary catheter; CABG: coronary artery bypass grafting surgery; HF: heart failure.

The survival tree helps identify the patterns of shorter survival, considering the set of all variables (Figure 3). Age over 77 years and need for vasopressors were associated with higher mortality. The second pattern of higher mortality was patients older than 77 years with previous HF or dementia. The use of vasopressors and readmission were the third pattern associated with higher mortality regardless of age. Creatinine on admission over 1.48 mg/dL was the subsequent pattern of higher mortality.

Figure 3

Survival tree of patients admitted due to heart failure. Cradm: creatinine on admission; HF: heart failure.

Discussion

This study assessed a prospective cohort of patients admitted due to decompensated HF and used artificial intelligence to identify characteristics of HFmrEF regarding in-hospital and late mortality, relating it to the other groups categorized according to EF. Previous infarction was more frequent in HFmrEF and there was no statistical difference in mortality in the groups during the follow-up of 2.94 ± 2.55 years. In addition, in the survival curve, patients with HFpEF did not differ from those with HFmrEF, and patients with HFpEF did not differ from those with HFrEF; however, statistical difference was evidenced between patients with HFmrEF and HFrEF. Age over 77 years, presence of previous HF, history of readmission, presence of dementia and need for vasopressors were associated with higher late mortality in the survival tree. It is worth noting that EF was not selected as a variable associated with mortality in patients with decompensated HF.

Meta-analysis published in 2018, with 606 762 adult patients, compared the hospitalization rate and mortality from HFmrEF to those from HFpEF and HFrEF. The results suggested significant differences in all-cause mortality and noncardiac mortality between the HFrEF and HFmrEF group. In addition, the HFpEF group differed significantly from the HFmrEF group regarding cardiac death. Hospitalization associated with HF showed no difference between the groups.[11] This finding was similar to that from the present study, in which all-cause mortality differed between the HFmrEF and HFrEF groups. The authors from the meta-analysis emphasized the importance of concomitant comorbidities for the findings related to mortality.[11] In addition, higher prevalence of myocardial infarction was observed in the HFmrEF group, as well as of permanent atrial fibrillation in the HFpEF group.

Another meta-analysis from 2018 with 109 257 patients from 12 studies analyzed the clinical characteristics, hospitalization, and all-cause mortality in the three groups categorized according to EF. The authors reported significant differences in the baseline characteristics, in cardiovascular and all-cause mortality, and on admission due to HF in the three categories. In that meta-analysis, the patients with HFmrEF were older, mostly men and had less ischemic heart disease as compared to the patients with HFrEF.[12] A gradient of frequency was observed in age, sex, presence of ischemic heart disease, hypertension, atrial fibrillation, chronic obstructive pulmonary disease, and glomerular filtration rate reduction according to the EF categorization. The same occurred regarding the use of beta-blockers and ACEI. Over approximately 3 years, the number of deaths from all causes was lower in HFmrEF than in HFrEF, but higher than that in HFpEF. Similarly, in HFmrEF, cardiovascular mortality and hospitalizations were lower as compared to HFrEF and slightly higher as compared to HFpEF. These findings suggest that HFmrEF, regarding data and outcomes, occupies a mid-position between HFrEF and HFpEF, more associated with worse prognosis outcomes as compared to HFpEF, but less associated with worse prognosis outcomes as compared to HFrEF. It is worth noting that the studies included were observational with heterogeneous populations and samples of different sizes. Only five studies reported data on hospitalization due to HF and cardiovascular death, indicating that the result should be interpreted carefuly.[12]

It is worth noting that the studies cited considered neither the relationship of the variables and their associations with the outcome over time, nor the interactions between all variables. In our study, the mean age was approximately 75 years, higher than that in the literature, in the cited meta-analysis (62 years) or in the BREATHE Registry (64 years).[4] This might explain the cut-off point of 77 years in the survival tree. In addition, there was a predominance of the male sex among patients with HFmrEF and HFrEF.[13]

The infectious causes, septicemia and pneumonia, were listed as having the highest in-hospital specific mortality in the sample. A study[14] has shown that the cardiovascular prognosis of recent-onset HF improved substantially from 2002 to 2014 (hazard ratio: 0.73; 95% CI: 0.68-0.80) for patients younger and older than 80 years. However, among those older than 80 years of age, the drop in cardiovascular mortality was totally compensated by non-cardiovascular mortality, in which case, the treatment changed the way elderly patients died, as observed in our study.

The presence of dementia syndrome, especially not related to the use of vasopressors on admission, was a factor of worse prognosis evidenced on the survival analysis. A recent study has reported functional decline in 15% of the patients, and, in 80%, that decline occurred prior to admission from decompensated HF and associated with a higher long-term risk for outcome composed by hospitalization and all-cause or HF death, similarly to our findings.[15]

The presence of previous HF in this sample was related to higher mortality, as well as to readmissions due to HF and need for inotropic agents, identified by use of the machine-learning technique. These three variables indicate worse prognosis of patients admitted with decompensated HF and are markers of severity that do not depend on EF. Patients admitted due to HF have a high rate of re-hospitalization in up to 6 months (30% to 40%),[16] and the risk of death after hospitalization due to HF remains increased from 12 to 18 months from the index event,[17] being one of the variables used to indicate heart transplantation.[18] The rates of readmission due to HF in young adults are similar to those of the elderly, suggesting that the re-hospitalization risk is present regardless of age.[19]

Chronic kidney dysfunction and HF often coexist and share several risk factors, such as diabetes, hypertension and hyperlipidemia, which compound the prognosis of decompensated chronic HF.[20] In addition, the cardiorenal syndrome, characterized by kidney function worsening during hospitalization due to HF or right after discharge, contributes to worsen the prognosis of decompensated HF.[21] Creatinine level on admission greater than 1.48 mg/dL has been associated with worse prognosis in individuals under the age of 77 years, representing a higher risk for kidney dysfunction, cardiorenal syndrome and need for dialysis.

There are several models to predict mortality from HF, such as the Get With the Guidelines-Heart Failure (GWTG-HF)[22] and the Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC),[23] with unsatisfactory accuracy and without validation for the Brazilian population. Algorithms using deep learning, such as DAHF, improved the ability to predict mortality from HF during hospitalization and after 12 and 36 months from admission; however, they have not been developed for the Brazilian population.[24] This study’s strength resides in the selection, through Elastic Net and survival trees (machine learning), of patterns of clinical presentation associated with worse in-hospital and late mortality in patients admitted with decompensated HF to a Brazilian cardiac intensive care unit.

One limitation of this study is its single-center nature, in addition to the lack of information on all the medications used prior to admission, such as diuretics. Thus, there is a potential bias of selection inherent in observational studies. There is, in the multiple analyses of the independent variables and mortality, exploratory nature. These characteristics might hinder the external validity of the findings. Regarding internal validity of data, some statistics, such as means and relative risks, are more important. The hypothesis that the EF categorization would be a predictor of in-hospital and late death in this sample was not corroborated by the analysis using machine learning. In this context, death related to decompensated HF seems to represent the sum of aging and progressing organ failures.

Conclusion

There was no statistical difference in mortality between the groups in the follow-up of 2.94 ± 2.55 years. The survival curve showed difference neither between the HFpEF and HFmrEF groups, nor between the HFpEF and HFrEF groups, but between the HFmrEF and HFrEF groups. Age older than 77 years, HF prior to admission, history of readmission, dementia, creatinine level on admission greater than 1.48 mg/dL, and need for vasopressors were associated with higher late mortality on the survival tree.