[Management of immune-related adverse events (irAEs) - what needs to be respected?]

The principles of immuno-oncology treatment have different spectra of side effects. In addition to acute treatment-related adverse events (AE), which sometimes lead to termination of treatment, there are also AEs that can occur after a latent time period, even long after discontinuation of the immuno-oncology agents, for example autoimmune reactions. Monitoring with respect to immune-related adverse events (irAE) is essential. It is decisive to estimate and grade the severity of possible AEs as well as to consider and exclude other differential diagnoses. The grading of the degree of severity of AEs using the Common Terminology Criteria for Adverse Events scale, is followed by clinical therapeutic reactions and consequences when necessary.

Vorrede

Bei bestimmten Stadien des tripel-negativen Mammakarzinoms, des Zervixkarzinoms und auch des Endometriumkarzinoms ist der Einsatz sogenannter Immuncheckpointinhibitoren (ICPi) inzwischen Routine. Der Einsatz dieser Medikamente kann in diesen Indikationen zu höheren Ansprechraten, zur Verlängerung des progressionsfreien Intervalls und auch zur relevanten Verlängerung des Überlebens führen.

Die Behandlung mit ICPi ist nicht nebenwirkungsfrei. Die Aufhebung der Blockade des Immunsystems kann zu Autoimmunreaktionen gegen nahezu alle Körpersysteme führen. Am häufigsten sind Fatigue (ca. 30 %), Hautreaktionen (> 25 %), Diarrhö und Kolitis (ca. 20 %), Funktionsstörungen der Schilddrüse (> 15 %), Arthralgien (> 10 %), Anämie (< 10 %), Fieber (ca. 7 %), Hepatitis (ca. 5 %), Pneumonitis (ca. 3 %). Berichtet wird auch über metabolische Störungen, Nephritis, Pankreatitis, sowie Infusionsreaktionen mit Fieber und Schüttelfrost. Kardiovaskuläre (Myokarditis) und neurologische („Guillain-Barré-like-syndrome“) sind selten, aber schwerwiegend [6]. Generell sind Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 und die Notwendigkeit, die Therapie mit ICPi vollständig abzusetzen, selten (2 %). Eine passagere Therapie mit Kortikosteroiden wird in bis zu 10 % aller Therapien beschrieben, die Patientinnen müssen dementsprechend überwacht und behandelt werden.

Einleitung

Im Jahre 2018 wurde der Nobelpreis für Physiologie und Medizin dem US-Amerikaner James P. Allison und dem Japaner Tasuku Honjo für die Entdeckung der Krebstherapie durch Hemmung der Immunregulation verliehen. Sie hatten die Bedeutung der CTLA4(„cytotoxic T‑lymphocyte antigen 4“)- und PD1(„programmed death receptor 1“)-Signalwege, über welche die Regulation der Immunabwehr gesteuert wird, untersucht und als erste gezeigt, dass durch Medikamente diese physiologisch sinnvolle Blockade des Immunsystems aufgehoben werden kann, um Tumoren in Remission zu bringen. Dabei wird mit Antikörpern die Interaktion der genannten Rezeptoren mit ihren Liganden effektiv unterdrückt und so der Immunzelle freie Bahn zur Abwehr einer Tumorzelle gegeben. Beim metastasierten malignen Melanom ist der Erfolg dieses völlig neuen Therapieprinzips erstmals beschrieben worden, die Prognose konnte eindrucksvoll verbessert werden.

Die physiologische Hemmung des Immunsystems ist ein sinnvoller Prozess, da er eine unkontrollierte Immunreaktion gegen körpereigenes Gewebe unterdrückt. Dies erklärt somit auch das völlig neue Spektrum an Nebenwirkungen beim Einsatz dieser Medikamente. Beschrieben werden dementsprechend Autoimmunreaktionen an fast allen Körpersystemen: Thyreoiditis, Adrenalitis, Hypophysitis, Hepatitis, Kolitis, Dermatitis, Nephritis, Karditis, Neuritis etc. Diese Reaktionen ähneln den Symptomen rheumatischer Erkrankungen; dementsprechend wird spekuliert, dass Defekte der Interaktion zwischen PD1 und PD-L1 („programmed cell death 1 ligand 1“) mit Funktionsstörungen der regulierenden T‑Zellen an der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen beteiligt sein könnten [8].

Grundsätzlich kommen 3 Therapieprinzipien in Frage, die sich gegenseitig ergänzen können, aber ein etwas unterschiedliches Nebenwirkungsspektrum haben:

PD‑1 wird vor allem auf B- und T‑Lymphozyten exprimiert und gilt als Inhibitor der Immunabwehr [8]. In der gynäkologischen Onkologie werden als PD-1-Antikörper vor allem Pembrolizumab (zugelassen bei Mammakarzinom, Zervixkarzinom und Endometriumkarzinom), Dostarlimab (zugelassen beim Endometriumkarzinom) und experimentell Nivolumab (Mammakarzinom, Zervixkarzinom) eingesetzt. Als immunologische Nebenwirkungen (irAE) werden Fatigue (ca. 30 %), Hautausschläge und Pruritus (bis zu 30 %), Diarrhöen/Kolitis (20 %), Funktionsstörungen der Schilddrüse (15 %), Arthralgien (> 10 %), Anämie (3 %), Pneumonitis (3 %), Hepatitis (3–6 %), Fieber (ca. 7 %), Nebenniereninsuffizienz (ca. 2,5 %) und Hypophysitis (1–2 %) beschrieben; auch höhergradige Toxizitäten (Grad 3/4) werden beobachtet (insgesamt 6–11 %; [9, 10, 12–15, 17, 23]).

PD-L1 wird sowohl auf Immunzellen (T-, B‑Zellen, Monozyten, APC [„antigen presenting cells“]) als auch auf epithelialen Zellen exprimiert und ist einer der beiden spezifischen Liganden von PD‑1 [3]. In der gynäkologischen Onkologie eingesetzte, gegen PD-L1 gerichtete Antikörper sind Atezolizumab (zugelassen beim Mammakarzinom), sowie experimentell Durvalumab (Mammakarzinom, Endometrium, Zervixkarzinom), Avelumab (Ovarialkarzinom) und andere. Als Nebenwirkungen werden beschrieben: Hautreaktionen (Rash; 12–34 %), Funktionsstörungen der Schilddrüse (9,5–23 %), Pneumonitis (4 %), Hepatitis (2–6 %), Kolitis/Diarrhoe (1–8 %), Nebenniereninsuffizienz (< 1 %); höhergradige Toxizitäten (Grad 3/4) sind seltener als bei anti-PD1-Therapie (insgesamt 3,5 %) [5, 7, 19, 20, 23, 25].

CTLA4 wird vor allem auf T‑Zellen exprimiert und steuert z. B. die Interaktion der T‑Zellen mit den Antigen-präsentierenden dendritischen Zellen [2]. In der gynäkologischen Onkologie wurde bisher nur im experimentellen Ansatz Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab beim metastasierten Mammakarzinom geprüft. Als Hauptnebenwirkungen werden Leberwertveränderungen (35 %), Nebenniereninsuffizienz 24 %, Durchfall (24 %), außerdem makulopapulöse Exantheme (18 %), Hypothyreose/Hyperthyreose (18 %), Kolitis (12 %), Bilirubinanstieg (12 %), Lipaseanstieg (12 %) und Pruritus (12 %) beschrieben [16].

Insgesamt scheinen Anti-PD-L1-Antikörper im Vergleich zu Anti-PD1-Antikörper etwas besser verträglich zu sein, so führen sie wohl seltener zum Therapieabbruch (Hazard Ratio [HR] 0,46; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,19–0,95; [23, 27]; Tab. 1).

	PD‑1			PD-L1			CTLA‑4
	Pembrolizumab	Dostarlimab	Nivolumab	Atezolizumab	Avelumab	Durvalumab	Ipilimumab
Zahl der Patientinnen	6598	515	3576	2787	3213	1780	4067
Zahl der Studien	46	1	27	13	12	10	22
AE Grad 1–5	67 %	n.a.	76 % (74–85 %)	69 %	45 %	67 %	82 % (60–85 %)
AE Grad 3–5	17 %	<10 %	16 %	14 %	6 %	13 %	28 %

AE „adverse event(s)“, CTLA4 „cytotoxic T‑lymphocyte antigen 4“, PD1 „programmed death receptor 1“, PD-L1 „programmed cell death 1 ligand 1“

Zeitverlauf des Auftretens und der Dauer von Nebenwirkungen

Die autoimmunen Reaktionen treten mit unterschiedlicher Latenz auf. Die zeitlichen Abläufe des Auftretens von Nebenwirkungen unter der Therapie mit ICPi sind abhängig von der Substanz.

Autoimmune Reaktionen können auch lange nach Absetzen von Immunonkologika auftreten

Effekte an Haut (Exanthem), Darm (Diarrhö) und Lunge (Pneumonitis) sind im Allgemeinen relativ früh zu beobachten (1–4 Monate), Nebenwirkungen auf Schilddrüse nach etwa 6 Monaten, unerwünschte Effekte an Niere, Zentralnervensystem etc. treten dagegen erst nach längerer Therapiephase auf (> 9 Monate; [11, 13, 26]). Zu beachten ist auch, dass gelegentlich autoimmune Reaktionen auch lange nach Absetzen der Immunonkologika auftreten können.

Monitoring potenzieller Nebenwirkungen

Basis der Betreuung der Patientinnen unter ICPi-Therapie ist die genaue Anamnese und klinische Untersuchung. Im Zentrum steht dabei die Evaluation spezifischer Symptome einer endokrinen Insuffizienz, Fragen nach Darmfunktion (Diarrhö), Übelkeit, Schwindel, Husten, Dyspnoe, Fieber, Pruritus. Die Inspektion der Haut ist obligat. Regelmäßig sollten Blutbild, Schilddrüsenwerte und Leberwerte kontrolliert werden.

Leitlinien des Umgangs mit Nebenwirkungen

Wichtige Informationsquellen für Monitoring und Behandlung von Nebenwirkungen bei der Therapie mit ICPi sind die umfangreichen Empfehlungen der American Society of Clinical Oncology [1, 21] und der European Society of Medical Oncology [11] sowie die Empfehlungen der AGO [24]

Zunächst sollte der behandelnde Arzt die möglichen unerwünschten Ereignisse der verordneten Substanz kennen und die Patientinnen darüber aufklären. Das Erkennen der z. T. neuartigen Nebenwirkungen steht am Anfang des Managements. Allgemein ist es entscheidend, den Schweregrad der aufgetretenen Nebenwirkungen abzuschätzen und zu graduieren und andererseits Differenzialdiagnosen auszuschließen. Die Graduierung der Nebenwirkungen erfolgt anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events Skala (CTCAE v5.0; Tab. 2); sie bestimmt das Ausmaß der therapeutischen Reaktionen und Konsequenzen (Tab. 3).

Grad 1	Milde Nebenwirkungen, asymptomatisch oder milde Symptome, Befunde aufgrund klinischer Untersuchung oder Diagnostik (z. B. Labor oder Bildgebung); kein Therapiebedarf
Grad 2	Moderate Nebenwirkungen; minimale, lokale oder nichtinvasive Intervention indiziert, Nebenwirkungen begrenzen die altersgemäßen Aktivitäten des täglichen Lebens (Einkaufen, Nutzung des Telefons, Geldgeschäfte)
Grad 3	Schwere oder medizinisch relevante, aber nicht unmittelbar lebensbedrohende Nebenwirkungen, Hospitalisierung oder Verlängerung eines Krankhausaufenthaltes notwendig, körperlich belastend („disabling“), Nebenwirkungen begrenzen die tägliche Selbstfürsorge (Nahrungsaufnahme, Toilette, Anziehen, Körperpflege, nicht bettlägerig)
Grad 4	Lebensbedrohliche Konsequenzen, dringende Behandlungsnotwendigkeit
Grad 5	Tod mit Bezug zum unerwünschten Ereignis

Grad 1	Engmaschige Kontrollen, Ausschluss von Infektionen, supportive Therapie, Aufklärung der Patientin. Fortsetzen der ICPi-Therapie
	Für Folgeinfusionen Prämedikation mit Paracetamol und einem Antihistaminikum erwägen
Grad 2	Wie bei Grad 1, aber zusätzlich Pausieren der Therapie bis sich alle irAEs auf CTCAE Grad 1 zurückgebildet haben. Ggf. niedrig dosiert Steroide (z. B. Methylprednisolon 0,5–1 mg/kg KG p.o.)
Grad 3	Steroide intravenös (z. B. Methylprednisolon 1–2 mg/kg KG i.v.), Pausieren der Therapie
	Supportive Therapie
	Wenn keine Besserung innerhalb von 48 h:
	– Ggf. andere Immunsuppresion (Infliximab, Mycophenolat-Mofetil)
	– Ggf. organspezifische weitere Diagnostik (CT-Thorax, Bronchoskopie, Koloskopie etc.)
	– Ggf. Konsil Fachspezialist
	– Ausschluss und Behandlung von Infektionen (z. B. Ciprofloxacin 2 × 500 mg p.o. täglich)
	Wenn Besserung (→ CTCAE Grad ≤ 1), Absetzen der Maßnahmen/Behandlungen, aber langsames Ausschleichen der Steroide (über 3–6 Wochen); Wiederaufnahme der ICPi-Therapie in strenger Abwägung mit dem Risiko des erneuten Auftretens der Toxizitäten
Grad 4	Wie bei Grad 3, aber dauerhaftes Absetzen der Therapie

CT Computertomographie, CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events Skala, irAEs Immune-related adverse events, KG Körpergewicht

Bei Grad-1-Toxizitäten kann die Therapie mit den ICPi unter engmaschigem Monitoring bis auf wenige Ausnahmen (neurologisch, hämatologisch, kardial) beibehalten werden.

Bei Grad-2-Toxizitäten kann die Therapie mit ICPi unterbrochen werden, bis die Nebenwirkungen unter Grad 1 abgeklungen sind. Eine limitiert dosierte Kortikoidtherapie (Start mit 0,5–1,0 mg/kg/Tag p.o. Prednison oder Äquivalent) kann indiziert werden und sollte wenigstens über 4–6 Wochen gegeben werden.

Bei Grad-3-Toxizitäten muss die Therapie mit ICPi unterbrochen werden und eine höher dosierte Kortikoidtherapie begonnen werden (Start mit 1,0–2,0 mg/kg/Tag i.v. Prednison oder Äquivalent).

Bei Persistenz der Beschwerden trotz hochdosierter Steroidtherapie soll die Indikation zum Einsatz des TNF(Tumornekrosefaktor)α-Blockers Infliximab diskutiert werden. Eine intensivierte Diagnostik, auch invasiv, und eventuell eine Biopsie sind zur Untermauerung der Therapieentscheidungen notwendig.

Bei Grad-4-Toxizitäten ist die ICPi-Therapie im Allgemeinen dauerhaft abzusetzen

Das Management bei Grad-4-Toxizität erfolgt ähnlich wie für Grad-3-Toxizitäten beschrieben. Neben der hochdosierten Kortikosteroidtherapie sollte der Einsatz des TNFα-Blockers Infliximab in Betracht gezogen werden. Bei Grad-4-Toxizitäten ist die ICPi-Therapie im Allgemeinen dauerhaft abzusetzen.

Neben diesen generellen Empfehlungen (Tab. 3) gelten für die betroffenen Organsysteme jeweils spezifische Empfehlungen.

Haut.

Eine Inspektion der Haut (und Dokumentation) sollte vor jeder Therapiesitzung erfolgen. irAEs („immune-related adverse events“) an der Haut können schon nach 4 Wochen beobachtet werden mit einer Spannweite von 2–150 Wochen. Zur Basisbehandlung gehört der Einsatz topischer Emollienzien (Feuchtigkeitscremes). Antihistaminika und topische Kortikosteroide werden ebenfalls eingesetzt. Bei Unklarheit sollte frühzeitig der dermatologische Facharzt hinzugezogen werden.

Gastrointestinaltrakt.

Durchfall ist ein regelhaftes Symptom der Störung der Darmschleimhaut insbesondere im kolorektalen Abschnitt. Dieses Symptom sollte immer erfragt werden und ggf. mit einem Tagebuch objektiviert werden. Auch Appetitlosigkeit, Übelkeit, Fieber, abdominale Schmerzen, blutige Stuhlgänge, Pruritus und Urinverfärbung gehören zu den klinischen Symptomen und sollten dokumentiert werden. irAEs im Bereich des GI-Traktes treten im Median nach 6 Wochen auf mit einer Spannweite von 1–108 Wochen.

Neben den üblichen Blutuntersuchungen mit Entzündungsparametern und Leberwerten, Nierenwerten und TSH („thyroid stimulating hormone“) sowie Untersuchungen auf Clostridium difficile, Tuberkulose, Parasiten und Virusinfektionen einschließlich CMV (Zytomegalievirus), Hepatitis A und B sowie HIV („human immunodeficiency virus“) sollte Laktoferrin im Stuhl und vor allem sequenziell Calprotectin im Stuhl zur Überwachung der Aktivität der Darmtoxizität im weiteren Verlauf untersucht werden. Koloskopien und Computertomographien des Abdomens sollten nach Schweregrad und Verlauf großzügig veranlasst werden.

Leber.

Zur frühen Diagnose einer relevanten Lebertoxizität sollte vor jeder ICPi-Infusion eine Bestimmung von AST (Aspartat-Aminotransferase), ALT (Alanin-Aminotransferase) und Bilirubin im Serum erfolgen. Bei relevanter Veränderung der Leberwerte muss unter Umständen eine wöchentliche Kontrolle erfolgen. Es versteht sich von selbst, dass Differenzialdiagnosen, wie Infektionen (Hepatitis A, B, C u. a.), nutritiv-toxische Belastungen (Alkohol, Medikamente, Eisen), Progredienz von Metastasen der Grunderkrankung und thromboembolische Ereignisse ausgeschlossen werden müssen. Eine Leberbiopsie (ab Grad 3) bei Steroidresistenz kann dazu beitragen, Differentialdiagnosen auszuschließen und die Eskalation einer immunsuppressiven Therapie zu begründen.

Lunge.

Das Auftreten einer Pneumonitis unter ICPi ist eher selten, aber von erheblicher Bedeutung. Im Median treten die Pneumonitiden nach 34 Wochen Therapie auf mit einer Spanne von 1,5 bis zu 127 Wochen. Grundsätzlich muss die infektbedingte Pneumonie jeder Genese ausgeschlossen werden, im Zweifelsfall sollte ab Grad-2-Toxizität bei erhöhten Entzündungsparametern (Fieber, Leukozytose, CRP [C-reaktives Protein]) mit einer empirischen antibiotischen Therapie begonnen werden; falls über 48 h ohne Effekt, sollen zusätzlich Steroide gegeben werden. Aktuell dürfte die wichtigste Differenzialdiagnose eine COVID(„coronavirus disease“)-Erkrankung sein, die in der Computertomographie der Lunge ähnliche Befunde zeigen kann.

Bronchoskopie und bronchoalveoläre Lavage sind die typischen diagnostischen Maßnahmen.

Endokrines System (Schilddrüse, Nebennieren, Hypophyse, Pankreas).

Im Median treten die Störungen des endokrinen Systems 14,5 Wochen nach Therapiebeginn auf (mit einer Spanne von 1,5–130 Wochen). Die häufigste Affektion des Endokriniums betrifft die Schilddrüse, sowohl in Form einer Unterfunktion als auch einer Überfunktion. Da ein regelmäßiges Monitoring (alle 4–6 Wochen) der Schilddrüsenparameter im Serum vor und während einer ICPi-Therapie empfohlen wird, wird diese Komplikation im Allgemeinen schnell erkannt und kann auch effektiv und leicht behandelt werden. Eine Hypophysitis wird vor allem unter Ipilimumab beobachtet und geht mit Gesichtsfeldveränderungen und Kopfschmerzen einher [18].

Zunehmende Adynamie, Hypotonie und unerklärte Synkopen sollten an eine NNR(Nebennierenrinden)-Insuffizienz denken lassen; Blutzuckerschwankungen, Polydipsie und Polyurie, aber auch unklare abdominale Beschwerden und Verschlechterung des Sehvermögens sollten an einen Diabetes denken lassen. Bei Bestätigung des Verdachts einer endokrinen Störung sollte der entsprechende Spezialist hinzugezogen werden.

Muskuloskelettale Toxizitäten.

Diese äußern sich in Form von Arthralgien, Myalgien, Muskelschwäche und Morgensteifigkeit, Symptome, die für eine Autoimmunarthritis oder -myositis stehen können. Diese Nebenwirkung kommt eher spät, im Median nach 38 Wochen ICPi-Therapie (Spannweite von 1–127 Wochen). Die Beschwerden reagieren gut auf NSAIDs („non steroidal antiinflammatory drugs“), weniger gut auf Opiate. Neben einer subtilen rheumatologischen und neurologischen Anamnese und Untersuchung sollten Laboruntersuchungen mit Blutbild, CRP, CK (Kreatinkinase), Aldolase, ALT, AST, LDH (Laktatdehydrogenase) sowie Screening auf Autoantikörper gegen Muskelgewebe erfolgen. Empfohlen wird auch die Troponin-Bestimmung zum Ausschluss einer myokardialen Beteiligung, ggf. auch weitergehende Herzdiagnostik. Bezüglich der Frage Myositis wären EMG, MRT und ggf. eine Muskelbiopsie angezeigt. Eine wichtige Differenzialdiagnose wäre z. B. die Myasthenia gravis. Eine Urinanalyse ergibt Hinweise für eine Rhabdomyolyse.

Niere.

Das Auftreten einer Nephritis im Vollbild ist selten, Kreatininveränderungen sind aber immer wieder zu beobachten. Der Median bis zum Einsetzen der Symptome einer renalen Toxizität liegt bei 14 Wochen (Spannweite 6,5–21). Neben den üblichen nierenprotektiven Maßnahmen, Volumenersatz, Weglassen potenziell nephrotoxischer Medikamente, eventuell Ausgleich des Säure-Basen-Haushaltes, Infektbehandlung werden die an den Schweregrad angepassten Empfehlungen umgesetzt. Eine Nierenbiopsie soll nur erfolgen, wenn die Steroidtherapie nicht erfolgreich sein sollte. Frühzeitiges Einbinden des Nierenspezialisten ist angezeigt.

Nervensystem.

Neurologische Nebenwirkungen sind selten. Sie treten als zentralnervöse und als peripher-nervöse Störungen auf mit Meningitis, Enzephalitis, Myasthenie sowie Guillain-Barré-artigen Symptomen. Der Median des Auftretens liegt bei 4 Wochen (Spannweite 1–68). Zentralnervöse Komplikationen sollen dabei eher später auftreten [6]. Die regelmäßige neurologisch-klinische Untersuchung und Befunddokumentation sind daher essenziell, um eine solche Störungen früh zu erfassen, bei Auffälligkeiten sollte dann zeitnah neurologische Fachexpertise hinzugezogen werden.

Wiederaufnahme der ICPi-Therapie

Von großem Interesse ist die Frage der Wiederaufnahme einer Therapie mit ICPi nach Absetzen wegen Toxizität. Dabei spielt das bisherige Ansprechen eine wichtige Rolle. Wenn die Therapie mit ICPi zum Ansprechen geführt hat, kann man davon ausgehen, dass dieses auch ohne weitere ICPi-Therapie länger anhalten wird. Eine Rechallenge mit ICPi sollte daher in Abwägung mit den Risiken einer möglichen erneuten Toxizität sehr zurückhaltend gesehen werden.

Eine Rechallenge mit ICPi sollte in Abwägung mit den Toxizitätsrisiken zurückhaltend gesehen werden

Wenn dagegen noch ein weiterer Therapieeffekt erwartet wird, kann bei noch nicht ausreichendem Ansprechen insbesondere bei Patientinnen, die sich unter adäquater Therapie schnell von den Nebenwirkungen erholt haben, ein Wiederansetzen der ICPi-Therapie versucht werden. Man muss allerdings in bis zu fast 30 % der Fälle mit einem Wiederauftreten der stattgehabten Nebenwirkung rechnen (insbesondere nach Kolitis, Hepatitis oder Pneumonitis; [21]). Bei ICPi-induzierten Endokrinopathien wird die Entscheidung erleichtert, wenn diese durch geeignete Substitution behandelt werden können.

Fazit für die Praxis

Die Therapie mit ICPi mit ihrem ungewohnten Nebenwirkungsspektrum stellt den Gynäkologen vor Herausforderungen.

Regelmäßige subtile Anamnese, allgemeine Untersuchung und Befunddokumentation vor und während der ICPi-Therapie helfen, Nebenwirkungen rechtzeitig zu erkennen.

Regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Leberwerten und Schilddrüsenwerten sind Standard.

Neben Beschreibung und Graduierung der Nebenwirkungen sind in Kooperation mit den entsprechenden Fachärzten relevante Differentialdiagnosen auszuschließen. Invasive Diagnostik kann die entscheidenden Hinweise geben.

Ab Schweregrad 2 steht das Unterbrechen der ICPi-Therapie und die angepasst dosierte Kortikoidtherapie im Zentrum der Behandlung. Die Therapie ist zügig zu beginnen.

Bei Therapieresistenz soll auch der Einsatz des TNFa-Blockers Infliximab erwogen werden.

Bei Schweregrad 3 kann die unterbrochene ICPi-Therapie unter Abwägung von Nutzen und Risiken und nur bei schneller Erholung im Einzelfall wieder angesetzt werden.