[72/m with an incidental finding of lymphocytosis].

Prüfungssimulation

Fallschilderung

Ein 72-jähriger Patient (180 cm, 85 kg) stellt sich zum jährlichen Check-up beim Hausarzt vor. Ihm geht es ausgezeichnet, und der Patient ist sportlich aktiv (regelmäßiges Fahrradfahren, Walking). Bei Cholesterinämie und arterieller Hypertonie nimmt der Patient Simvastatin 10 mg und Ramipril 5 mg ein. Im Routinelabor zeigt sich eine Leukozytose von 61,01 × 109/l mit einem auffällig hohen Anteil an Lymphozyten (55 %) sowie eine diskrete Thrombopenie von 125 × 109/l. In der klinischen Untersuchung tasten Sie zervikal rechts kleine Lymphknoten von maximal 1 cm. Weitere Auffälligkeiten bestehen nicht (Tab. 1).

Klinische Chemie	Normbereich	Einheit	Vorliegender Fall
Natrium	135–145	mmol/l	144
Kalium	3,6–4,8	mmol/l	4,3
Chlorid	94–110	mmol/l	105
Glukose	74–109	mg/dl	98
Calcium	1,93–2,60	mmol/l	2,41
Kreatinin	0,50–1,10	mg/dl	0,75
GPT (ALT)	< 50	U/l	26
AP	40–130	U/l	61
Bilirubin (gesamt)	< 1,2	mg/dl	0,4
LDH	< 250	U/l	216
CRP	< 5,0	mg/l	< 3
Geschätzte GFR (nach CKD-EPI 2009)	–	ml/min	95
Leukozyten	4,4–11,0	× 109/l	*61,01↑
Erythrozyten	4,5–5,9	× 109/l	5,0
Hämoglobin	13,5–18,0	g/dl	15,5
Hämatokrit	42–50	%	44
MCV	80–96	fl	88
MCH	28–34	pg	31
MCHC	31–37	g/di	35
Ery-Verteilungsbreite	11,5–14,5	%	14,1
Thrombozyten	150–400	× 109/l	125↓

GFR glomeruläre Filtrationsrate, CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

Prüfungsfragen

Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose?

Welche körperlichen, laborchemischen und apparativen Untersuchungen würden Sie aufgrund der Befunde als Nächstes veranlassen?

Woran messen Sie die Dringlichkeit der weiteren Abklärung?

Wie sichern Sie Ihre Verdachtsdiagnose?

Wie erfolgt bei diesem Krankheitsbild die Stadieneinteilung?

Wann wird eine Therapie eingeleitet?

Welche zusätzlichen Untersuchungen empfehlen Sie vor Einleitung einer Therapie?

Was empfehlen Sie dem Patienten?

Wonach richtet sich die Auswahl der Therapie?

Welche Therapieoptionen gibt es?

Welche Besonderheiten sind bei den einzelnen Therapien hinsichtlich Interaktionen und Nebenwirkungen zu beachten?

Welche Optionen der Rezidivtherapie gibt es?

Antworten

Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose?

Der Referenzbereich der Leukozyten bei Erwachsenen liegt bei 4,4–11,0 × 109/l. Lymphozyten machen i. Allg. 8–33 % der Leukozyten im peripheren Blut aus.

Eine Lymphozytose kann durch erhöhte Produktion, Umverteilung (aus dem Knochenmark und/oder sekundären lymphatischen Organen) und/oder verminderten Zelltod (z. B. durch gestörte Apoptose bei einigen lymphoproliferativen Erkrankungen) verursacht werden.

Merke.

Eine erhöhte Produktion kann durch einen malignen Prozess oder als Reaktion auf einen infektiösen oder entzündlichen Stimulus verursacht werden. Die maligne Lymphozytose beinhaltet die Expansion eines Klons verwandter Zellen (monoklonal), während reaktive Prozesse zu einer polyklonalen Lymphozytose führen.

Mögliche Differenzialdiagnosen einer Lymphozytose sind in Tab. 2 zusammengefasst.

Infektiöse Ursachen
Bakteriell
Viral	CMV
–	EBV
	SARS-CoV‑2
	HIV
	Mumps
	Masern
	Röteln
	Influenza
	Hepatitis
	Adenovirus
	Coxsackie-Virus
	Poliovirus
Maligne Ursachen
–	Chronische lymphatische Leukämie
	Akute lymphatische Leukämie
	Non-Hodgkin-Lymphome (z. B. Mantelzelllymphom)
	T‑Zell-Leukämie mit großen granulären Lymphozyten (T-LGL) und T‑NHL
	Thymom

CMV Zytomegalievirus, EBV Epstein-Barr-Virus, HIV Humanimmundefizienzvirus, NHL Non-Hodgkin-Lymphom, SARS-CoV-2 „severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2“, T‑LGL „T-cell large granular lymphocyte leukemia“

Welche körperlichen, laborchemischen und apparativen Untersuchungen würden Sie aufgrund der Befunde als Nächstes veranlassen?

Anamnese: Leistungsschwäche, B‑Symptome, Infektneigung, frühere Blutbilder/Leukozytenwerte, Familienanamnese

Körperliche Untersuchung: Lymphknotenstatus, Organomegalie, Blutungs- und Anämiezeichen

Labor: großes Blutbild, klinische Chemie (LDH), Virologie (HIV, Hepatitis, CMV, EBV)

Peripherer Blutausstrich (wichtig zur Abgrenzung einer akuten Leukämie mit Blasten)

Durchflusszytometrie (Immunphänotypisierung): zur Bewertung der Klonalität und des Subtyps der Lymphozyten

Abdomensonographie

Woran messen Sie die Dringlichkeit der weiteren Abklärung?

Die Dringlichkeit der weiteren Diagnostik richtet sich nach dem klinischen Allgemeinzustand des Patienten, dem Grad und der Geschwindigkeit des Anstiegs der Lymphozytose sowie dem Befund der peripheren Blutausstriche (z. B. Blasten).

Der Fall.

In diesem Fall besteht eine asymptomatische Lymphozytose ohne besorgniserregende Befunde im Blutausstrich oder in der Blutchemie. Die weitere Abklärung kann ambulant erfolgen.

Wie sichern Sie Ihre Verdachtsdiagnose?

Folgende 3 Kriterien sind zur Diagnosesicherung einer chronischen lymphatischen Leukämie obligat (Abb. 1).

Eine Knochenmarkbiopsie ist nicht erforderlich, sollte jedoch bei unklarer Zytopenie oder zur Kontrolle des Therapieansprechens durchgeführt werden. Ebenso ist eine apparative Bildgebung (Sonographie, Computertomographie) nicht obligat, sondern nur bei nicht sicher einzuordnender Raumforderung.

Besonderer Aufmerksamkeit bedarf die Abgrenzung gegenüber dem Mantelzelllymphom aufgrund des ähnlichen Immunphänotyps mit Koexpression von CD19 und CD5, wobei Mantelzelllymphome im Unterschied zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) meist negativ für CD23 sind.

Wie erfolgt bei diesem Krankheitsbild die Stadieneinteilung?

Die Stadieneinteilung der chronischen lymphatischen Leukämie erfolgt nach Binet oder Rai. Hierfür sind eine körperliche Untersuchung und Blutbildanalyse notwendig (Tab. 3).

Stadium	Definition
A	Hämoglobin ≥ 10 g/dl Thrombozyten ≥ 100.000/µl < 3 betroffene Regionen sind tastbara
B	Hämoglobin ≥ 10 g/dl Thrombozyten ≥ 100.000/µl ≥ 3 betroffene Regionen sind tastbara
C	Hämoglobin < 10 g/dl Thrombozyten < 100.000/µl

aZu den tastbaren Regionen zählen zervikale, axilläre, inguinale Lymphknotenvergrößerungen (unilateral oder bilateral) sowie Leber- und Milzvergrößerungen

Wann wird eine Therapie eingeleitet?

Ausschlaggebend für die Therapieindikation ist die Stadieneinteilung nach Binet/Rai durch eine einfache körperliche Untersuchung und ein Blutbild. Eine Therapieindikation besteht nur bei CLL-assoziierten Symptomen und im fortgeschrittenen Stadium Binet C mit Anämie und/oder Thrombopenie (Tab. 3; [1]).

Eine Therapieindikation besteht immer im Stadium Binet C oder im Stadium A oder B beim Auftreten folgender Kriterien:

massive (> 6 cm unter dem Rippenbogen), progrediente oder symptomatische Splenomegalie

massive (> 10 cm im Durchmesser), progrediente oder symptomatische Lymphadenopathie

Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten oder 50 % Anstieg in 2 Monaten, ausgehend von einem Basiswert von mindestens 30.000 Lymphozyten/µl, und nach Ausschluss anderer Ursachen für eine Lymphozytose

ungewollter Gewichtsverlust > 10 % in 6 Monaten

Fieber unklarer Ursache > 2 Wochen

Nachtschweiß > ein Monat ohne Nachweis einer Infektion

schwerwiegende Fatigue

Welche zusätzlichen Untersuchungen empfehlen Sie vor Einleitung einer Therapie?

Vor Einleitung einer Therapie sind folgende Untersuchungen obligat:

Molekulargenetik: IGHV-Mutationsstatus („immunoglobulin heavy chain gene“), TP53-Mutation

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): 17p-Deletion

Durch die An- bzw. Abwesenheit einer somatischen Mutation in der IGHV-Region unterscheiden sich 2 Subtypen (IGHV-mutiert und IGHV-unmutiert) bei der CLL. Patienten mit einem mutierten IGHV-Status haben eine bessere Prognose.

TP53-Aberrationen sind der stärkste negative prädiktive und prognostische Marker. Das Tumorsuppressorgen TP53 ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17 lokalisiert. Zum Funktionsverlust kommt es entweder durch eine Punktmutation (TP53-Mutation) oder durch einen Verlust des kurzen Arms von Chromosom 17 (17p-Deletion).

Eine Mutation oder Deletion am TP53-Gen ist der stärkste negative prognostische Faktor bei der CLL.

Zur Interpretation der wichtigsten unabhängigen Risikofaktoren wurde ein CLL-spezifischer Prognoseindex (CLL-IPI) entwickelt und ist als App eine hilfreiche Unterstützung im klinischen Alltag (https://qxmd.com/calculate/calculator_375/cll-ipi) [2]:

Was empfehlen Sie dem Patienten?

Bei dem Patienten besteht keine Therapieindikation.

Es sollte eine regelmäßige Kontrolle mit Abfrage konstitutioneller Symptome, körperlicher Untersuchung und Differenzialblutbild alle 3 Monate erfolgen („watch and wait“).

Wonach richtet sich die Auswahl der Therapie?

Die Therapiewahl orientiert sich am genetischen Status der CLL (IGHV-Status, TP53-Veränderung) und an der körperlichen Fitness des Patienten, gemessen an Nierenfunktion und Komorbidität (Begleiterkrankungen), sowie der Begleitmedikation mit den zu erwartenden Arzneimittelinteraktionen.

Welche Therapieoptionen gibt es?

Die Therapie der CLL hat sich in den letzten Jahren durch den Einsatz zielgerichteter Therapien enorm verbessert.

Die Behandlung wird immer mehr auf den einzelnen Patienten und seine individuellen Risikofaktoren zugeschnitten (Abb. 2).

Im Folgenden werden die Daten zur Erstlinientherapie von Patienten ohne TP53-Aberration in gutem und in schlechtem Allgemeinzustand zusammengefasst:

Chemoimmuntherapie.

Bis 2019 war die konventionelle Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) oder Bendamustin und Rituximab (BR) die Standardtherapie für therapienaive Patienten mit intaktem TP53 in gutem Allgemeinzustand [3, 4]. Ein signifikanter Überlebensvorteil zeigt sich mit längerer Nachbeobachtung insbesondere für Patienten mit einem günstigen genetischen Profil, einem mutierten IGHV-Status, wenn die Patienten FCR erhielten[5].

Bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand stand bisher die Symptomkontrolle im Vordergrund. Eine Standardtherapie ist Chlorambucil plus Obinutuzumab (ClbG), ein trivalenter CD20-Antikörper der dritten Generation, der sich als effektivster Kombinationspartner herausgestellt hat [6].

BTK-Inhibitoren.

BTK („Bruton-Tyrosinkinase“) ist ein essenzieller Mediator des B‑Zell-Rezeptor-Signals in gesunden und transformierten B‑Zellen. BTK-Inhibitoren induzieren die Apoptose von CLL-Zellen und inhibieren ihre Proliferation, Migration und Adhäsion. Der Erstgenerations-BTK-Inhibitor Ibrutinib ist seit 10 Jahren in Europa zur Behandlung der CLL zugelassen und verfügt daher über die meisten Langzeitdaten. In mehreren randomisierten Phase-III-Studien (RESONATE‑2, ALLIANCE, iLLUMINATE, E1912) war Ibrutinib einer Standard-Chemoimmuntherapie in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) überlegen.

Die amerikanische ECOG1912-Studie (Eastern Cooperative Oncology Group) testete die Wirksamkeit von Ibrutinib plus Rituximab (IR) vs. Standardtherapie (FCR) in einer 2:1-Randomisierung bei therapienaiven CLL-Patienten in gutem Allgemeinzustand [7]. Insgesamt zeigt sich ein PFS- und auch Überlebensvorteil für Patienten des experimentellen IR-Arms. In Subgruppenanalysen zeigt sich dieser Vorteil nicht für Patienten mit mutiertem IGHV-Status. Daher kann bei dieser Patientengruppe eine Chemoimmuntherapie weiterhin diskutiert werden (FCR, BR).

In der ALLIANCE-Studie wurde die Standardtherapie BR bei > 65-jährigen Patienten gegenüber Ibrutinib allein und IR getestet [8]. Patienten der experimentellen Arme hatten einen PFS-, nicht aber einen Überlebensvorteil im Vergleich zum Standardarm. Die Hinzunahme von Rituximab zu Ibrutinib verlängerte das PFS nicht. Insgesamt profitieren IGHV-mutierte Patienten weniger von einer chemotherapiefreien Behandlung.

Die iLLUMINATE-Studie testete die chemotherapiefreie Kombination Ibrutinib plus Obinutuzumab gegen die Standardtherapie ClbG bei Patienten < 65 Jahre und Begleiterkrankungen oder Patienten > 65 Jahre [9]. Hier zeigte sich ein signifikanter PFS-Vorteil (p < 0,0001) für den experimentellen Arm – jedoch kein Überlebensvorteil. Die MRD-Negativität (minimale Resterkrankung) im Knochenmark war etwas höher im experimentellen Arm (35 vs. 25 %).

In einer aktuellen Analyse zur minimalen Resterkrankung (MRD) zeigt sich, dass Patienten mit nachweisbarer MRD im IR-Arm (> 90 % der Patienten) kein signifikant schlechteres PFS aufwiesen als Patienten mit MRD-Negativität [10].

Bei Ibrutinib-behandelten Patienten ist die minimale Resterkrankung (MRD) kein geeigneter Surrogatparameter für das PFS. Auch MRD-positive Patienten weisen eine exzellente Krankheitskontrolle auf.

Seit November 2020 ist Acalabrutinib für die Erstlinien- und Rezidivtherapie zugelassen. Die Zulassung durch die Europäische Kommission basiert auf den positiven Ergebnissen zweier klinischer Phase-III-Studien, ELEVATE-TN bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und ASCEND bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL.

Acalabrutinib ist ein hochselektiver, kovalenter BTK-Inhibitor der zweiten Generation, der bereits in In-vitro-Tests eine geringere Off-Target-Aktivität als Ibrutinib gezeigt hat, und könnte deshalb ein anderes Nebenwirkungsspektrum als Ibrutinib zeigen. Acalabrutinib hat nur geringe oder keine Interaktionen mit „epidermal growth factor receptor“, EGFR (Hautausschlag, Diarrhöen), „interleukin-2-inducible T‑cell kinase“, ITK (Natürliche-Killer[NK]-Zell-Funktion), oder TEC (Thrombozytenaggregation, Blutung).

In der ELEVATE-TN-Studie [11] wurde bei Patienten ≥ 65 Jahren oder von < 65 Jahren mit koexistierenden Erkrankungen (Critical Incident Reporting System, CIRS-Score: > 6, Kreatinin-Clearance < 70 ml/min) in einer 1:1:1-Randomisierung Acalabrutinib vs. Acalabrutinib plus Obinutuzumab vs. Chlorambucil-Obinutuzumab getestet. Das PFS war mit 22,6 Monaten deutlich verkürzt in der Chlorambucil-Obinutuzumab-Behandlungsgruppe und noch nicht erreicht in beiden Acalabrutinib-Gruppen.

Basierend auf den ELEVATE-TN-Daten wurde Acalabrutinib für die Erstlinientherapie der CLL zugelassen. Aufgrund verbesserter BTK-Talspiegel wird Acalabrutinib 2‑mal täglich verabreicht (2 × 100 mg/Tag).

Venetoclax plus Obinutuzumab.

Die Überexpression von BCL2 bei der CLL ist mit der Resistenz der CLL-Zellen gegenüber spontaner oder chemotherapieinduzierter Apoptose verbunden. BCL2 bietet sich als Zielstruktur für die Therapie der CLL an, da es typischerweise überexprimiert wird. Venetoclax ist ein oral verfügbares BH3-Mimetikum und inhibiert BCL2 bei niedrigsten Konzentrationen.

Die Zulassung als Erstlinientherapie basiert auf den Ergebnissen der randomisierten CLL14-Studie [12], die bei älteren Patienten mit Begleiterkrankungen eine auf 12 Zyklen begrenzte Therapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab gegenüber Chlorambucil-Obinutuzumab untersucht hat.

Im Venetoclax-Arm konnte eine hohe Rate an MRD-Negativität und eine signifikante Verlängerung des PFS gezeigt werden. Dies führte zur Zulassung der Kombinationstherapie für alle Patienten mit CLL, unabhängig vom Alter oder von Komorbiditäten.

Mit der Kombinationstherapie Venetoclax plus Obinutuzumab steht eine zeitlich begrenzte, zielgerichtete Therapie zur Verfügung, die auch nach Therapieende ein anhaltendes PFS zeigt.

Erstlinientherapie von Hochrisikopatienten mit TP53-Aberration.

Bei Patienten mit TP53-Funktionsverlust (17p-Deletion/TP53-Mutation) ist eine Chemoimmuntherapie unwirksam und eine zielgerichtete Therapie ist indiziert [13, 14]. Diese Patienten sollen ausschließlich mit einer zielgerichteten Therapie behandelt werden.

In einer aktuellen Analyse wurden 27 Hochrisiko-CLL-Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation, die in einer klinischen Phase-II-Studie mit Ibrutinib allein oder in Kombination mit Rituximab behandelt wurden, untersucht [15].

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 70 Monaten wurden das mediane PFS und Gesamtüberleben (OS) nicht erreicht, und das geschätzte 6‑Jahres-PFS und -OS lag bei 60 % bzw. 79 %.

Zu Ibrutinib liegen die meisten und längsten klinischen Daten vor. Aktuelle Langzeitanalysen zeigen dauerhafte Remission bei Hochrisikopatienten mit TP53-Aberration.

Welche Besonderheiten sind bei den einzelnen Therapien hinsichtlich Interaktionen und Nebenwirkungen zu beachten?

Die Therapieauswahl sollte unter Berücksichtigung von therapieassoziierten Nebenwirkungen (insbesondere kardial) und Medikamenteninteraktionen (Antikoagulation, CYP3A4-Inhibitoren) erfolgen. Zudem müssen die unterschiedlichen Therapieformen (Dauertherapie vs. begrenzte Therapie) mit dem Patienten besprochen werden.

Ibrutinib verringert die Gykoprotein-VI-Kollagen-vermittelte Thrombozytenaktivierung, -ausbreitung und -aggregation [16]. Hierdurch kommt es zu einem erhöhten Blutungsrisiko (Abb. 3). In einer retrospektiven Analyse mehrerer Ibrutinib-Studien lag das Blutungsrisiko bei 35 % (im Vergleich zu 15 % in den Vergleichsarmen). Schwere Blutungen traten bei 4,4 % Patienten auf [17]. Durch die Verwendung von Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmern wurde das Risiko für schwere Blutungen erhöht.

Das Risiko für Herzrhythmusstörungen ist unter Ibrutinib erhöht. In einer gepoolten Analyse lag die Inzidenz von Vorhofflimmern nach 16,6 Monaten bei 6,5 % und stieg nach 36 Monaten auf 10,4 % an [18]. Es gibt auch seltene Berichte über ventrikuläre Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Herztod bei Patienten [19].

Acalabrutinib verfügt über eine höhere BTK-Selektivität als Ibrutinib und hemmt nicht den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), die Interleukin-2-induzierbare T‑Zell-Kinase (ITK) oder TEC. Hierdurch treten weniger kardiale Nebenwirkungen auf.

In der ELEVATE-RR-Studie wurde Ibrutinib mit Acalabrutinib verglichen [20]. Unter Acalabrutinib traten seltener kardiale Ereignisse (24,1 vs. 30 %), Blutungsereignisse (38 vs. 51,3 %), Hypertonie (9,4 vs. 23,2 %), Infektionen (78,2 vs. 81,4 %) und Sekundärmalignome auf (9,0 vs. 7,6 %). Nebenwirkungen führten bei 14,7 % der Patienten unter Acalabrutinib und bei 21,3 % der Patienten unter Ibrutinib zum Abbruch der Behandlung.

In der klinischen Praxis ist die Abwägung von kardiovaskulären Nebenwirkungen eine wichtige Entscheidungshilfe bei der Auswahl der CLL-Therapie, da es hierdurch häufig zu Therapieabbrüchen und auch schwerwiegenden Komplikationen kommen kann. Mit der ELEVATE-RR-Studie wird gezeigt, dass Acalabrutinib eine verträglichere Option mit weniger kardiovaskulären Nebenwirkungen ist.

Venetoclax plus Obinutuzumab ist eine attraktive Alternative, wenn BTK-Inhibitoren Nebenwirkungen verursachen oder wenn eine zeitlich begrenzte Therapie bevorzugt wird. Der BCL2-Inhibitor induziert eine schnelle Apoptose. Um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu minimieren, erfolgt eine langsame Dosissteigerung, ggf. unter stationären Bedingungen, auf jeden Fall aber mit engmaschigen Laborkontrollen. Mehr als 30 % der behandelten Patienten entwickeln im Verlauf der Behandlung eine schwere Neutropenie [14, 21]. Die Neutropenie wird i. d. R. entweder mit einer G‑CSF-Stimulation (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) behandelt, und bei ausbleibender Verbesserung erfolgt eine Dosisreduktion des Venetoclax.

Arzneimittelinteraktionsstudien zeigen, dass BTK-Inhibitoren (Ibrutinib, Acalabrutinib) und Venetoclax durch die gleichzeitige Gabe von Cytochrom-P450-3A(CYP3A)-Inhibitoren und -Induktoren beeinflusst werden und Toxizitäten hierdurch verstärkt werden.

Welche Optionen der Rezidivtherapie gibt es?

Je nach Remissionsdauer wird zwischen Früh- (Ansprechen < 3 Jahre) und Spätrezidiv unterschieden. Wie auch bei der Erstlinientherapie orientiert sich die Rezidivtherapie an der körperlichen Fitness des Patienten, gemessen an Nierenfunktion und Komorbidität (Begleiterkrankungen), sowie der Begleitmedikation mit den zu erwartenden Arzneimittelinteraktionen.

Der IGHV-Status spielt weniger eine Rolle, die TP53-Veränderung ist jedoch v. a. relevant für Patienten in gutem Allgemeinzustand bzw. jüngere Patienten, die für eine allogene Stammzelltransplantation infrage kämen.

Zusammenfassung der Daten zur Rezidivtherapie.

Im Rezidiv kommen fast ausschließlich zielgerichtete Substanzen zum Einsatz. Eine Chemoimmuntherapie sollte nur in Einzelfällen bei Patienten mit mutierten IGHV-Status (ohne TP53-Aberration) im Spätrezidiv (> 3 Jahre) in Erwägung gezogen werden.

Die Zulassung von Ibrutinib im Rezidiv beruht auf der RESONATE-1-Studie (Ofatumumab vs. Ibrutinib) [22] und der HELIOS-Studie (Bendamustin plus Rituximab ± Ibrutinib) [23]. Bei vergleichbarer Wirksamkeit der Ibrutinib-basierten Therapie beider Studien wird die Hinzunahme von Bendamustin plus Rituximab nicht empfohlen.

In der ASCEND-Studie zeigt Acalabrutinib eine PFS-Vorteil gegenüber BR oder Idelalisib plus Rituximab [24]. Zudem schienen für BTK-Inhibitoren typische kardiale Nebenwirkungen weniger aufzutreten.

ELEVATE-RR ist die erste randomisierte Phase-III-Studie, die 2 BTK-Inhibitoren (Acalabrutinib vs. Ibrutinib) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL und 11q- oder 17p-Deletion miteinander vergleicht [20]. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 40,9 Monaten zeigte sich eine Nichtunterlegenheit von Acalabrutinib zu Ibrutinib mit einem PFS von 38,4 Monaten in beiden Therapiearmen. Unter Acalabrutinib traten signifikant seltener kardiovaskuläre Nebenwirkungen auf (vgl. Abschnitt zu „Besonderheiten bei den einzelnen Therapien hinsichtlich Interaktionen und Nebenwirkungen“).

Mit der primären Endpunktanalyse der ELEVATE-Studie bestätigt sich, dass Acalabrutinib auch bei Hochrisikopatienten mit CLL wirksam ist und verglichen zu Ibrutinib eine bessere Verträglichkeit aufweist mit einem deutlich niedrigeren Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen.

Venetoclax plus Rituximab.

In der MURANO-Studie wurde die zeitlich begrenzte Therapie mit 24 Monaten Venetoclax plus Rituximab während der ersten 6 Zyklen (Ven-R) gegenüber der Standard-Rezidivtherapie (BR) verglichen. Hier zeigt sich ein Vorteil bezüglich des PFS nach 4 Jahren (57 vs. 4 %) sowie ein Überlebensvorteil für mit Ven‑R behandelte Patienten [25].

Idelalisib plus Rituximab.

Der PI3K-delta-Inhibitor Idelalisib plus Rituximab führt zu einem Überlebensvorteil verglichen zu Rituximab [26]. Unter Idelalisib besteht ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen und Autoimmunreaktionen (CMV-Infektionen/Reaktivierungen, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und sollte daher nur unter entsprechenden Sicherheitsvorkehrungen verabreicht werden. Heute wird die Substanz v. a. nach Versagen von BTK-Inhibitoren eingesetzt.