Diagnosis and Therapy of Iron Deficiency Anemia During Pregnancy: Recommendation of the Austrian Society for Gynecology and Obstetrics (OEGGG).

This overview analyzes the data on the controversial therapy of iron substitution during pregnancy, the diagnosis of iron deficiency anemia and the indication-related therapy, and is the first recommendation issued by the OEGGG on the appropriate therapy. The effects of anemia during pregnancy on postnatal outcomes have been intensively investigated with heterogeneous results. A final scientific conclusion with regards to the "optimal" maternal hemoglobin level is limited by the heterogeneous results of various studies, many of which were conducted in emerging nations (with different dietary habits and structural differences in the respective healthcare systems). The current literature even suggests that there may be a connection between both decreased and increased maternal serum hemoglobin concentrations and unfavorable short-term and long-term neonatal outcomes. In Austria, 67 percent of pregnant women take pharmacological supplements or use a variety of dietary supplements. Clinically, the prevalence of maternal anemia is often overestimated, leading to overtreatment of pregnant women (iron substitution without a medical indication). To obtain a differential diagnosis, a workup of the indications for treatment should be carried out prior to initiating any form of iron substitution during pregnancy. If treatment is medically indicated, oral iron substitution is usually sufficient. Because of the restricted approval and potential side effects, medical indications for intravenous iron substitution should be limited. Intravenous iron substitution without a prior detailed diagnostic workup is an off-label use and should only be used in very limited cases, and women should be advised accordingly. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

Iron substitution to treat pregnancy-related anemia is one of the most common pharmacological interventions in pregnancy. But the question whether iron substitution during pregnancy is always indicated from a medical standpoint is still unresolved. In Austria alone, 28.1% of women who take iron supplements start iron therapy before their pregnancy has been clinically confirmed and 46.5% start iron substitution even before their hemoglobin level has been determined at their prenatal screening 1 . According to the WHO, the prevalence of pregnancy-related anemia in Austria relative to the general population is estimated to be around 15.5% 2 while the estimated rate for Switzerland is 7% 3 . The prevalence of anemia varies greatly across the world and depends on ethnic, regional and socioeconomic factors 4 ,  5 ,  6 . Despite widespread iron substitution by pregnant women, the potential therapeutic and preventive benefit of this therapy is still a matter of scientific debate. This overview presents data on the controversially discussed therapy of iron substitution during pregnancy, the diagnosis of iron deficiency anemia and the indication-related therapies. Currently no gynecological professional societies have issued independent recommendations on iron substitution in pregnancy.

Method

The widespread, inconsistent use of iron substitution during pregnancy prompted the authors and the Board of the Austrian Society for Gynecology and Obstetrics to review the evidence on pregnancy-related iron deficiency anemia and the clinical importance of iron substitution and develop a recommendation for the diagnosis and therapy of iron deficiency anemia in pregnancy.

A literature search on clinical neonatal impacts of iron deficiency anemia was carried out in PubMed (key words: pregnancy, anemia, fetal outcome; body of literature reviewed: from 1972 to 07/2021) to find answers to a number of questions on the clinical importance of pregnancy-related iron deficiency anemia and the necessity of iron substitution, and the relevant literature was analyzed.

The recommendation was developed by the lead authors (TF, HH, PK, CF, GB, KMH, CW, HJB) and released for publication by the Board of the Austrian Society for Gynecology and Obstetrics (OEGGG) following a structured process.

Physiological requirement

Physiological changes in blood volume are the leading cause of anemia in pregnancy, followed by iron deficiency anemia as a result of the increased physiological need for iron. Over the course of pregnancy, maternal blood volume increases by up to 30%, meaning that anemia is initially caused by physiological hemodilution 7 ,  8 ,  9 . The greatest amount of placental and fetal iron is required in the final trimester of pregnancy; the fetus utilizes maternal iron, reducing maternal erythropoiesis and depleting maternal iron stores 8 .

The WHO and the American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) use time-dependent hemoglobin levels to define anemia in pregnancy 10 ,  11 :

1st trimester: Hb < 11 g/dL

2nd trimester: Hb < 10.5 g/dL

3rd trimester: Hb < 11 g/dL

Clinical presentation

Depending on the severity and the speed at which iron deficiency develops, typical symptoms of iron deficiency include tiredness, pallor, dizziness, concentration difficulties, increased brittleness of hair and nails, angular cheilitis and decreased hemoglobin (Hb) production. As iron deficiency can affect all cells, some cases may present with exhaustion (e.g., fatigue syndrome), restless legs syndrome, and/or depressive moods 12 ,  13 .

In infants and young children, chronic severe iron deficiency can cause neurological deficits and growth disorders 14 ,  15 . The availability of iron in maternal blood ensures that iron is delivered through the placenta via transferrin receptors and iron supplies to the fetus are maintained. An initial severe maternal iron deficiency condition can lead to fetal iron deficiency although, to date, studies have not shown clear results. Anemia in the second and third trimester of pregnancy may be caused physiologically by hemodilution, which is why it is important to differentiate this type of anemia from pathological anemia 16 . Severe iron deficiency anemia, which is determined by measuring various iron metabolism parameters, is associated with higher rates of miscarriage, preterm birth and low birthweight 17 ,  18 .

Maternal hemoglobin level and birthweight: “concentration–effect relationship”

Numerous studies have investigated the effects of maternal anemia on the fetus and neonate 19 . The study data are inconsistent and the chosen study methods are often insufficient to make long-term statements. This is because the majority of studies consist of retrospective analyses which did not take numerous contributing factors into account.

One meta-analysis established a direct “concentration–effect relationship” between low maternal Hb levels and low birthweight (< 2500 g, low birthweight [LBW]) 20 . The majority of the studies were from emerging nations and suffered from methodological limitations. Usually, no precise data on birthweight percentiles had been collected. The association between low maternal HB levels and LBW was as follows: Hb ≤ 11 g/dL OR: 1.42; Hb ≤ 10 g/dL OR: 1.49; Hb ≤ 9 g/dL OR: 2.48; Hb ≤ 8 g/dL OR: 2.77; Hb ≤ 7 g/dL OR: 2.97. When Hb levels increased to more than 12 g/dL, the differences were not statistically significant 20 . In principle, higher LBW rates and maternal anemia were present at all prenatal timepoints; however, they were not statistically significant in the second trimester of pregnancy; the highest statistical effect was reported for women presenting with anemia already prior to conception. Higher Hb levels prior to conception and elevated Hb levels in the first trimester of pregnancy were not associated with higher LBW rates.

A “concentration–effect relationship” between maternal Hb levels and preterm births (defined as birth < 37+0 week of gestation) was also found (Hb ≤ 11 g/dL OR: 1.36; Hb ≤ 10 g/dL OR: 1.47; Hb ≤ 9 g/dL OR: 1.73; Hb ≤ 8 g/dL OR: 2.89; Hb ≤ 7 g/dL OR: 3.72). Elevated maternal Hb concentrations of between ≥ 12 g/dL and ≤ 16 g/dL did not have a statistically significant impact on the rate of preterm births 20 .

The significance of any statements based on this extensive meta-analysis 20 is limited by the fact that very few studies differentiated between iron deficiency anemia and anemia of other etiologies. Only two studies in the meta-analysis investigated the relationship between iron deficiency anemia and low birthweight (OR: 1.17, CI: 0.95 – 1.42) and only three studies investigated the association with anemia from other etiologies (OR: 1.43, CI: 0.82 – 2.50). Two studies reported that the prevalence of SGA (small-for-gestational-age) infants born to pregnant women with iron deficiency anemia was lower (OR: 0.77, CI: 0.68 – 0.87) compared to infants born to mothers with non-iron deficiency anemia. Four studies reported an increased risk of SGA infants for pregnant women with anemia of other etiology (OR: 1.20, CI: 0.85 – 1.70). The authors of the meta-analysis were of the opinion that it was not possible to reach a clear conclusion about the impact of iron deficiency anemia on preterm birth rates, as four studies had investigated only patient cohorts with non-iron deficiency anemia (OR: 1.07, CI: 0.68 – 1.70). There were no studies which distinguished between the etiology of anemia for either intrauterine fetal death or perinatal or neonatal mortality 20 .

Cochrane analysis

A Cochrane analysis 21 on daily oral iron substitution during pregnancy came to the conclusion that both high and low Hb levels were associated with negative prenatal and perinatal outcomes. Hb levels of ≤ 10.5 g/dL were especially associated with low birthweight and increased rates of preterm birth. However, the incidence of unfavorable pregnancy outcomes (preterm birth and low birthweight) also increased when maternal Hb levels were > 13 g/dL. A Mexican study was able to show that higher maternal Hb concentrations due to daily oral iron substitution were subsequently associated with an increased risk of low birthweight and higher rates of preterm birth 22 .

Effect of maternal hemoglobin level on fetal and neonatal outcomes

Most of the findings on the association between maternal hemoglobin levels and fetal or neonatal outcomes were obtained from retrospective studies, some of which had very large case numbers. A study published in 2000 which investigated a cohort of more than 173 000 pregnant women in 10 American federal states 23 showed that the risk of preterm birth was higher if pregnant women suffered from anemia in the first and second trimester of pregnancy (< 2 – 3 standard deviations). The odds ratio (OR) for preterm birth (< 37 + 0 week of gestation [GW]) was significantly higher (OR: 1.68) for a standard deviation of < 3. In contrast, the rate of SGA infants (< 10th percentile) born to anemic women was not higher. A high Hb level (> 3 SD) in the first two trimesters was correlated with a higher SGA rate (12th GW: Hb > 14.9 g/dL OR: 1.27; 18th GW: > 14.4 g/dL OR: 1.79) 23 . A Chinese study 24 which investigated 10 430 pregnant women came to different conclusions. The cohort study showed that maternal Hb levels had no impact on the incidence of preterm birth with the following exceptions. The Chinese authors reported that a Hb level < 13.0 g/dL in the first trimester of pregnancy (8.8 ± 2.2 GW) followed by an elevated Hb level (Hb > 13.0 g/dL) in the second trimester (25.8 + < 1.4 GW) correlated with an increase in the preterm birth rate (OR 2.26). Another large Chinese cohort study 25 which analyzed more than 2.7 million pregnant women showed a slight U-shaped association between the distribution of preterm births and cases with either severe anemia (Hb < 7 g/dL OR: 1.19) or significantly elevated Hb levels (Hb ≥ 17 g/dL OR: 1.19). In cases with anemia and Hb levels of 7.0 – 9.9 g/dL or 10.0 – 10.9 g/dL, the association with the preterm birth rate was marginal, with an OR of 0.96 and 1.04, respectively. The rate of very early preterm births (< 32 + 0 GW) also showed a slight U-shaped correlation with maternal Hb levels (Hb < 11.0 g/dL and > 15.0 g/dL OR: 1.07 and 1.06, respectively) compared to pregnant women with Hb levels of between 11.0 g/dL and 14.9 g/dL) 25 . In contrast, the data from an extensively randomized, placebo-controlled, Indian study (n = 366; 5 ) showed that maternal anemia (Hb < 11.0 g/dL) was correlated with significant rates of preterm birth (RR: 2.67) and low birthweight (< 2500 g, RR: 2.15), which was 166.8 g lower compared to that of infants born to non-anemic mothers.

A Palestinian case-control study 26 investigated the impact of anemia, which was measured using serum Hb concentrations and iron stores (serum ferritin concentrations). The study attempted to exclude biological and socioeconomic factors (age, BMI, parity, number of previous miscarriages, level of education and monthly income) by matching pairs of women. Overall, the duration of pregnancy was slightly shorter for pregnant women with iron deficiency anemia (Hb < 11 g/dL 37.8 ± 1.5 GW; Hb 11.0 – 12.0 g/dL 38.6 ± 1.4 GW; Hb > 12 g/dL 38.8 ± 1.6 GW; p = 0.012), while the incidence of preterm birth (< 37 + 0 GW) and low birthweight (< 2500 g) did not differ significantly between the three Hb patient cohorts 26 . A recent retrospective, statistically very detailed Chinese cohort study of 11 581 pregnant women came to heterogeneous conclusions 27 ). The study found a direct association between maternal anemia and the birthweight of neonates, who were more likely to present with macrosomia or as large-for-gestational-age; there was a reciprocal relationship between preterm birthrates and low birthweight or small-for-gestational-age situations. The study also looked at the weight-dependent relationship between preeclampsia and gestational diabetes and maternal Hb levels in pregnancy 28 . According to the study, the risk of gestational diabetes increased with high serum Hb levels (Hb 13.0 – 14.9 g/dL OR: 1.27; Hb ≤ 15 g/dL OR: 1.84) in pregnant women with a BMI < 24. The risk of preterm birth increased for maternal anemia of < 11 g/dL (OR: 1.41), while the risk for pregnant women with Hb levels of 13.0 – 14.9 g/dL or > 15 g/dL decreased (OR: 0.77 and OR: 0.23, respectively). The risk of obese pregnant women with a BMI of ≥ 24 developing gestational diabetes was only demonstrated for Hb levels of 15 g/dL and above (OR: 2.33) 28 .

Another prospective Chinese cohort study (163 313 pregnant women; number of intrauterine fetal deaths [IUFD]: 1081; 29 ) came to a clinically surprising conclusion. According to their results, maternal anemia of between 9.0 – 10 g/dL in the third trimester of pregnancy had a protective effect (− 20%, hazard ratio [HR] 0.89) on the risk of IUFD. A Hb level of more than 12 g/dL was associated with a slightly increased IUFD risk (HR: 1.1). No association was found between maternal anemia and neonatal morbidity. But this was not confirmed by the above-mentioned recent comprehensive meta-analysis 20 . According to the meta-analysis (which included 19 publications), there is a direct association between the IUFD rate and the severity of maternal anemia, with an almost fourfold higher risk when maternal Hb levels are < 7 mg/dL. But because of the quality of the data, it was not possible to draw any conclusions about the etiology of the anemia.

Iron Supplementation

Iron requirements in pregnancy

The physiological need for iron increases during pregnancy as follows 30 :

fetus 270 mg iron

placenta 90 mg iron

erythropoiesis 450 mg iron

blood loss during birth 150 mg iron

physiological loss of iron 230 mg

Iron requirements change over the course of pregnancy: the daily requirement in the second trimester of pregnancy is around 5 mg and rises to about 7 mg/day in the third trimester 13 . About 2 months before parturition, iron needs may increase to a maximum of 20 – 30 mg/day, requiring a constant increase in iron intake which can be met through diet and from reserves 11 ,  31 . Precise reference values are needed to evaluate iron needs during pregnancy, as levels under 9 g/dL may be associated with higher fetal LBW and higher preterm birth rates and/or maternal cardiovascular disease 17 . If ferritin levels continually decrease in the 2nd trimester and fall under 30 µg/L, oral substitution with 50 mg/day is sufficient to compensate for iron deficiency and iron deficiency anemia 32 . As 5 – 10% of pregnant women may not tolerate oral substitution or may be refractory to therapy, intravenous iron administration may be considered, although not in the first trimester. Cases presenting with iron deficiency anemia and a significantly decreased Hb level < 6 g/dL should be given a transfusion of red blood cell concentrates because of its rapid action and higher efficacy 13 .

Oral substitution

Based on the above data, the importance of pregnant women avoiding both elevated and decreased Hb levels is clear. For pregnant women, the daily iron requirement of 1 mg increases to a maximum of 20 – 30 mg/day. For humans, it is easier to meet iron requirements by eating foodstuffs of animal origin rather than plant-based foods. But vegetarians can also meet their iron needs by dietary means if their food is carefully selected and prepared 32 . Many pregnant women additionally increase their iron intake by taking dietary supplements. Dietary supplements are widely used in pregnancy and, with the exception of folic acid and iodine, are usually unnecessary. For example, each tablet of Femibion, a preparation taken by the majority of pregnant women in Austria during pregnancy, contains 10 or 14 mg iron (Femibion 1 or 2). According to the manufacturerʼs specifications, this intake already corresponds to 71 or 100 percent of the recommended daily nutrient reference value. Moreover, in Austria 46.5% of pregnant women begin with oral iron “substitution” before the tests for their pregnancy passport have been carried out, and 28.1% start taking supplements even before their pregnancy has been confirmed. There are no data on the diagnostic workup for anemia. In 88.6% of cases, iron substitution is recommended by the treating physician 1 . International recommendations on iron supplementation during pregnancy are very heterogeneous and often influenced by the requirements of different healthcare systems in different countries. Routine iron substitution is not recommended in Great Britain 33 . There are currently no AWMF guidelines which specifically focus on the diagnosis and treatment of anemia during or after pregnancy. A Swiss recommendation 3 advocates carrying out a diagnostic workup for anemia, which includes determining serum Hb and serum ferritin concentrations before initiating iron therapy or substitution. The WHO recommends that all pregnant women should routinely receive iron substitution 34 . But it is important to be aware that this WHO recommendation is aimed at women in developing and emerging countries where diagnostic options are limited (e.g., no Hb screening during pregnancy), women often have nutritional deficits, and the countriesʼ healthcare systems are unable to issue their own adapted recommendations.

Peroral treatment with an iron preparation is indicated if dietary iron intake or iron-containing nutritional supplements (usually the initial form of treatment) are insufficient and the pregnant woman is diagnosed with iron deficiency requiring treatment. Optimally, such a diagnosis would be based on a simultaneous determination of serum Hb and serum ferritin concentrations, transferrin saturation and CRP. Iron substitution based solely on the measurement of Hb levels is not medically indicated as the workup is incomplete and could lead to unnecessary iron substitution in pregnant women with sufficient iron stores. As mentioned above, high serum Hb concentrations in pregnancy have been found to have a negative impact on fetuses and pregnant women, and excessive iron substitution based on incorrect medical indications should therefore be avoided.

It is not clear whether pregnant women with depleted iron stores (decreased serum ferritin concentrations) and (“barely”) normal Hb levels would also benefit from treatment. Some publications have recommended that these women should also receive iron substitution 3 .

Peroral administration is the treatment of choice for women requiring iron substitution for mild to moderate anemia. Fewer than 10% of pregnant women in Austria suffer from iron deficiency anemia 1 . Commonly prescribed medications contain iron dosages which are higher than the daily requirements (e.g., Ferretab contains 304.2 mg ferrous fumarate which corresponds to 100 mg bivalent iron; Ferro Sanol Duodenal is ferrous mono-preparation containing 100 mg; Ratiopharm iron tablets 100 mg contain iron [II] sulfate 1 H 2 O etc.).

Most preparations are well tolerated by the majority of women, although side effects have been reported for a number of patients and in some cases, these have led to treatment being discontinued.

Intravenous iron substitution

Rare cases with severe anemia which require a fast therapeutic response will need transfusions of red blood cell concentrates, although other alternatives are increasingly preferred. The number of publications and the marketing of intravenously administered iron preparations has increased in recent years. High concentrations of intravenous iron (e.g., Ferinject 1000 mg iron) are effective within 4 weeks of starting treatment 35 and the product characteristics state that treatment is safe for fetuses from the 2nd trimester of pregnancy 36 .

Indications for treatment and approval specifications

The conditions of approval state that intravenous treatment must be limited to situations when oral preparations are ineffective or individual cases for whom oral iron substitution is contraindicated. The patientʼs iron deficiency must be confirmed by laboratory tests (see the summary of product characteristics). Initiating treatment based solely on the patientʼs serum Hb levels without a more detailed diagnostic workup to investigate existing iron stores (or at least the serum ferritin stores) is forensically problematic but quite common in gynecology. This type of therapy is an off-label use which has higher requirements with regard to counselling patients and documentation. It is important to be aware that approval for intravenous iron administration is restricted as severe side effects can occur in rare cases, and the correct medical indications could be important with regard to legal liability in such cases. The Austrian Federal Office for Safety in Healthcare 37 published a statement in 2014 on the use of intravenously administered iron which emphasized “that all intravenous iron products can trigger serious and possibly fatal hypersensitivity reactions. Such reactions can even occur if a previous administration was tolerated (including a negative test dose). According to present knowledge, the benefit of using intravenous iron products outweighs the risks if the recommendations (of the Federal Office for Safety in Healthcare) are followed” 37 . The European Medicines Agency has come to similar conclusions 38 .

Despite the restricted medical indications and the warnings by the Federal Office for Safety in Healthcare and the European statement, studies carried out in recent years have shown that intravenously administered iron is generally well tolerated. A recent meta-analysis 39 (prepartum therapy: n = 11; postpartum therapy: n = 8) confirmed the good tolerability of intravenously administered iron compared to orally substituted iron, with the latter more commonly associated with side effects, primarily gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, dyspepsia, diarrhea and constipation. The meta-analysis did not report any serious complications following treatment with intravenous iron 37 . However, extravasates resulting in iron-related hyperpigmentation of the skin which can persist for longer periods are a real risk which patients must be informed about. Intravenous iron substitution to compensate for iron deficiency confirmed by laboratory tests is more effective than oral substitution 39 . The findings of an American meta-analysis carried out in the same year 2019 were similar, with intravenous iron administration found to be more effective and to have fewer side effects compared to peroral iron substitution 40 ,  41 .

Conclusion

The effects of anemia during pregnancy on the immediate and long-term postnatal health of infants is currently being investigated. The current data is heterogeneous and largely based on retrospective studies carried out in developing and emerging countries, and the quality of the study design of many of these studies is inadequate 42 . In a recent editorial, the Australian Research Fellow Antonia Shand 42 clearly stated that there is still no optimal established management strategy for the prevention, screening and treatment of pregnancy-associated iron deficiency anemia. In Shandʼs view, it is still not clear, based on the existing data, whether improvements in therapy-associated hematology results 35 actually lead to better clinical outcomes. The recommendation of the U. S. Preventive Services Task Force 43 bears out this critical view by highlighting the contradictory results reported by often poorly designed studies. According to this American recommendation, the evidence that clinically unremarkable pregnant women should be screened for iron deficiency anemia to achieve better maternal and neonatal outcomes is insufficient. These international reports together with the clinically inconsistent approach used in Austria and other German-speaking countries in Europe prompted the OEGGG to publish their own recommendation. Similar to Antonia Shand and the U. S. Preventive Services Task Force, the OEGGG recommends carrying out further studies to evaluate the key issue about the correlation between fetal, neonatal and maternal outcomes and maternal iron deficiency.

Overall, the current data appear to indicate there is probably a connection between maternal anemia or elevated maternal hemoglobin concentrations and unfavorable short-term and long-term neonatal outcomes.

In recent decades, pregnant women have routinely received oral iron substitution in clinical practice, even though the majority of cases did not have a prior diagnosis of anemia or medical indications of anemia. The incidence of pregnancy-related anemia in Austria is often overestimated and is probably less than 10%. The WHO assumes a slightly higher incidence of 15.5%. To investigate for anemia and evaluate whether treatment, for example iron substitution, is medically indicated, a differential diagnostic workup of the cause of anemia based on laboratory tests must be carried out. In individual cases, intravenous iron substitution may be indicated prenatally or postpartum. It should be noted, however, that approval for treatment consisting of intravenously administered iron is limited to iron deficiency conditions “when oral iron preparations are ineffective or cannot be administered. The diagnosis of iron deficiency anemia must be confirmed by laboratory tests” 36 . This means that intravenous treatment of anemia which was diagnosed solely based on low hemoglobin levels is not indicated as nothing is known about the patientʼs in-vivo iron stores. It is possible that in the past, widespread inappropriate iron substitution without a proper diagnostic workup was promoted by aggressive industry-led marketing strategies and publications linked to “conflicts of interest”. Nevertheless, there is a high probability that in cases with pregnancy-related iron deficiency anemia, medically indicated substitution with iron prepartum has a beneficial impact on short-term and long-term neonatal outcomes. Medically indicated postpartum maternal iron substitution following confirmation of iron deficiency anemia can positively affect convalescence.

Both maternal anemia and elevated maternal Hb concentrations in pregnancy appear to be associated with unfavorable neonatal outcomes (preterm birth, small-for-gestational-age infants).

The prevalence of maternal anemia in Central Europe is clinically overestimated and often leads to overtreatment of pregnant women (for whom iron substitution is not medically indicated).

A differential diagnostic workup to investigate whether anemia is present must be carried out before considering any form of iron substitution during pregnancy and must include the determination of hemoglobin concentrations and ferritin levels.

Because of the potential side effects and restricted approval, the requirements for intravenous iron substitution are very circumscribed. Intravenous iron substitution without a prior complete diagnostic workup for anemia or in the absence of medical indications is an off-label use and must be recorded as such and the patient must be informed of this.

Einleitung

Die Eisensubstitution zur Behandlung einer schwangerschaftsassoziierten Anämie ist eine der häufigsten pharmakologischen Interventionen während einer Schwangerschaft. Ungeklärt bleibt die Frage, ob die Eisensubstitution während einer Schwangerschaft unter strengen medizinischen Gesichtspunkten auch immer indiziert ist. Immerhin beginnen alleine in Österreich 28,1% der mit Eisen supplementierten Frauen ihre Therapie, bevor eine Schwangerschaft klinisch bestätigt wird, und 46,5% vor Fertigstellung ihrer ersten Hämoglobin-Bestimmung im Rahmen der Schwangerenvorsorge 1 . In Österreich schätzt man laut WHO die Prävalenz der schwangerschaftsassoziierten Anämie bezogen auf die Gesamtbevölkerung auf ca. 15,5% 2 , für die Schweiz rechnet man mit einer Rate von ca. 7% 3 . Generell variiert die Prävalenz weltweit sehr und ist ethnischen, regionalen und sozio-ökonomischen Einflüssen unterworfen 4 ,  5 ,  6 . Trotz der weit verbreiteten Eisensubstitution in der großen Bevölkerungsgruppe der Schwangeren wird der mögliche therapeutische und präventive Nutzen dieser Therapie heterogen diskutiert. Die vorliegende Übersicht soll die Datenlage zur kontrovers diskutierten Therapie der Eisensubstitution während einer Schwangerschaft, deren Diagnose und indikationsbezogene Therapie darstellen. Bisher gibt es keine unabhängigen Empfehlungen gynäkologischer Fachgesellschaften zu diesem Thema.

Methode

Aufgrund der weiten Verbreitung und uneinheitlichen Behandlung durch eine Eisensubstitution während einer Schwangerschaft ergab sich für die Autoren und den Vorstand der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe die Fragestellung, die Evidenz zur schwangerschaftsassoziierten Eisenmangelanämie und die klinische Bedeutung der Eisensubstitution zu evaluieren und eine Empfehlung zur Diagnostik und Therapie der Eisenmangelanämie in der Schwangerschaft zu erarbeiten.

Für die Beantwortung der Fragen (klinische Bedeutung der schwangerschaftsassoziierten Eisenmangelanämie und die Notwendigkeit einer Eisensubstitution) wurde eine Literaturrecherche (neonatale klinische Auswirkungen einer Eisenmangelanämie) in PubMed (Key words: Pregnancy, Anemia, Fetal Outcome; berücksichtigte Literatur von 1972 bis 07/2021) durchgeführt und die für die Beantwortung der Fragestellung maßgebliche Literatur analysiert.

Die Empfehlung wurde von den führenden Autoren (TF, HH, PK, CF, GB, KMH, CW, HJB) erarbeitet und in einem strukturierten Prozess vom Vorstand der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG) zur Publikation freigegeben.

Physiologischer Bedarf

Die physiologische Anpassung des Blutvolumens ist die führende Ursache einer Anämie in der Schwangerschaft, gefolgt von der Eisenmangelanämie als Folge des physiologischen Mehrbedarfs an Eisen. Das Blutvolumen nimmt im Schwangerschaftsverlauf bis zu 30% zu, somit ist die Anämie zunächst die Folge der physiologischen Hämodilution 7 ,  8 ,  9 . Das meiste plazentare und fetale Eisen wird im letzten Trimenon benötigt, der Fetus nutzt das maternale Eisen, die maternale Erythropoese reduziert sich, und die konsekutiven Eisenspeicher entleeren sich 8 .

Die WHO und das American College of Obstetricans and Gynecologists (ACOG) definieren die Anämie in der Schwangerschaft zeitabhängig über den Hb-Wert 10 ,  11 :

1. Trimenon: Hb < 11 g/dl

2. Trimenon: Hb < 10,5 g/dl

3. Trimenon: Hb < 11 g/dl

Klinik

Abhängig von der Stärke und Geschwindigkeit der Entstehung kommt es aufgrund eines Eisenmangels zu Symptomen wie Müdigkeit, Blässe, Schwindel, Konzentrationsschwierigkeiten, einer erhöhten Haar- und Nagelbrüchigkeit, Mundwinkelrhagaden und einer Produktionsverminderung des Hämoglobins (Hb). Da ein Eisenmangel alle Zellen des Körpers betreffen kann, führt dies mitunter zu Erschöpfungszuständen (z. B. Fatigue-Syndrom), zum Restless-Legs-Syndrom, und/oder zu depressiven Verstimmungen 12 ,  13 .

Bei Säuglingen und Kleinkindern kann ein chronischer schwerer Eisenmangel neurologische Defizite und Wachstumsstörungen auslösen 14 ,  15 . Die Verfügbarkeit des Eisens im Blut der Mutter gewährleistet, dass über Transferrinrezeptoren der Transport über die Plazenta die Versorgung des fetalen Eisenhaushalts gewährleistet. Erst schwere, maternale Eisenmangelzustände können zu einem Eisenmangel des Fetus führen, wobei bisherige Untersuchungen kein klares Ergebnis zeigen. Eine Anämie im 2. und 3. Trimenon kann aufgrund der Hämodilution physiologisch sein, weshalb eine Unterscheidung zur pathologischen Anämie schwierig ist 16 . Eine schwere Eisenmangelanämie, die durch Messung mehrerer Parameter des Eisenstoffwechsels bestimmt werden sollte, ist mit einer höheren Rate an Aborten, Frühgeburtlichkeit und niedrigerem Geburtsgewicht verbunden 17 ,  18 .

Maternales Hämoglobin-Niveau und Geburtsgewicht: „Konzentrations-Wirkungs-Beziehung“

Zahlreiche Studien untersuchten den Einfluss einer maternalen Anämie auf den Feten und das Neugeborene 19 . Die Studienlage ist widersprüchlich und die gewählten Studienmethoden für nachhaltige Aussagen sind häufig unzureichend. Grund dafür sind die überwiegend retrospektiven Analysen mit zahlreichen unberücksichtigten Einflussfaktoren.

Eine direkte „Konzentrations-Wirkungs-Beziehung“ zwischen niedrigem maternalen Hb-Wert und niedrigem Geburtsgewicht (< 2500 g, low birth weight [LBW]) ist in einer Metaanalyse nachgewiesen 20 . Allerdings gelten auch hier die methodischen Einschränkungen der überwiegend aus Schwellenländern stammenden Studien. Meist sind keine exakten Percentilenangaben zum Geburtsgewicht erhoben worden, die Steigerungen der LBW-Situationen verhalten sich folgendermaßen: Hb ≤ 11 g/dl OR: 1,42; Hb ≤ 10 g/dl OR: 1,49; Hb ≤ 9 g/dl OR: 2,48; Hb ≤ 8 g/dl OR: 2,77; Hb ≤ 7 g/dl OR: 2,97. Die Unterschiede bei steigenden Hb-Werten von über 12 g/dl sind nicht statistisch signifikant 20 . Grundsätzlich sind die höheren LBW-Raten bei Anämien zu allen pränatalen Zeitpunkten erkennbar, allerdings ohne Signifikanz im 2. Trimenon und statistisch mit dem höchsten Einfluss bei einer bereits präkonzeptionell bestehenden Anämie. Präkonzeptionell erhöhte Hb-Werte oder erhöhte Werte im 1. Trimenon gehen nicht mit einer erhöhten Rate von erniedrigten Geburtsgewichten einher.

Auch für das Ausmaß der Frühgeburtlichkeit (< 37+0 SSW) besteht eine „Konzentrations-Wirkungs-Beziehung“ zur maternalen Hb-Konzentration (Hb ≤ 11 g/dl OR: 1,36; Hb ≤ 10 g/dl OR: 1,47; Hb ≤ 9 g/dl OR: 1,73; Hb ≤ 8 g/dl OR: 2,89; Hb ≤ 7 g/dl OR: 3,72). Erhöhte Hb-Konzentrationen ≥ 12 g/dl bis ≤ 16 g/dl haben keine statistische Signifikanz auf das Ausmaß der Frühgeburtlichkeit 20 .

Die Aussagen der umfangreichen Metaanalyse 20 finden ihre Limitation dadurch, dass nur die wenigsten Studien eine Eisenmangelanämie von der Anämie einer anderen Ätiologie unterscheiden. Nur 2 Studien in dieser Metaanalyse untersuchten den Zusammenhang von Eisenmangelanämie zum niedrigen Geburtsgewicht (OR: 1,17, KI: 0,95 – 1,42) und 3 Studien den Zusammenhang von Anämien anderer Ursachen (OR: 1,43, KI: 0,82 – 2,50). Die Häufigkeit von SGA-Kindern ist bei Schwangeren mit Eisenmangelanämie – bei der Analyse von nur 2 Studien – geringer (OR: 0,77, KI: 0,68 – 0,87). In 4 Studien konnte für dieses Kollektiv bei Schwangeren mit Nichteisenmangelanämien eine Erhöhung des Risikos festgestellt werden (OR: 1,20, KI: 0,85 – 1,70). Die Frage des Einflusses einer Eisenmangelanämie auf die Frühgeburtlichkeitsraten kann nach Ansicht der Autoren der Metaanalyse nicht beantwortet werden, da nur 4 Studien Kollektive mit Nichteisenmangelanämien diskriminierten (OR: 1,07, KI: 0,68 – 1,70). Differenzierte Analysen zur Ätiologie der Anämie gibt es weder für den intrauterinen Fruchttod noch für die perinatale oder neonatale Mortalität 20 .

Cochrane-Analyse

Die Cochrane-Analyse 21 zur täglichen oralen Eisensubstitution während der Schwangerschaft kommt zu der Schlussfolgerung, dass hohe und niedrige Hb-Werte gleichermaßen mit einem negativen prä- und perinatalen Outcome einhergehen. Besonders Hb-Konzentrationen ≤ 10,5 g/dl gehen mit erniedrigten Geburtsgewichten und gesteigerten Frühgeburtsraten einher. Andererseits steigt die Häufigkeit eines ungünstigen Schwangerschafts-Outcomes (Frühgeburtlichkeit und niedriges Geburtsgewicht) bei maternalen Hb-Konzentrationen von > 13 g/dl. Eine mexikanische Studie konnte bei täglicher oraler Eisensubstitution erhöhte maternale Hb-Konzentrationen mit einem konsekutiv erhöhten Risiko für niedrige Geburtsgewichte und erhöhten Frühgeburtlichkeitsraten nachweisen 22 .

Maternales Hämoglobin-Niveau und fetale bzw. neonatale Auswirkungen

Die bisherigen Erkenntnisse zum Thema stammen aus überwiegend retrospektiven Analysen, weisen aber in Einzelfällen große Fallzahlen auf. In einer Kohorte aus 10 amerikanischen Bundesstaaten von über 173 000 Schwangeren konnte im Jahre 2000 23 gezeigt werden, dass die Frühgeburtlichkeit erhöht ist, wenn Schwangere im 1. und 2. Trimenon an einer Anämie (< 2 – 3 Standardabweichungen) litten. Bei einer Standardabweichung von < 3 war die Odds Ratio (OR) für eine Frühgeburt (< 37 + 0 SWW) mit 1,68 signifikant erhöht. Dagegen war die Rate einer SGA-Situation bei Geburt (< 10. Perzentile) bei anämischen Müttern nicht erhöht, im Gegenteil. Ein hohes Hb-Niveau (> 3 SD) in den ersten 2 Trimena korreliert mit einer erhöhten SGA-Rate (12. SSW: Hb > 14,9 g/dl OR: 1,27; 18. SSW: > 14,4 g/dl OR: 1,79) 23 . Eine chinesische Studie 24 mit einer Stichprobenzahl von n = 10 430 Schwangeren kommt im Detail zu abweichenden Ergebnissen. Die Kohortenstudie zeigt, dass grundsätzlich der maternale Hb-Wert keinen Einfluss auf die Häufigkeit von Frühgeburten hat, allerdings mit folgenden Ausnahmen. Ein Hb-Wert (Hb < 13,0 g/dl) im 1. Trimenon (8,8 ± 2,2 SSW) mit konsekutiv erhöhtem Hb-Wert (Hb > 13,0 g/dl) im 2. Trimenon (25,8 + < 1,4 SSW) korreliert nach Angaben der chinesischen Autoren mit einer Steigerung der Frühgeburtenrate (OR 2,26). Eine weitere große chinesische Kohortenstudie 25 mit über 2,7 Millionen analysierten Schwangeren zeigt eine leichte U-förmige Beziehung zur Verteilung der Frühgeburtlichkeit bei schwerer Anämie (Hb < 7 g/dl OR: 1,19) bzw. deutlich erhöhten Hb-Werten (Hb ≥ 17 g/dl OR: 1,19). Bei einer Anämie mit einem Hb-Wert von 7,0 – 9,9 g/dl und 10,0 – 10,9 g/dl waren die Beziehungen zu der Frühgeburtenrate mit einer OR von 0,96 bzw. 1,04 marginal. Auch die Rate der frühen Frühgeborenen (< 32 + 0 SSW) korreliert nur leicht und ebenfalls U-förmig zum maternalen Hb-Niveau (Hb < 11,0 g/dl und > 15,0 g/dl OR: 1,07 bzw. 1,06) gegenüber Schwangeren mit einem Hb-Wert von 11,0 g/dl bis 14,9 g/dl) 25 . Nach indischen Daten einer aufwendig randomisierten, placebokontrollierten Studie (n = 366; 5 ) korreliert allerdings eine maternale Anämie (Hb < 11,0 g/dl) mit einer signifikanten Frühgeburtlichkeit (RR: 2,67) und einem gegenüber nicht anämischen Müttern 166,8 g niedrigeren Geburtsgewicht (< 2500 g RR: 2,15).

In einer palästinensischen Fallkontrollstudie 26 wurde der Einfluss einer Anämie, gemessen durch die Serum-Hb-Konzentrationen, und der Eisenspeicher (Serum-Ferritin-Konzentrationen) untersucht. In dieser Studie wurde versucht, durch die gematchten Paare biologische und sozioökonomische Aspekte auszuschließen (Alter, BMI, Parität, Anzahl vorausgegangener Aborte, Bildungsniveau und Monatseinkommen). Insgesamt ist die Schwangerschaftsdauer bei Schwangeren mit einer Eisenmangelanämie etwas geringer (Hb < 11 g/dl 37,8 ± 1,5 SSW; Hb 11,0 – 12,0 g/dl 38,6 ± 1,4 SSW; Hb > 12 g/dl 38,8 ± 1,6 SSW; p = 0,012), die Häufigkeit einer Frühgeburt (< 37 + 0 SSW) und die Häufigkeit eines geringen Geburtsgewichts unter 2500 g sind in den 3 Hb-Kollektiven nicht signifikant unterschiedlich 26 . Zu heterogenen Ergebnissen kommt eine aktuelle, chinesische retrospektive und statistisch aufwendig designte Kohortenstudie (n = 11 581 Schwangere; 27 ). Demnach gibt es einen direkten Zusammenhang zwischen einer maternalen Anämie und dem Geburtsgewicht von Neugeborenen, die häufiger Makrosomien oder eine Large-for-gestational-Age-Situation zeigen, und ein reziprokes Verhältnis zu der Häufigkeit von Frühgeburtlichkeit, geringem Geburtsgewicht und Small-for-gestational-Age-Situationen. Auch der gewichtsabhängige Zusammenhang von Präeklampsie und Gestationsdiabetes zum maternalen Hb-Wert während einer Schwangerschaft ist beschrieben 28 . Demnach steigt das Risiko eines Gestationsdiabetes bei hohem Serum-Hb-Niveau (Hb 13,0 – 14,9 g/dl OR: 1,27; Hb ≤ 15 g/dl OR: 1,84) bei Schwangeren mit einem BMI < 24. Das Frühgeburtlichkeitsrisiko steigt allerdings bei einer maternalen Anämie < 11 g/dl (OR: 1,41). Das Risiko für Schwangere mit einem Hb-Wert 13,0 – 14,9 g/dl und > 15 g/dl fällt dagegen auf eine OR von 0,77 respektive eine OR von 0,23. Bei adipösen Schwangeren mit einem BMI von ≥ 24 ist allerdings ein gesteigertes Risiko für die Entwicklung eines Gestationsdiabetes erst ab einem Hb-Wert von 15 g/dl (OR: 2,33) nachweisbar 28 .

Zu einer klinisch bemerkenswerten Schlussfolgerung kommt eine weitere chinesische und prospektive Kohortenstudie (n = 163 313 Schwangere, IUFT: 1081 Fälle; 29 ). Demnach würde sich eine maternale Anämie zwischen 9,0 – 10 g/dl im 3. Trimenon protektiv (− 20%, Hazard Ratio 0,89) auf das Risiko eines intrauterinen Fruchttodes (IUFT) auswirken. Ein Hb-Wert von über 12 g/dl geht dagegen mit einem gering erhöhten IUFT-Risiko einher (HR: 1,1). Ein Zusammenhang von maternaler Anämie und neonataler Morbidität konnte nicht nachgewiesen werden. Die bereits erwähnte umfangreiche aktuelle Metaanalyse 20 kann dieses Ergebnis allerdings nicht bestätigen. Demnach zeigt diese Metaanalyse (aus n = 19 Publikationen) eine direkte Beziehung von der IUFT-Rate zum Ausmaß der maternalen Anämien mit einer nahezu 4-fachen Steigerung des Risikos bei einem maternalen Hb-Wert von < 7 mg/dl. Allerdings kann aufgrund der Qualität der Datenlage nicht auf die Ätiologie der Anämien geschlossen werden.

Eisenbedarf in der Schwangerschaft

Für die gesamte Schwangerschaft benötigt es einen physiologischen Mehrbedarf an Eisen, der sich folgendermaßen zusammensetzt 30 :

Fetus ca. 270 mg Eisen

Plazenta ca. 90 mg Eisen

Erythropoese ca. 450 mg Eisen

Blutverlust durch Geburt ca. 150 mg Eisen

physiologischer Eisenverlust ca. 230 mg

Während der Schwangerschaft verändert sich der Eisenbedarf: Im 2. Trimenon beträgt der tägliche Bedarf ca. 5 mg, im 3. Trimenon ca. 7 mg/d 13 . Circa 2 Monate vor der Entbindung kann der Bedarf auf maximal 20 – 30 mg/d steigen, womit auch die Eisenaufnahme kontinuierlich steigt und diese aus der Ernährung und den Reserven gewonnen werden muss 11 ,  31 . Für die Beurteilung während der Schwangerschaft benötigt es exakte Referenzwerte, wobei Werte unter 9 g/dl mit einem vermehrten fetalen LBW und einer erhöhten Frühgeburtlichkeit und/oder mit einer kardiovaskulären Erkrankung der Mutter assoziiert sein können 17 . Führt der kontinuierliche Abfall des Ferritinwertes im 2. Trimenon zu einem Wert unter 30 µg/l, ist eine orale Substitution von 50 mg/d ausreichend, um einen Eisenmangel und eine Eisenmangelanämie auszugleichen 32 . Da 5 – 10% der Schwangeren auf eine orale Substitution mit Unverträglichkeit reagieren können, oder die Therapie refraktär bleibt, kann in diesen Situationen eine intravenöse Eisengabe erwogen werden, allerdings nicht im 1. Trimenon. Bei einer Eisenmangelanämie mit einem deutlich erniedrigten Hb-Wert < 6 g/dl sollten aufgrund der schnelleren Wirksamkeit und der höheren Effektivität Erythrozytenkonzentrate transfundiert werden 13 .

Orale Substitution

Aus den bisher beschriebenen Erkenntnissen geht hervor, dass während einer Schwangerschaft erhöhte und erniedrigte Hb-Konzentrationen für Schwangere gleichermaßen zu vermeiden sind. Der tägliche Eisenbedarf von 1 mg erhöht sich bei Schwangeren auf max. 20 – 30 mg/d. Der Eisenbedarf aus tierischen Lebensmitteln ist gegenüber pflanzlichen Produkten für den Menschen grundsätzlich leichter zu decken. Aber auch Vegetarier können durch gezielte Auswahl und Zubereitung ihrer Lebensmittel eine ausreichende Eisenzufuhr nutritiv erreichen 32 . Schwangere generieren eine zusätzliche Eisenzufuhr aus Nahrungsergänzungsmitteln, die in der Schwangerschaft weit verbreitet sind und mit Ausnahme von Folsäure und Jod meist unnötig sind. Zum Beispiel enthält Femibion, das von einem großen Teil der Schwangeren über die gesamte Schwangerschaftsdauer eingenommen wird, 10 bzw. 14 mg Eisen pro Tablette (Femibion 1 bzw. 2). Diese Zufuhr entspricht nach Angaben auch des Herstellers bereits 71 bzw. 100% des täglich empfohlenen Nährstoffbezugswertes. In Österreich „substituieren“ darüber hinaus 46,5% des Schwangeren orale Eisenprodukte, bevor eine Labordiagnostik im Rahmen der 1. Mutter-Kind-Pass-Untersuchung durchgeführt wird, und 28,1%, bevor eine Schwangerschaft bestätigt wurde. Angaben über eine vollständige Anämiediagnostik liegen nicht vor. In 88,6% der Fälle wurde die Substitution durch ihren behandelnden Arzt oder Ärztin empfohlen 1 . Internationale Empfehlungen zur Eisensubstitution in der Schwangerschaft sind heterogen und häufig von Bedürfnissen der verschiedenen Gesundheitssysteme geprägt. In Großbritannien wird keine Routinesubstitution empfohlen 33 . Spezifische AWMF-Leitlinien zur Diagnostik und Behandlung von Anämien während und nach einer Schwangerschaft gibt es nicht. Eine Schweizer Empfehlung 3 sieht zu Beginn einer Eisentherapie bzw. -substitution vor, eine Anämiediagnostik, bestehend aus der Bestimmung von Serum-Hb und Serum-Ferritin, durchzuführen. Die WHO empfiehlt eine Routinesubstitution aller Schwangeren 34 . Bei WHO-Empfehlungen muss allerdings berücksichtigt werden, dass die eigentliche Zielgruppe Entwicklungs- und Schwellenländer sind, die über eingeschränkte diagnostische Möglichkeiten (z. B. kein Hb-Screening während der Schwangerschaft) verfügen, häufig Ernährungsdefizite aufweisen und deren jeweilige Gesundheitssysteme keine eigenen adaptierten Empfehlungen erstellen können.

Wenn eine nutritive Eisenzufuhr bzw. die häufig primär gewählte Behandlung durch Nahrungsergänzungs-Substanzen nicht ausreichen und eine behandlungsbedürftige, tatsächliche Eisenmangelanämie optimalerweise nach der simultanen Bestimmung von Serum-Hb, Serum-Ferritin, Transferrinsättigung und CRP nachgewiesen wurde, ist eine perorale Behandlung mit Eisenpräparaten indiziert. Eine Eisensubstitution ausschließlich in Kenntnis des Hb-Wertes ist medizinisch nicht indiziert, da es eine Therapie auf Basis einer unvollständigen Diagnostik wäre und Schwangere mit ausreichenden Eisenspeichern unnötigerweise substituiert würden. Wie bereits zuvor beschrieben, führen auch hohe Serum-Hb-Konzentrationen in der Schwangerschaft zu negativen Auswirkungen für Feten und Schwangere, sodass eine falsch indizierte Eisensubstitution zu vermeiden ist.

Unklar ist, ob auch Schwangere mit erniedrigten Eisenspeichern (erniedrigtes Serum-Ferritin) und („noch“) normalen Hb-Werten von einer Behandlung profitieren. Einzelne Publikationen empfehlen dieses Vorgehen 3 .

Bei der Notwendigkeit einer Eisensubstitution bei einer leichten bis mittelschweren Anämie ist das Mittel der ersten Wahl die perorale Substitution. Von einer Eisenmangelanämie sind in Österreich unter 10% der Schwangeren betroffen 1 . Häufig verschriebene Präparate enthalten eine über den zusätzlichen Tagesbedarf hinausgehende Dosierung (z. B. Ferretab mit 304,2 mg Eisen[II]-fumarat entsprechend 100 mg 2-wertigem Eisen; Ferro Sanol Duodenal 100 mg Eisen[II]-Monopräparat; Eisentabletten ratiopharm 100 mg Eisen[II]-sulfat 1 H 2 O u. v. m.).

Die Mehrheit der behandelten Frauen vertragen die Präparate gut, jedoch sind mit unterschiedlicher Prävalenz auch Nebenwirkungen beschrieben, die in Einzelfällen zum Therapieabbruch führen.

Intravenöse Eisensubstitution

Bei schwerer Anämie mit der Notwendigkeit eines raschen Therapieerfolges sind in seltenen Fällen Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten indiziert, wobei Alternativen für Transfusionen immer öfter erwünscht sind. Seit einigen Jahren sind eine verstärkte Publikationstätigkeit und ein vermehrtes Produktmarketing für intravenös verabreichte Eisenpräparate zu erkennen. Intravenöses Eisen in hohen Konzentrationen (z. B. Ferinject 1000 mg Eisen) ist grundsätzlich innerhalb von 4 Wochen effektiv 35 und ab dem 2. Trimenon laut Fachinformation 36 auch für die Feten sicher.

Behandlungsindikationen und Zulassungen

Die Behandlungsindikationen sind durch Zulassung der Medikamente vorgegeben und beschränken sich auf Situationen, wenn orale Präparate unwirksam sind oder in Einzelfällen bestehende Kontraindikationen einer oralen Eisensubstitution bestehen. Der Eisenmangel muss laborchemisch nachgewiesen sein (siehe Fachinformationen). Eine Behandlung ausschließlich auf Basis einer Serum-Hb-Bestimmung ohne weiterführende Diagnostik der vorhandenen Eisenspeicher (zumindest Serum-Ferritin) ist forensisch gesehen problematisch, aber zumindest in der Frauenheilkunde weit verbreitet. In diesen Fällen handelt es sich um eine Therapie im Off-Label-Use, für die höhere Anforderungen an Aufklärung und Dokumentation bestehen. Die Kenntnis der beschriebenen Zulassungsbeschränkungen ist von Bedeutung, da in seltenen Fällen schwere Nebenwirkungen von intravenös verabreichten Eisen möglich sind und in diesen Fällen die korrekte Indikationsstellung haftungsrechtlich von Bedeutung werden könnte. Das österreichische Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen hat 2014 37 eine Mitteilung zum Umgang mit intravenös verabreichten Eisen herausgegeben und hervorgehoben, „dass alle intravenösen Eisenprodukte ernsthafte und möglicherweise tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen können. Diese können auch dann auftreten, wenn eine vorangegangene Verabreichung toleriert wurde (einschließlich einer negativen Testdosis). Der Nutzen intravenöser Eisenprodukte überwiegt nach gegenwärtigen Kenntnisstand die Risiken, wenn die Empfehlungen (des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen) befolgt werden“ 37 . Zu einer ähnlichen Sichtweise kommt die European Medicines Agency 38 .

Trotz der Indikationseinschränkungen und des Warnhinweises des Bundesamtes für Sicherheit im Gesundheitswesen und der europäischen Stellungnahme zeigen Studien der letzten Jahre grundsätzlich eine gute Verträglichkeit von intravenös verabreichtem Eisen. Eine aktuelle Metaanalyse 39 (präpartale Therapie: n = 11; postpartale Therapie: n = 8) belegt die gute Verträglichkeit von intravenös verabreichtem Eisen gegenüber oral substituiertem Eisen mit häufigeren Nebenwirkungen, mit vor allem gastrointestinalen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Diarrhö und Obstipation. Ernste Komplikationen nach einer Behandlung mit intravenösem Eisen sind in der Metaanalyse 37 nicht beschrieben. Paravasate dagegen mit eisenbedingter Hyperpigmentierung der Haut, die auch lange bestehen können, sind ein reales und aufklärungspflichtiges Risiko. Die laborchemisch nachgewiesene Kompensation der Anämie ist unter einer intravenösen Substitution gegenüber der oralen Substitution effektiver 39 . Eine US-amerikanische Metaanalyse aus dem gleichen Jahr 2019 kommt zu einem vergleichbaren Ergebnis einer höheren Effektivität und einem niedrigeren Nebenwirkungsprofil von intravenös verabreichtem Eisen gegenüber peroral substituiertem Eisen 40 ,  41 .

Schlussfolgerung

Die Auswirkungen einer Anämie während einer Schwangerschaft auf das unmittelbare und langfristige postnatale kindliche Befinden ist Gegenstand der Forschung. Die Datenlage zum Thema ist heterogen und vor allem durch retrospektive Studien aus sog. Entwicklungs- und Schwellenländern geprägt, die sich häufig durch eine unzureichende Qualität des Studiendesigns auszeichnen 42 . In einem rezenten Editorial hat die Australierin Antonia Shand 42 klar formuliert, dass es bis heute kein optimales und etabliertes Management für Prävention, Screening und Behandlung einer schwangerschaftsassoziierten Eisenmangelanämie gäbe. Aus ihrer Sicht ist es aufgrund der bestehenden Datenlage unklar, ob verbesserte therapieassoziierte hämatologische Ergebnisse 35 auch tatsächlich zu einem verbesserten klinischen Ergebnis führen. Auch in der amerikanischen Empfehlung der U. S. Preventive Services Task Force 43 wird diese kritische Sichtweise bestätigt, in der die widersprüchlichen Ergebnisse der häufig schlecht designten Studien hervorgehoben werden. Aus Sicht der amerikanischen Empfehlung gibt es auch eine unzureichende Evidenz, klinisch unauffällige Schwangere auf eine Eisenmangelanämie mit dem Ziel eines verbesserten maternalen und neonatalen Outcomes zu screenen. Diese international veröffentlichten Darstellungen und die klinisch uneinheitliche Vorgehensweise in Österreich und den deutschsprachigen Ländern hat die OEGGG veranlasst, diese eigene Empfehlung zu veröffentlichen; sie empfiehlt analog zu Antonia Shand und der U. S. Preventive Services Task Force weitere und effektive Studien durchzuführen, um die Kernfrage des fetalen, neonatalen und maternalen Outcomes in Abhängigkeit einer möglichen Eisenmangelanämie zu evaluieren.

Insgesamt lässt der Trend der Datenlage zum gegenwärtigen Zeitpunkt zumindest einen Zusammenhang sowohl von maternaler Anämie, aber auch erhöhten maternalen Hämoglobin-Konzentrationen mit einem ungünstigen kurz- und langfristigen neonatalen Outcome als wahrscheinlich erscheinen.

In den letzten Jahrzehnten hat sich im klinischen Alltag bei Schwangeren eine meist orale Eisensubstitution etabliert, ohne dass in der Mehrheit der Fälle eine indizierte vorherige Anämiediagnostik durchgeführt wurde. Insgesamt wird die schwangerschaftsassoziierte Anämieinzidenz bei uns häufig überschätzt und dürfte unter 10% liegen. Die WHO geht mit 15,5% von einer etwas höheren Inzidenz aus. Zur differenzialdiagnostischen Einschätzung einer Anämie und der Beurteilung einer möglicherweise indizierten Behandlung – z. B. durch eine Eisensubstitution – muss die differenzialdiagnostische Abklärung der Anämie durch die geeigneten laborchemischen Verfahren vorangehen. Eine intravenöse Eisensubstitution kann in Einzelfällen prä- oder postpartal indiziert sein. Allerdings muss beachtet werden, dass die Zulassung und damit die Behandlung mit intravenös applizierten Eisen auf Eisenmangelzustände beschränkt ist, „wenn orale Eisenpräparate unwirksam sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose einer Eisenmangelanämie muss laborchemisch bestätigt sein“ 36 . Somit ist die intravenöse Behandlung einer Anämie ausschließlich aufgrund eines erniedrigten Hämoglobin-Wertes nicht indiziert, da in diesen Fällen die In-vivo-Eisenreserven nicht bekannt sind. Möglicherweise wurde in der Vergangenheit durch offensive industrieinduzierte Marketingstrategien und publikatorische Tätigkeit im Zusammenhang mit „Interessenkonflikten“ die weit verbreitete nicht fachgerechte Eisensubstitution ohne ausreichende Diagnostik gefördert. Dagegen hat die indizierte präpartale Eisensubstitution bei einer schwangerschaftsassoziierten Eisenmangelanämie mit hoher Wahrscheinlichkeit Vorteile für das kurz- und langfristige neonatale Outcome. Die indizierte postpartale maternale Eisensubstitution bei nachgewiesener Eisenmangelanämie kann darüber hinaus die Rekonvaleszenz positiv beeinflussen.

Sowohl eine maternale Anämie als auch erhöhte maternale Hb-Konzentrationen in der Schwangerschaft scheinen mit einem nachteiligen neonatalen Outcome (Frühgeburt, Small for gestational Age) einherzugehen.

Die Prävalenz der maternalen Anämie wird in Mitteleuropa klinisch überschätzt und führt konsekutiv häufig zu einer nicht indizierten Überbehandlung von Schwangeren (Eisensubstitution ohne Indikation).

Vor jeder angedachten Eisensubstitution während einer Schwangerschaft sollte eine differenzialdiagnostische Anämiediagnostik erfolgen, die zumindest die Bestimmung des Hämoglobin-Wertes und des Ferritinspiegels beinhalten sollte.

Aufgrund des potenziellen Nebenwirkungsprofils und der Zulassung sind die Anforderungen an eine intravenöse Eisensubstitution streng zu stellen. Eine intravenöse Eisensubstitution ohne vorausgegangene vollständige Anämiediagnostik oder bei fehlender Indikation ist ein Off-Label-Use und muss als solcher dokumentiert und aufgeklärt werden.