Volumetric modulated arc radiosurgery for brain metastases from breast cancer: A single-center study.

Background: Whole-brain radiation therapy (WBRT) and stereotactic radiosurgery (SRS) are two treatment modalities commonly utilized to treat brain metastases (BMs). Aim: The purpose of this study is to analyse retrospectively the local control and survival of patients with BMs of breast cancer (BC) treated via radiosurgery using Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT-RS).
Methods: 18 patients with 41 BMs of BC and treated by VMAT-RS were studied. They were classified according to the molecular subtype of BC and the modified breast graded prognostic assessment -GPA- index. Patients presented 1-4 BMs, which were treated with 5 non-coplanar VMAT arcs. The spatial distribution of BMs, the influence of receptor status on the location of the lesions and survival assessed via the Kaplan-Meier model were analyzed.
Results: The median survival time (MST) was 19.7 months. Statistically significant differences were determined in the MST according to the Karnofsky performance status (p= 0.02) and the HER2 status (p= 0.004), being more prolonged in the HER2+ patients. Finally, our results showed that the cerebellum is the predominant site of breast cancer BMs, and also suggested that HER2+BMs had a predilection for some structures of the posterior circulation, such as the cerebellum, brainstem and occipital lobes (p= 0.048). Conclusions: The VMAT-RS is a technique with an overall survival comparable to other radiosurgery techniques. The baseline situation at the time of treatment, the modified breast-GPA and the molecular subtypes, are factors that significantly influence patient survival.

Remark

Introduction

Currently, brain metastases (BMs) are the most frequent intracranial tumours, occurring in about 20-40% of cancer patients , . BMs in patients lead to a significant increase in morbidity and mortality . Its incidence has been increasing in recent years due to the improvement in the quality of neuroimaging diagnostic techniques (e.g. magnetic resonance imaging -MRI-) and improved effectiveness of treatment regimens - . Breast cancer (BC) represents the second most common cause of BMs in adult patients (15-25%) , . To date, several molecular subtypes of BC with prognostic and therapeutic differences have been described. Thus, we know that patients with human epidermal growth factor receptor (HER)2 positive breast cancer and triple negative breast cancer have an increased risk of developing BMs compared to luminal BC subtypes , - . According to Witzel et al. , the frequency of brain metastases among patients with metastatic breast cancer would be: HER2-positive (11-20%), triple negative breast cancer (25-27%), luminal B (11%) and luminal A (8-15%).

Whole-brain radiation therapy and stereotactic radiosurgery (SRS) are two treatment modalities commonly utilised to treat BMs. Traditionally, radiotherapeutic treatment has been performed using whole-brain radiation therapy, however recent evidence has revealed the potential development of cognitive impairment and its impact on the quality of life of some treated patients - . In this context, SRS has been of increasing importance, since it allows the administration of high doses of radiation on the tumour lesion with a significant dose gradient, minimising adverse effects on healthy brain tissue . Currently, the use of SRS in patients with 1-4 BMs is widely accepted as a standard treatment , and even some authors extend it as an alternative treatment in patients with 5-10 BMs . Recent studies have not found a decrease in overall survival of patients treated with SRS alone versus those treated with SRS plus whole-brain radiation therapy , , , . Among the radiosurgical modalities, Gamma knife (GK-RS) has been the most commonly used ; however currently there are other treatment modalities that offer procedural advantages, such as, radiosurgery using volumetric modulated arc therapy (VMAT-RS).

In this study, we analyzed on the one hand, the response to VMAT radiosurgery treatment in terms of overall survival and local control in patients with BMs from BC. On the other hand, we analyzed the distribution of brain metastases in the central nervous system and the possible influence of molecular biotype.

Materials and Methods

Study cohort

This is an observational, descriptive and retrospective study of case series that includes all patients with BM from BC who were treated with VMAT-RS from October 2012 to July 2018. Patients were treated in the Department of Radiation Oncology of the Santa Lucia University Hospital (Cartagena, Spain). The patients treated with SRS in single fractions (single-fraction SRS), as well as, those treated by fractionated stereotactic radiotherapy (fSRS) , were included in the study. The experimental protocol was approved by the Ethical Committee of Clinical Research of the Murcian Health Service of the Autonomous Community of the Region of Murcia (Spain).

Data regarding age, sex, number of BMs, presence of metastases outside the central nervous system (CNS), previous and/or subsequent local therapy of BMs, systematic treatments after diagnosis of brain metastasis and primary tumor characteristic as histologic subtype, hormone receptor (HR) and HER2 status were collected for each patient. HR status referring to the presence or absence of either estrogen or progesterone receptors positivity. The Karnofsky Performance Status (KPS) and Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG score) were collected and modified Breast-Graded Prognostic Assessment scores were calculated for each patient (Table 1), except for a patient with breast sarcoma, where DS-GPA for breast was applied . The survival time of each patient was calculated from the date of radiosurgery to the date of death or the last clinical follow up.

Table 1

Modified Breast-GPA Score.

Factor	0	0.5	1.0	1.5	2.0
KPS	≤50	60	70-80	90-100	-
BC subtype	TNBC	HR+/HER2-	HR-/HER+	HR+/HER+	-
Age, years	>50	≤50	-	-	-
Nº of BM	>3	1 to 3	-	-	-

BC: breast cancer, BM: brain metastases, GPA: Graded prognostic assessment, HER2: human epidermal growth factor receptor 2, HR: hormone receptor, KPS: Karnofsky Performance Status, TNBC: triple-negative breast cancer. Prognostic categories: 0-1.0; 1.5-2.0; 2.5-3.0; 3.5-4.0 , .

Patients were classified according to immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization tests performed on the primary tumor, in four BC subtypes : a) HR-/HER2- (triple negative breast cancer), b) HR+/HER2-, c) HR+/HER2+ and d) HR-/HER2+. The summary of clinical characteristics, as well as, the molecular subtype of the primary tumour of each patient is shown in Tables 2 and 3.

Table 2

Clinical and therapeutic characteristics of patients.

Characteristics		N. of patients	%
Sex	Female	18	100
Age at Radiosurgery	≤50 years	6	33.3
	>50 years	12	66.7
Tumour histology	Ductal carcinom	14	77.8
	Lobular carcinom	3	16.7
	Sarcoma	1	5.5
Molecular subtype	TNBC	3	17.7
	HR+/HER2-	3	17.7
	HR-/HER2+	4	23.5
	HR+/HER2+	7	41.1
Number of BM	1	8	44.4
	2	6	33.3
	3	3	16.7
	>3	1	5.6
Modified Breast-GPA	3.5-4	4	22.2
	2.5-3	7	38.9
	1.5-2	5	27.8
	0-1	2	11.1
KPS	90-100	3	16.7
	70-80	11	61.1
	60-50	4	22.2
Extracranial Metastases	Yes	14	77.8
	No	4	22.2
Previous Treatment	None	9	50.0
	Surgery	1	5.6
	WBRT	7	38.9
	Both	1	5.6
Posterior Treatment	None	11	61.1
	Radiosurgery	3	16.7
	WBRT	1	5.6
	Both	3	16.7
Systemic therapy after BM	Yes	17	94.4
	No	1	5.6
Kind of systemic therapy	Chemotherapy	16	88.9
	Hormonal therapy	6	33.3
	HER2 targeted therapy	10	55.6

TNBC: triple negative breast cancer

WBRT: Whole-brain radiation therapy

Table 3

Clinical and therapeutic characteristics of brain metastases.

Variable	Parameter	n	%
Fractionation treatment	Single-fraction SRS	33	80.5
	Fractioned SRS (fSRS)	8	19.5
Variable	Parameter	cc	Cc
PTV	Median (IQR)	2.45	(4.6)
	Mean (SD)	4.31	(4.99)
GTV	Median (IQR)	0.6	(2.3)
(BMs from all subtypes of BC)	Mean (SD)	1.51	(2.0)
Cumulative tumor volume	Median (IQR)	3.15	(4.1)
(∑GTV of BMs from breast cancer)
∑GTVHER2+	Median (IQR)	4.2	(3.9)
∑GTVHER2-	Median (IQR)	2.8	(4.4)
Variable	Parameter	mm	mm
Diameter (Φ) of the largest BM	Median (IQR)	16	(7.7)
ΦHER2+	Median (IQR)	20	(10)
ΦHER2-	Median (IQR)	16	(12)
Variable	Parameter	Gy	Gy
Dose	Single-fraction SRS Median (IQR)	18	(4)
	Fractioned SRS Median (IQR)	30	(0)
Variable	Parameter	min	min
Procedural time	Global Median (IQR)	26	(14)
	Single isocenter Median (IQR)	24.5	(7)
	Two isocenters Median (range)	48	(13)

GTV: gross tumour volume, PTV: planning target volume.

SRS: stereotactic radiosurgery

Clinical and radiotherapeutic characteristics of BM

For each metastasis, anatomical localisations in CNS, pre-treatment diameter, post-treatment diameter (both in the first and in the second neuroimaging control), gross tumour volume (GTV), planning target volume (PTV), planned dose, dose fractionation scheme, time to neuroimage-check and response to treatment were analyzed. The doses of the prescribed treatments were 12-20 Gy for BMs treated by SRS; 30-35 Gy for those treated by fSRS and administered with 5-6 fraction schemes. The prescribed treatment dose for whole-brain radiation therapy was 30 Gy in 10 fractions. As a general rule, for patients who previously received whole-brain radiation therapy, the prescribed dose was from 12 to 15 Gy, while for the remainder, the prescribed dose ranged from 16 to 20 Gy (Table 2). Nevertheless, fSRS was performed on localized metastases close to the brain stem or optical nerve, or those greater than 35-40 mm in diameter.

Tumour response assessment was performed on contrast-enhanced MRI (T1 sequences) according to mRECIST , . The slice thickness of images was 1 mm. Patients were classified according to the following four possibilities: complete response (CR), partial response (PR), progressive disease (PD) and stable disease (SD). In patients with more than one BM, local control was evaluated individually.

Characteristics of the treatment technique

All patients were treated using a VMAT technique consisting of 5 non-coplanar arcs and 6 MV X-rays, using optimized rotational delivery (gantry and couch rotations) in order to avoid collision between gantry and patient while simultaneously minimising treatment time according to a previous study (Figure 1). Patients treated with fractional treatment schemes (fSRS) were also included. Thus, while the planning aimed for an isodose at 100% of the prescribed dose to cover at least 99% of the PTV and 100% of the GTV for treatments through single-fraction SRS, patients treated with fSRS received a dose of 98% of PTV and 98% of GTV. The duration of each single-fraction SRS procedure was analysed. The number of patients requiring additional cone bean computer tomography (CBCT) and the number of isocentres used in each treatment were noted.

Figure 1

Planning example of a patient with two brain metastases, treated with 18 Gy. The images B, C and D, represent the axial, coronal and sagittal plane rotations respectively. Red PTV outline, green 12 Gy isodose, light blue 9 Gy isodose and dark blue 4.5 Gy. The 18 Gy isodose is not shown since it practically coincides with the PTV outline and would otherwise hinder viewing.

Statistical analysis

Statistical analyses were performed using IBM SPSS version 25 (IBM, New York, USA) for Mac. Survival curves were performed according to the Kaplan-Meier model. Overall survival was computed from first SRS. The non-parametric log-rank test was applied in order to determine if differences existed in survival between patient sub-groups in terms of the following variables: KPS groups, ECOG groups, class of modified breast-GPA index, molecular subtypes of breast cancer, number of BMs, presence of some infratentorial brain metastases and total lesion volume. The Mann-Whitney U test was used to compare the diameters of the largest BMs and total gross tumour volume according to the different molecular subtypes of breast cancer. The chi-square test and Fisher's exact test were used to compare group categorical data. Significant differences were reached when the p values were lower than 0.05 (p <0.05).

Results

Patients

All 18 patients studied were women with BMs from BC and treated by means of VMAT-RS. Total treated metastases were 41, and the median number of BMs per patients were 2 (range: 1 - 4 BMs). Patients had a median age of 53 years (range: 34 - 81 years). Tables 2-3 summarises the main clinical characteristics and local treatment of BMs received by patients.

Distribution of BMs in the nervous system

Regarding the distribution in the CNS of BMs treated in our study group, we observed a prevalent location in the cerebellum (Figure 2), in accordance with previous studies , . On the one hand, the analysis of molecular subtypes shows that infratentorial region is the most frequent location for BMs from HR-/HER2+ patients, although no significant differences were found between subgroups. On the other hand, when analyzing the distribution of brain metastases according to only the HER2 biomarker, and clustering into HER2+ and HER2- BMs, a higher frequency of HER2+ BMs was determined in the brain stem, cerebellum or occipital lobes when compared to HER2- BMs (p= 0.048).

Figure 2

Distribution of BMs from BC treated by VMAT-RS in the central nervous system. Stratifying BMs by the histology and molecular subtypes of the breast cancer.

Both the cumulative tumor volume and the diameter of the largest BM suggest larger sizes for HER2+ than for HER2- (Table 3), although no significant differences were reached in our study.

Survival analysis

Survival analysis according to the Kaplan-Meier model is shown in Figure 3. The median survival time (MST) from the date of radiosurgery was 19.7 months (95% confidence interval CI: 14.9-24.5 months). The overall survival rates were 83.3% at 6 months, 65.5% at 12 months and 44.9% at 24 months. Significant differences in patient OS were determined in the following variables: firstly, among patients with KPS ˂70 versus those with KPS ≥70 (p= 0.02). Patients with KPS ≥70 had a MST of 31.7 months (95% CI 10.8 - 52.7 months), while those with KPS ˂ 70 had a MST of 6.3 months (95% CI: 4.4-8.1 months). Secondly, on the one hand, significant differences were obtained according to the HER2 status (p= 0.004). (fig. 3). Thus, HER2 + patients had a MST of 43 months (95% CI: 20.8-65.2), while HER2 - patients had a MST of 5.1 months (95% CI: 2.3-7.9). On the other hand, analyzing both biomarkers (HER2 and HR), significant differences were also determined between the four molecular subtypes of BC (p= 0.042). Patients with HR+/HER2+ molecular subtype and triple negative breast cancer presented the longest and shortest MSTs, respectively. Thirdly, significant differences were also obtained according to the modified breast-GPA class (p= 0.004). However, given the small size of the sample, these last results should be taken carefully. Finally, no statistically significant differences were found in the number of BMs (single versus multiple metastases), in the total lesion volume (<2 versus (2 cc), or in the presence of any BM in the infratentorial region (Table 4).

Figure 3

Kaplan-Meier curves for: a) overall probability of survival post-SRS/fSRS, b) survival according to HER2 status.

Table 4

Log-rank test (Mantel-Cox) results for the Kaplan-Meier model.

Log-rank test (Mantel-Cox) results for the Kaplan-Meier model.
Variable	p-value
KPS: <70 versus ≥70	0.020
Molecular Subtypes of Breast Cancer (HER2+ versus HER2-)	0.004
Number of single versus multiple metastases	0.222
Total lesion volume: <2 versus ≥ 2 cc	0.110
Presence of some infratentorial brain metastases	0.924

GPA: Graded prognostic assessment, HER2: human epidermal growth factor receptor 2, KPS: Karnofsky Performance Status.

Local control of BMs

The control of BMs was individually analysed for each BM. The first neuroimaging control (MRI) was performed within a median time of 3 months (IQR: 1 month). The local response was not known in 13.6% of the BMs, since they did not receive the first MRI control. The rest presented a local control proportion of 90.9%, with each individual BM fulfilling the criteria of: PD 9.1%, SD 48.5%, PR 27.8% and CR 15.2%. The second MRI control was performed in a median time of 5 months (IQR: 2 months). The local response of the BMs was unknown in 24% of cases. In the rest, 88.5% of individual local control was achieved.

Discussion

Radiosurgery treatment of BMs in BC patients with up to 4 BMs , as well as, in selected patients with 5-10 BMs , has become a current treatment modality of choice as it provides advantages over conventional whole-brain radiation therapy, especially due to its lower neurocognitive effects , - , . This is of particular importance given the increased survival of these patients . In our study, we employed the VMAT-RS which is enjoying increasing acceptance and usage . Its advantages over other SR techniques (such as GK-RS) include the following: shorter treatment time , use of single isocenter for cases with multiple metastases (provided that the relative location of the brain metastases and their size allow for it) (Figure 1) , and not needing an invasive fastening system (frameless). This reduces discomfort and affords a better integration into the departments of Radiation Oncology.

The primary endpoint of the present study was to analyse the response to VMAT radiosurgery treatment in terms of overall survival and local control in patients with brain metastases from breast cancer. Although we have not evaluated the specific treatment toxicity, we have used both survival and local control as a surrogate for the treatment efficiency in terms of enabling a comparison with other radiosurgical techniques.

Firstly, regarding the overall survival, an MST of 19.7 months was obtained, which is comparable with what is portrayed in different studies of radiosurgery treatment using GK-RS: Jo et al (MST 18.2 months) , Matsunaga et al (MST 13 months) or Abu-Khalaf (13.1 months) , although the sample size of our study is smaller. Among the variables that we determined to be significant for the overall survival of the patients in our study are the KPS, the molecular subtype and the modified breast-GPA. KPS has been shown to be a significant variable in assessing survival of patients with brain metastases, using different treatment techniques , - . In our study, we determined differences between both subgroups by establishing a KPS cut-off point of 70 (KPS <70 versus KPS (70).

Regarding breast cancer biomarkers, we determined significant differences according to HER2 status. Thus, as in previous studies , the OS of HER2+ patients was longer than the OS of HER2- patients. We also determined significant differences between BC molecular subtypes (based on HR and HER2 status), with triple negative breast cancer and HR+/HER2+ having the shortest and longest median survival time, respectively. These significant differences between the different molecular subtypes of BC have also been described in previous studies, such as those conducted by Sperduto et al. , and Griguolo et al . However, given the small size of the sample, these results should be taken carefully.

We did not find differences between subgroups of patients depending on the total lesion volume, the BMs number, or the presence of infratentorial BMs in the patients. While previous studies have reported that the number of BMs is not a predictor of survival, cranial tumor volume appears to be . Yamamoto et al. , described that the cumulative tumor volume ((1.9 cc) and the diameter of the largest BM (( 16 mm) influence the survival of patients; while the BMs number (>4) is not significant. Bhatnagar et al. , in the treatment of patients with multiple BMs (4-18 BMs) with SRS, explained that smaller cranial tumor volume was associated with improved survival regardless of the number of BMs.

Secondly, for the assessment of the local response of the BMs to the radiosurgery treatment, the mRECIST criteria , were used, which represent an institutional modification of the RECIST 1.1 standard criteria . The main difference between the two criteria, as concluded in the study by Qian et al. , is in the definition of measurable lesions. Thus, with the mRECIST criteria, lesions with a minimum diameter of 5 mm can be included instead of 10 mm as postulated in the RECIST criteria 1.1. . This allows for the inclusion of more BMs in the study. In addition, it could be more sensitive to detect local disease progression since it does not require a minimum absolute increase of 5 mm (like the RECIST 1.1 criteria), but only an increase ≥20% in the sum of longest diameters compared to nadir . In our study, the percentage of local control using these mRECIST criteria, which was applied individually for each BM, was 90.9% in the first MRI control (3 months), and 88.5% in the second MRI control (5 months), which is higher than what was described in a previous study by our group when conducting a single-fraction VMAT-RS, for which local control was 80% at 3 months. Becker et al. , employing frame-based LINAC radiosurgery, found local control rates for brain metastases to be 74% at 6 months and 61% at 12 months. This was somewhat less than what has been reported by Bilger et al. , who using a frameless-SRS system, estimated local control of 83% at 12 months. In addition to the RECIST criteria, there are other criteria for assessing response to treatment, such as the MacDonald criteria (historically used for the assessment of high-grade gliomas), and the standardized response criteria proposed by the response assessment in neuro-oncology (BM-RANO) working group . Among other differences, the latter two also consider clinical status and corticosteroid use among the response criteria. Some recent studies, such as Qian et al, have observed a high degree of concordance between some of these criteria (mRECIST, RECIST 1.1 and BM-RANO) . Nevertheless, it would be advisable to consider the evaluation by metrics of Mc Donald, BM-RANO and mRECIST criteria as support and complement, because their isolated evaluation presents limitations and this may affect an adequate evaluation.

As a secondary endpoint, the distribution of brain metastases in the central nervous system and the possible influence of molecular biotype were analysed.

In relation to the distribution of BMs, Kyeong et al. , found that the BMs from triple negative breast cancer spreads evenly in the brain, whereas in the case of the HER2+ and HR+/HER2- subtypes, BMs are concentrated in the posterior circulation territories, such as the occipital lobes and the cerebellum. In our study, we determined that metastases of HER2+ patients are more frequent in the region comprised by brainstem, cerebellum and occipital lobes (posterior circulation), unlike HER2- BMs. However, unlike this study, BMs from HR+/HER2- subtype are more frequently located outside this region, although statistical significance was not established in the latter case, possibly due to the small sample size. In this sense, in agreement with Kyeong et al. , it seems that the spatial distribution of the BMs in the CNS could differ according to the genetic composition (molecular subtype) of the primary breast cancer, which could be of importance for the planning of different treatment strategies in the future.

Conclusion

Our results suggest that both the survival and local control of patients with brain metastases from breast cancer treated with VMAT is comparable to that of other radiosurgery techniques. Among the factors that influence the OS of patients, we should highlight the baseline situation at the time of treatment (KPS, ECOG) and the molecular subtype of the breast cancer. Finally, our results show that the cerebellum is the predominant site of breast cancer BMs, and also suggest that HER2+ BMs have a predilection for some structures of the posterior circulation, such as the cerebellum, brainstem and occipital lobes. These findings could be important for the planning of different treatment strategies in the future, although further work with larger sample sizes is needed.

Contribución del estudio

Introducción

En la actualidad, las metástasis cerebrales (BMs) son los tumores intracraneales más frecuentes, presentándose en alrededor del 20-40% de los pacientes con cáncer ,. Las BMs en los pacientes suponen un incremento significativo de la morbilidad y la mortalidad . Su incidencia ha aumentado en los últimos años debido a la mejora de la calidad de las técnicas de diagnóstico por imagen (por ejemplo, la resonancia magnética -MRI-) y a la mayor eficacia de los regímenes de tratamiento -. El cáncer de mama (BC) representa la segunda causa más común de BMs en pacientes adultos (15-25%) ,. Hasta la fecha, se han descrito varios subtipos moleculares de BC con diferencias pronósticas y terapéuticas. Así, sabemos que los pacientes con cáncer de mama con receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER)2 positivo y con cáncer de mama triple negativo (TNBC) tienen un mayor riesgo de desarrollar BMs en comparación con los subtipos de BC luminal ,-. Según Witzel et al., la frecuencia de metástasis cerebrales entre los pacientes con cáncer de mama metastásico sería HER2-positivo (11-20%), TNBC (25-27%), luminal B (11%) y luminal A (8-15%) .

La radioterapia holocraneal (WBRT) y la radiocirugía estereotáctica (SRS) son dos modalidades de tratamiento utilizadas habitualmente para tratar las BMs. Tradicionalmente, el tratamiento radioterapéutico se ha llevado a cabo mediante WBRT, sin embargo, la evidencia reciente ha demostrado el desarrollo potencial de deterioro cognitivo y su impacto en la calidad de vida de algunos de los pacientes tratados -. En este contexto, la SRS ha cobrado una importancia creciente, ya que permite la administración de dosis elevadas de radiación sobre la lesión tumoral con un gradiente de dosis elevado, minimizando los efectos adversos sobre el tejido cerebral sano . Actualmente, el uso de la SRS en pacientes con 1-4 BMs está ampliamente aceptado como tratamiento estándar , e incluso algunos autores lo extienden como tratamiento alternativo en pacientes con 5-10 BMs . Estudios recientes no han encontrado una disminución de la supervivencia global de los pacientes tratados con SRS sola frente a los tratados con SRS más WBRT ,,,. Entre las modalidades de radiocirugía, Gamma knife (GK-RS) ha sido la más utilizada ; sin embargo, en la actualidad existen otras modalidades de tratamiento que ofrecen ventajas procedimentales, como, la radiocirugía mediante arcoterapia volumétrica modulada (VMAT-RS).

En este estudio analizamos, por un lado, la respuesta al tratamiento de radiocirugía VMAT en términos de supervivencia global y control local en pacientes con BMs de BC. Por otro lado, analizamos la distribución de las metástasis cerebrales en el sistema nervioso central y la posible influencia del biotipo molecular.

Materiales and Métodos

Cohorte de estudio

Estudio observacional, descriptivo y retrospectivo de serie de casos que incluye todos los pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de mama que fueron tratados con VMAT-RS desde octubre de 2012 hasta julio de 2018. Los pacientes fueron tratados en el Departamento de Oncología Radioterápica del Hospital Universitario Santa Lucía (Cartagena, España). Se incluyeron en el estudio los pacientes tratados con SRS en fracción única (single-fraction SRS), así como, los tratados mediante radioterapia estereotáctica fraccionada (fSRS) ,. El protocolo experimental fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Servicio Murciano de Salud de la Comunidad Autónoma de la Región de Murcia (España).

De cada paciente se recogieron datos relativos a la edad, sexo, número de BMs, presencia de metástasis fuera del sistema nervioso central (SNC), terapia local previa y/o posterior de las BMs, tratamientos sistemáticos tras el diagnóstico de metástasis cerebral y características del tumor primario, como el subtipo histológico, el estatus del receptor hormonal (HR) y HER2. El estatus del HR hace referencia a la presencia o ausencia de positividad de los receptores de estrógenos o progesterona. Se recogieron el Karnofsky Performance Status (KPS) y el Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG score) y se calcularon las puntuaciones modificadas del Breast-Graded Prognostic Assessment para cada paciente (Tabla 1), excepto para una paciente con sarcoma de mama, en la que se calculó el DS-GPA para cáncer de mama . El tiempo de supervivencia de cada paciente se calculó desde la fecha de la radiocirugía hasta la fecha de la muerte o del último seguimiento clínico.

Tabla 1

Breast-GPA Score modificado.

Factor	0	0.5	1.0	1.5	2.0
KPS	≤50	60	70-80	90-100	-
Subtipo BC	TNBC	HR+/HER2-	HR-/HER+	HR+/HER+	-
Edad, años	>50	≤50	-	-	-
Nº of BMs	>3	1 a 3	-	-	-

BC: cancer de mama, BM: metastasis en cerebro, GPA: Graded prognostic assessment, HER2: human epidermal growth factor receptor 2, HR: hormone receptor, KPS: Karnofsky Performance Status, TNBC: triple-negative breast cancer. Categorías pronósticas: 0-1.0; 1.5-2.0; 2.5-3.0; 3.5-4.0 ,.

Los pacientes fueron clasificados según el análisis mediante inmunohistoquímica e hibridación fluorescente in situ realizados en el tumor primario, en cuatro subtipos de BC : a) HR-/HER2- (cáncer de mama triple negativo, TNBC), b) HR+/HER2-, c) HR+/HER2+ y d) HR-/HER2+. El resumen de las características clínicas, así como, el subtipo molecular del tumor primario de cada paciente se muestra en las Tablas 2 y 3.

Tabla 2

Características clínicas y terapéuticas de los pacientes.

Características		N. de pacientes	%
Sexo	Mujer	18	100
Edad en momento de la radiocirugía	≤50 años	6	33.30
	>50 años	12	66.70
Histología del tumor	Carcinoma ductal	14	77.80
	Carcinoma lobulillar	3	16.70
	Sarcoma	1	5.50
Subtipo molecular	TNBC	3	17.70
	HR+/HER2-	3	17.70
	HR-/HER2+	4	23.50
	HR+/HER2+	7	41.10
Número de BMs	1	8	44.40
	2	6	33.30
	3	3	16.70
	>3	1	5.60
Modified Breast-GPA	3.5-4	4	22.20
	2.5-3	7	38.90
	1.5-2	5	27.80
	0-1	2	11.10
KPS	90-100	3	16.70
	70-80	11	61.10
	60-50	4	22.20
Metástasis extracraneales	Sí	14	77.80
	No	4	22.20
Tratamiento previo	Ninguno	9	50
	Cirugía	1	5.60
	WBRT	7	38.90
	Ambos	1	5.60
Tratamiento posterior	Ninguno	11	61.10
	Radiocirugía	3	16.70
	WBRT	1	5.60
	Ambos	3	16.70
Terapia sistémica después de BM	Sí	17	94.4
	No	1	5.6
Tipo de terapia sistémica	Quimioterapia	16	88.9
	Terapia hormonal	6	33.3
	Terapia dirigida HER2	10	55.6

Tabla 3

Características clínicas y terapéuticas de las metástasis cerebrales.

Variable	Parámetro	n	%
Fraccionamiento de tratamiento	SRS en fracción única	33	80.5%
	SRS fraccionada (fSRS)	8	19.5%
Variable	Parámetro	cc	Cc
PTV	Mediana (IQR)	2.45	(4.6)
	Media (SD)	4.31	(4.99)
GTV	Mediana (IQR)	0.6	(2.3)
(BMs de todos los subtipos de BC)	Media (SD)	1.51	(2.0)
Volumen tumoral total	Mediana (IQR)	3.15	(4.1)
(SGTV de BMs de BC)
SGTVHER2+	Mediana (IQR)	4.2	(3.9)
SGTVHER2-	Mediana (IQR)	2.8	(4.35)
Variable	Parámetro	mm	mm
Diámetro (F) de la mayor BM	Mediana (IQR)	16	(7.7)
FHER2+	Mediana (IQR)	20	(10)
FHER2-	Mediana (IQR)	16	(12)
Variable	Parámetro	Gy	Gy
Dosis	SRS fracción única Mediana (IQR)	18	(4)
	SRS fraccionada Mediana (IQR)	30	(0)
Variable	Parámetro	min	min
Tiempo de procedimiento	Global Mediana (IQR)	26	(14)
	Un isocentro Mediana (IQR)	24.5	(7)
	Dos isocentros Mediana (rango)	48	(13)

GTV: gross tumour volume, PTV: planning target volume.

Características clínicas y radioterapéuticas de las metástasis cerebrales

Para cada metástasis se analizaron la localización anatómica en el SNC, el diámetro pret-ratamiento, el diámetro post-tratamiento (tanto en el primer como en el segundo control de neuroimagen), el GTV (gross tumour volume), el PTV (planning target volume), la dosis planificada, el esquema de fraccionamiento de la dosis, el tiempo hasta el control de neuroimagen y la respuesta al tratamiento. Las dosis prescritas de los tratamientos fueron de 12-20 Gy para las BMs tratadas mediante SRS; 30-35 Gy para las tratadas mediante fSRS y administrados con esquemas de 5-6 fracciones. La dosis de tratamiento prescrita para la WBRT fue de 30 Gy en 10 fracciones. Como regla general, para los pacientes que recibieron previamente WBRT, la dosis prescrita fue de 12 a 15 Gy, mientras que para el resto, la dosis prescrita estuvo entre 16 y 20 Gy (Tabla 2). No obstante, la fSRS se realizó en las metástasis localizadas cerca del tronco cerebral o de los nervios ópticos, o en aquellas de más de 35-40 mm de diámetro.

La evaluación de la respuesta tumoral fue realizada mediante RM con contraste (secuencias T1) de acuerdo a los criterios mRECIST ,. El grosor del corte de las imágenes fue de 1 mm. Los pacientes se clasificaron según las cuatro posibilidades siguientes: respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR), progresión de enfermedad (PE) y enfermedad estable (SD). En los pacientes con más de una BM, el control local se evaluó de forma individual.

Características de la técnica de tratamiento.

Todos los pacientes fueron tratados con una técnica VMAT consistente en 5 arcos no coplanares y rayos-X de 6 MV, empleando una técnica rotacional optimizada (rotaciones del gantry y de la camilla) para evitar la colisión entre el gantry y el paciente y, al mismo tiempo, minimizar el tiempo de tratamiento, según un estudio previo (Figura 1). También se incluyeron pacientes tratados con esquemas de tratamiento fraccionado (fSRS). Así, mientras que la planificación tenía como objetivo una isodosis del 100% de la dosis prescrita para cubrir al menos el 99% del PTV y el 100% del GTV para los tratamientos mediante SRS en fracción única, los pacientes tratados con fSRS recibieron una dosis del 98% del PTV y del 98% del GTV. Se analizó la duración de cada procedimiento de SRS en fracción única. Se anotó el número de pacientes que requirieron una tomografía computarizada de haz cónico (CBCT, por sus siglas en inglés) adicional y el número de isocentros utilizados en cada tratamiento.

Figura 1

Ejemplo de planificación de un paciente con dos metástasis cerebrales, tratado con 18 Gy. Las imágenes B, C y D, representan las rotaciones del plano axial, coronal y sagital respectivamente. Contorno del PTV en rojo, isodosis de 12 Gy en verde, isodosis de 9 Gy en azul claro y 4.5 Gy en azul oscuro. La isodosis de 18 Gy no se muestra porque prácticamente coincide con el contorno del PTV y, de lo contrario, dificultaría la visualización.

Análisis estadístico

El análisis estadístico fue realizado mediante IBM SPSS versión 25 (IBM, Nueva York, USA) para Mac. Las curvas de supervivencia fueron realizadas empleando el modelo de Kaplan-Meier. La supervivencia global fue calculad desde la primera SRS. El test no paramétrico log-rank fue aplicado para determinar si existían diferencias en la supervivencia entre los subgrupos de pacientes en función de las siguientes variables: grupos KPS, ECOG, clase de GPA modificado de mama, subtipos moleculares de cáncer de mama, número de BMs, presencia de alguna metástasis cerebral infratentorial y volumen lesional total. El test U de Mann-Whitney fue empleado para comparar los diámetros de las BMs de mayor tamaño y el GTV total de acuerdo a los diferentes subtipos moleculares de cáncer de mama. El test de la chi-cuadrado y el test exacto de Fisher fueron empleados para comparar los datos de las variables categóricas. Las diferencias significativas fueron alcanzadas cuando el valor de p fuera menor que 0.05 (p <0.05).

Resultados

Pacientes

Los 18 pacientes estudiados eran todos mujeres con BMs de BC y tratadas mediante VMAT-RS. El total de metástasis tratadas fue de 41, y la mediana del número de BMs por paciente fue de 2 (rango: 1 - 4 BMs). Los pacientes tenían una mediana de edad de 53 años (rango: 34 - 81 años). En las Tablas 2-3 se resumen las principales características clínicas y el tratamiento local de las BMs que recibieron los pacientes.

Distribución de las metástasis cerebrales en el sistema nervioso central

En cuanto a la distribución en el SNC de las BMs tratadas por nuestro grupo de estudio, observamos una localización prevalente de las mismas en el cerebelo (Figura 2), de acuerdo a lo evidenciado en estudios previos (,. Por un lado, el análisis de los subtipos moleculares muestra que la región infratentorial es la localización más frecuente de las BMs de los pacientes HR-/HER2+, aunque no se encontraron diferencias significativas entre los subgrupos. Por otro lado, al analizar la distribución de las metástasis cerebrales en función únicamente del biomarcador HER2, y agruparlas en BMs HER2+ y HER2-, se encontró una mayor frecuencia de BMs HER2+ en el tronco cerebral, el cerebelo o los lóbulos occipitales en comparación con las BMs HER2- (p= 0.048).

Figura 2

Distribución de BMs de BC tratadas mediante radiocirugía VMAT. A) Distribución de BMs de BC en las diferentes regiones del cerebro. B) Estratificación de las BMs según la histología y los subtipos moleculares del cáncer de mama.

Tanto el volumen tumoral total como el diámetro de la BM de mayor tamaño sugieren mayores tamaños para las HER2+ que para las HER2- (Tabla 3), aunque no se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas en nuestro estudio.

Análisis de supervivencia

El análisis de supervivencia según el modelo de Kaplan-Meier se muestra en la Figura 3. La mediana del tiempo de supervivencia (MST, por sus siglas en inglés) desde la fecha de la radiocirugía fue de 19.7 meses (intervalo de confianza del 95%: 14.9-24.5 meses). Las tasas de supervivencia global fueron del 83.3% a los 6 meses, del 65.5% a los 12 meses y del 44.9% a los 24 meses. Se determinaron diferencias significativas en la supervivencia global de los pacientes en las siguientes variables: en primer lugar, entre los pacientes con KPS ˂70 frente a los que tenían KPS ≥70 (p= 0.02). Los pacientes con KPS ≥70 tuvieron un MST de 31.7 meses (IC 95%: 10.8 - 52.7 meses), mientras que aquellos con KPS ˂ 70 tuvieron un MST de 6.3 meses (IC 95%: 4.4-8.1 meses). En segundo lugar, se obtuvieron diferencias significativas según el estado de HER2 (p= 0.004). (Fig. 3). Así, los pacientes HER2 + tuvieron una MST de 43 meses (IC 95%: 20.8-65.2), mientras que los pacientes HER2 - tuvieron una MST de 5.1 meses (IC 95%: 2.3-7.9). Por otro lado, analizando ambos biomarcadores (HER2 y HR), también se determinaron diferencias significativas entre los cuatro subtipos moleculares de cáncer de mama (p= 0.042). Los pacientes con el subtipo molecular HR+/HER2+ y TNBC presentaron los MST mayores y menores, respectivamente. En tercer lugar, también se obtuvieron diferencias significativas según la clase del GPA modificado de mama (p= 0.004). Sin embargo, dado el pequeño tamaño de la muestra, estos últimos resultados deben tomarse con cautela. Por último, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el número de BMs (metástasis única frente a múltiples), en el volumen total de la lesión (<2 versus (2 cc), ni en la presencia de alguna BM en la región infratentorial (Tabla 4).

Figura 3

Curvas Kaplan-Meier para: a) Probabilidad global de supervivencia post-SRS/fSRS, b) supervivencia de acuerdo al status HER2.

Tabla 4

Resultados del test log-rank (Mantel-Cox) para el modelo de Kaplan-Meier.

Log-rank test (Mantel-Cox) results for the Kaplan-Meier model.
Variable	p-value
KPS: <70 versus ≥70	0.02
Subtipos Moleculares de Cáncer de Mama (HER2+ versus HER2-)	0.004
Número: única versus múltiples metástasis	0.222
Volumen lesional total: <2 versus = or > 2 cc	0.11
Presencia de algunas metástasis cerebrales infratentoriales	0.924

GPA: Graded prognostic assessment, HER2: human epidermal growth factor receptor 2, KPS: Karnofsky Performance Status.

Control local de las metástasis cerebrales

Se analizó el control de las BMs de forma individual, para cada BM. El primer control de neuroimagen (RM) se realizó en una mediana de tiempo de 3 meses (IQR: 1 mes). La respuesta local no se conoció en el 13.6% de las BMs, ya que no llegaron a realizarse el primer control por RM. El resto presentó un porcentaje de control local del 90.9%, cumpliendo cada BM individualmente los criterios de: PD 9.1%, SD 48.5%, PR 27.8% y CR 15.2%. El segundo control por RM se realizó en una mediana de tiempo de 5 meses (IQR: 2 meses). La respuesta local de las BMs fue desconocida en el 24% de los casos. En el resto, se alcanzó un 88.5% de control local individual.

Discusión

El tratamiento con radiocirugía de las BMs en pacientes con BC con hasta 4 BMs , así como, en pacientes seleccionados con de 5-10 BMs , se ha convertido en una modalidad de tratamiento actual de elección, ya que proporciona ventajas sobre la WBRT convencional, especialmente debido a sus menores efectos neurocognitivos ,-,. Esto es de especial importancia dado el incremento en la supervivencia de estos pacientes . En nuestro estudio, empleamos la radiocirugía VMAT, que cada vez goza de mayor aceptación y uso . Entre sus ventajas respecto a otras técnicas de radiocirugía (como la radiocirugía gamma-knife) se encuentran las siguientes: menor tiempo de tratamiento , uso de un único isocentro para casos con múltiples metástasis (siempre que la localización de las metástasis cerebrales y su tamaño lo permitan) (Fig.1) , y no necesitar un sistema de fijación invasivo (frameless). Esto reduce las molestias al paciente y permite una mejor integración en los departamentos de Oncología Radioterápica.

El objetivo principal del presente estudio fue analizar la respuesta al tratamiento de radiocirugía VMAT en términos de supervivencia global y control local en pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de mama. Aunque no hemos evaluado la toxicidad específica del tratamiento, hemos utilizado tanto la supervivencia como el control local como sustitutos de la eficiencia del tratamiento para poder compararlo con otras técnicas radioquirúrgicas.

En primer lugar, en lo que respecta a la supervivencia global, se obtuvo un MST de 19.7 meses, que es comparable con lo que se muestra en diferentes estudios de tratamiento de radiocirugía con GK-RS: Jo et al (MST 18.2 meses) , Matsunaga et al (MST 13 meses) o Abu-Khalaf (13.1 meses) , aunque el tamaño muestral de nuestro estudio es menor. Entre las variables que determinamos como significativas para la supervivencia global de las pacientes de nuestro estudio se encuentran el KPS, el subtipo molecular y el GPA modificado de cáncer de mama. El KPS ha demostrado ser una variable significativa para evaluar la supervivencia de los pacientes con metástasis cerebrales, utilizando diferentes técnicas de tratamiento ,-. En nuestro estudio, determinamos las diferencias entre ambos subgrupos estableciendo un punto de corte de KPS de 70 (KPS <70 versus KPS (70).

En cuanto a los biomarcadores del cáncer de mama, determinamos diferencias significativas según el estatus de HER2. Así, al igual que en estudios anteriores , la supervivencia global (OS) de los pacientes HER2+ fue mayor que la de los pacientes HER2-. También determinamos diferencias significativas entre los subtipos moleculares de BC (en función del estado del HR y del HER2), siendo el TNBC y el HR+/HER2+ los que tuvieron la mediana de supervivencia menor y mayor, respectivamente. Estas diferencias significativas entre los distintos subtipos moleculares de BC también se han descrito en estudios anteriores, como los realizados por Sperduto et al., y Griguolo et al.. Sin embargo, dado el pequeño tamaño de la muestra, estos resultados deben tomarse con cautela.

No encontramos diferencias entre los subgrupos de pacientes en función del volumen total de la lesión, el número de BMs o la presencia de BMs infratentoriales en los pacientes. Mientras que estudios anteriores han señalado que el número de BMs no es un factor predictivo de supervivencia, el volumen tumoral craneal sí parece serlo . Yamamoto et al., describieron que el volumen tumoral total ((1.9 cc) y el diámetro de la BM de mayor tamaño ((16 m) influyen en la supervivencia de los pacientes; mientras que el número de BMs (>4) no es significativo. Bhatnagar et al. , en el tratamiento con SRS de pacientes con múltiples BMs (4-18 BMs), demostraron que un menor volumen tumoral craneal se asociaba con una mejor supervivencia independientemente del número de BMs.

En segundo lugar, para la evaluación de la respuesta local de las BMs al tratamiento mediante radiocirugía, se utilizaron los criterios mRECIST ,, que representan una modificación institucional de los criterios estándar RECIST 1.1 . La principal diferencia entre ambos criterios, como se concluye en el estudio de Qian et al., radica en la definición de las lesiones medibles. Así, con los criterios mRECIST se pueden incluir lesiones con un diámetro mínimo de 5 mm en lugar de 10 mm como se postula en los criterios RECIST 1.1. . Esto permite incluir más BMs en el estudio. Además, podría ser más sensible para detectar la progresión local de la enfermedad, ya que no requiere un aumento absoluto mínimo de 5 mm (como los criterios RECIST 1.1), sino sólo un aumento ≥20% en la suma de los diámetros más largos en comparación con el nadir . En nuestro estudio, el porcentaje de control local utilizando los criterios mRECIST, que se aplicaron de forma individual para cada BM, fue del 90.9% en el primer control por RM (3 meses), y del 88.5% en el segundo control por RM (5 meses), lo que resulta superior a lo descrito en un estudio previo de nuestro grupo donde se empleó VMAT-RS en fracción única, en el cual el control local fue del 80% a los 3 meses. Becker et al., empleando radiocirugía LINAC con marco, encontraron porcentajes de control local de las metástasis cerebrales del 74% a los 6 meses y del 61% a los 12 meses. Esta cifra es algo inferior a la reportada por Bilger et al., que utilizando un sistema de SRS sin marco, estimaron un control local del 83% a los 12 meses. Además de los criterios RECIST, existen otros criterios para evaluar la respuesta al tratamiento, como los criterios MacDonald (históricamente utilizados para la evaluación de los gliomas de alto grado), y los criterios de respuesta estandarizados propuestos por el “Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group” (BM-RANO) . Entre otras diferencias, estos dos últimos también consideran el estado clínico y el uso de corticosteroides entre los criterios de respuesta. Algunos estudios recientes, como el de Qian et al., han observado un alto grado de concordancia entre algunos de estos criterios (mRECIST, RECIST 1.1 y BM-RANO) . No obstante, sería recomendable considerar la evaluación mediante los criterios MacDonald, BM-RANO y mRECIST como apoyo y de forma complementaria, ya que su evaluación aislada presenta limitaciones y esto podría afectar a una evaluación adecuada.

Como objetivo secundario, se analizó la distribución de las metástasis cerebrales en el sistema nervioso central y la posible influencia del subtipo molecular.

En relación con la distribución de las BMs, Kyeong et al. (, encontraron que las BMs del TNBC se extienden uniformemente en el cerebro, mientras que en el caso de los subtipos HER2+ y HR+/HER2-, las BMs se concentran en los territorios de la circulación posterior, como los lóbulos occipitales y el cerebelo. En nuestro estudio, determinamos que las metástasis de las pacientes HER2+ son más frecuentes en la región comprendida por el tronco cerebral, el cerebelo y los lóbulos occipitales (circulación posterior), a diferencia de las BMs HER2-. Sin embargo, a diferencia de este estudio, las BMs del subtipo HR+/HER2- se localizan con mayor frecuencia fuera de esta región, aunque en este último caso no se alcanzó significación estadística, posiblemente debido al pequeño tamaño de la muestra. En este sentido, de acuerdo con Kyeong et al., parece que la distribución espacial de las BMs en el SNC podría diferir en función de la composición genética (subtipo molecular) del cáncer de mama primario, lo que podría ser de importancia para la planificación de las diferentes estrategias de tratamiento en el futuro.

Conclusión

Nuestros resultados sugieren que tanto la supervivencia como el control local de los pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de mama tratados con VMAT son comparables a los de otras técnicas de radiocirugía. Entre los factores que influyen en la supervivencia global de los pacientes, cabe destacar la situación basal en el momento del tratamiento (KPS, ECOG) y el subtipo molecular del cáncer de mama. Por último, nuestros resultados muestran que el cerebelo es el lugar predominante de las BMs de cáncer de mama, y también sugieren que las BMs HER2+ tienen una predilección por algunas estructuras de la circulación posterior, como el cerebelo, el tronco cerebral y los lóbulos occipitales. Estos hallazgos podrían ser importantes para la planificación de diferentes estrategias de tratamiento en el futuro, aunque más trabajos con tamaños muestrales mayores son necesarios.

1) Why was this study conducted?

To analyze the local control and survival of patients with BMs from BC treated via volumetric modulated arc radiosurgery, as well as some of the main factors that influence them (e.g. molecular subtypes of BC, baseline situation of patients and the location of BMs).

2) What were the most relevant results of the study?

On the one hand, our results suggest that the survival of patients with brain metastases from breast cancer with VMAT-RS, is comparable to that of other radiosurgery techniques. On the other hand, we showed that the cerebellum was the predominant site of breast cancer BMs, and also suggested that HER2+ BMs had a predilection for some structures of the posterior circulation, such as the cerebellum, brainstem and occipital lobes.

3) What do these results contribute?

Our findings suggest that the spatial distribution of the BMs in the central nervous system could differ according to the genetic composition (molecular subtype) of the primary breast cancer, which could be of importance for the planning of different treatment strategies in the future.

1) ¿Por qué se realizó este estudio?

Para analizar el control local y la supervivencia de los pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de mama tratados con arcoterapia volumétrica modulada, así como los principales factores que influyen en ello (por ejemplo, los subtipos moleculares de cáncer de mama, la situación basal de los pacientes y la localización de las BMs).

2) ¿Cuáles fueron los resultados más relevantes del estudio?

Por un lado, nuestros resultados sugieren que la supervivencia de los pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de mama tratados con VMAT-RS, es comparable a la de otras técnicas de radiocirugía. Por otro lado, mostraron que el cerebelo es la localización predominante de las metástasis cerebrales de cáncer de mama, y sugirieron que las HER2+ BMs presentan una predilección por algunas estructuras de la circulación posterior, como el cerebelo, el tronco cerebral y los lóbulos occipitales.

3¿Qué aportan estos resultados?

Nuestros resultados sugieren que la distribución espacial de las BMs en el sistema nervioso central podrían diferir de acuerdo a la composición genética (subtipo molecular) del cáncer de mama primario, lo cual podría ser de relevancia para la planificación de las diferentes estrategias de tratamiento en el futuro.