[Myositis as a post-acute sequela of COVID-19 disease? : Even in times of the pandemic, muscle biopsies can only be assessed in the context of accurate clinical information].

A case of a patient suffering from COVID-19 with suspected associated myositis is reported, in which the initially limited information about the history and disease course led to difficulties in establishing a reasonable diagnosis. Through inquiry, further data could be collected, so that the diagnosis of an infection-associated thrombotic microangiopathy in the context of a Morganella morganii myositis could be made. This patient study shows that even in times of the omnipresent pandemic and despite the context of a positive COVID-19 test result, differential diagnoses and the integrative clinicopathologic approach in interpreting muscle biopsy findings should not be neglected.

Anamnese

Im Januar 2021 erkrankte eine 51-jährige Patientin an COVID-19 (coronavirus disease 2019). Im Februar 2021 stellte sie sich bei ihrer Hausärztin mit Myalgien der Extremitäten, vor allem der linken Oberschenkelmuskulatur, und 2 schmerzhaften, erythematösen Hautläsionen mit imminenter Ulzeration am rechten Ohr und am linken Unterarm vor (Abb. 1). Es bestand Abgeschlagenheit und Fieber (38,4 °C). Die Patientin nahm eine Bedarfsmedikation mit Novaminsulfon zu sich. Nach Einweisung ins Spital zeigte sich laborchemisch eine Neutropenie von 0,22 G/L, erhöhtes C‑reaktives Protein (CRP) von 188 mg/l, erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) von 65 U/l und erhöhtes direktes Bilirubin (25 µmol/l). Die Hautläsionen wurden als Ecthymata gangraenosa eingeordnet. Als Vorerkrankung bestand eine initial unerwähnte Autoimmunhepatitis (Erstdiagnose 08/19), die mit 2 g/d Mycophenolat-Mofetil (MMF) therapiert wurde. Aufgrund anhaltender Myalgien im linken Oberschenkel erfolgte im März 2021 eine Skelettmuskelbiopsie, zu deren Zeitpunkt bei der Patientin der SARS-CoV-2-PCR-Test (Nasen-Rachen-Abstrich) weiterhin positiv war.

Befund

Klinisch wurde der Verdacht auf eine bakterielle Weichteilinfektion der linken Oberschenkelmuskulatur (Abb. 1) geäußert, was zum ersten Zeitpunkt der Befundung für die Pathologie unbekannt war.

In einer von 7 Biopsien aus subkutanem Fettgewebe, Faszie und Muskeln aus der betroffenen Region wurde Morganella morganii, ein gramnegatives Stäbchenbakterium, nachgewiesen. Die zugesandte Muskelbiopsie für die histopathologische Begutachtung stammte aus identischer Entnahmestelle. Zudem wurde in 3/20 Blutkulturen ein Methicillin-sensibler Staphylococcus aureus (MSSA) nachgewiesen. Zu Beginn des Spitalaufenthalts erhielt die Patientin aufgrund des Fiebers in Neutropenie, das vermutlich durch Novaminsulfon und MMF ausgelöst wurde, zu Beginn Cefepim (3 × 2 g/d i.v.). Im Verlauf wurde die Patientin wie in Tab. 1 dargestellt antibiotisch behandelt.

Dauer	Wirkstoffe	Indikation
25.02.21–27.02.21	Cefepim 3 × 2 g/d i.v.	V. a. Pseudomonas-aeruginosa-Sepsis aufgrund der Ecthymata gangraenosa
27.02.21–27.02.21	Vancomycin 25 mg/Kg KG einmalig, danach 2 × 15 mg/Kg KG	Evtl. Abdeckung MRSA, am 27.02.21 MSSA nachgewiesen
27.02.21–03.03.21	Clindamycin 3 × 900 mg/d i.v.	Toxin-Bildungshemmung bei V. a. Streptokokken-Gruppe-A-Infektion
27.02.21–23.03.21	Piperacillin/Tazobactam 4 × 4,5 g/d i.v. (4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam)	Erweiterung der Antibiose bei verschlechtertem Allgemeinzustand der Patientin
23.03.21–29.03.21	Meropenem 3 × 1 g/d i.v.	Eskalation der Antibiose wegen bioptischem Nachweis von Morganella morganii am 19.03. unter bisheriger Therapie
29.03.21–05.04.21	Cotrimoxazol 3 × 1 p.o. (160 mg Trimethoprim/800 mg Sulfamethoxazol)	Oralisierung der Antibiose

MRSA Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, MSSA Methicillin-sensibler Staphylococcus aureus

Die MMF-Dosis wurde vorübergehend halbiert und das Knochenmark mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) angeregt.

Histopathologische Diagnose

In der Biopsie ließen sich vereinzelte Muskelfasernekrosen mit Myophagie beobachten bei insgesamt diskreter T‑Zellinfiltration und ohne indirekte Hinweise für eine humoral vermittelte Antwort in der Färbung für Komplement C5b‑9. Es zeigte sich eine vermehrte Präsenz von M2-polarisierten (CD163- und CD206-positiv) Makrophagen respektive Histiozyten. Zudem zeigte sich in der Fibrinfärbung eine thrombotische Mikroangiopathie (Abb. 2; Supplement-Tab. 1). In der Färbung nach Brown-Brenn ließen sich weder grampositive noch gramnegative Bakterien darstellen. Immunhistochemisch waren keine Nukleokapsid-Antigene des SARS-CoV‑2 nachweisbar; auch die SARS-CoV-2-RT-PCR aus dem Gewebe (TaqMan™ 2019-nCoV Control Kit v1, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA) war negativ.

Integrative Diagnose

In Zusammenschau aller Befunde litt die Patientin am wahrscheinlichsten an einer durch die immunsuppressive Therapie der Autoimmunhepatitis und Novaminsulfon-bedingten Agranulozytose. Vor diesem Hintergrund bildeten sich eine Weichteilinfektion, eine MSSA-Bakteriämie sowie Ecthymata gangraenosa als opportunistische Infektionen. Zudem konnte eine thrombotische Mikroangiopathie in der Biopsie nachgewiesen werden, welche im Kontext der erst nach Recherche eruierten bakteriellen Infektion als mit dieser assoziiert interpretiert wurde. Ein kausaler Zusammenhang mit der SARS-CoV-2-Infektion im Sinne einer „post-acute sequela of COVID-19“ (PASC) konnte mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden.

Diskussion

Die initial beschriebenen Veränderungen interpretierten wir als möglichen mikroangiopathischen COVID-19-Schaden/PASC [2, 6]. Für die Diagnose einer PASC sind anamnestisch anhaltende Beschwerden über 12 Wochen, die nicht durch eine alternative Diagnose erklärbar sind, erforderlich. Daher baten wir um Einsicht in die Krankenakte der Patientin. Hierdurch erhielten wir weitere wichtige Informationen, die eine integrative Diagnose erst ermöglichten und eine PASC falsifizierten. Die kausale Kette stellte sich für uns wie folgt dar:

Agranulozytose durch immunsuppressive Therapie der Autoimmunhepatitis und Novaminsulfoneinahme,

damit im Zusammenhang stehende Weichteilinfektion mit Morganella morganii und MSSA-Bakteriämie,

schließlich infektassoziierte thrombotische Mikroangiopathie des betroffenen Muskels.

MMF zeigt neben Azathioprin und Novaminsulfon als häufige Nebenwirkung eine Myelotoxizität, die in bis zu 10 % zu einer schweren Neutro- und Lymphozytopenie führen kann. Im klinischen Kontext werden die Blutwerte von mit MMF behandelten Patienten deshalb regelhaft kontrolliert. Ferner sind parallel zu Autoimmunhepatitiden auftretende, autoimmune Agranulozytosen beschrieben, was als Differenzialdiagnose, wenn auch weniger wahrscheinlich, nicht außer Acht gelassen werden sollte [3, 4, 8]. Der zeitliche Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Agranulozytose und der Umstellung auf MMF einerseits sowie der Novaminsulfon-Einnahme andererseits lässt ersteres (Medikamentennebenwirkung) jedoch wahrscheinlicher erscheinen.

Das Ecthyma gangraenosum tritt gehäuft bei immunkompromittierten Personen auf und ist öfters mit einer Pseudomonas-aeruginosa-Bakteriämie assoziiert. Aber auch das in der Oberschenkelmuskulatur nachgewiesene Bakterium Morganella morganii wird in Zusammenhang mit ähnlichen Hautläsionen gebracht [1]. In diesem Fall ist das Ecthyma gangraenosum aber am wahrscheinlichsten durch die MSSA-Bakteriämie erklärbar [9]. Der mikrobiologisch gesicherte Nachweis von Morganella morganii in der Oberschenkelmuskelbiopsie erklärt schließlich die lokale Inflammation und Schmerzen sowie – in Anbetracht des klinischen Bildes (Abb. 1), der immunhistochemischen Negativität für Nukleokapsid-Antigene des SARS-CoV‑2 und der SARS-CoV-2-RT-PCR-Negativität des Gewebes – die Histologie einer thrombotischen Mikroangiopathie.

Es ist wichtig, Symptomen, die in Bezug zu COVID-19 stehen könnten, nachzugehen. So kann eine thrombotische Mikroangiopathie in Zusammenhang damit stehen [10], jedoch ist diese hierfür nicht spezifisch und wird auch bei anderen Infektionskrankheiten beobachtet. Zeitgleich ist aktuell noch wenig bioptisches Material von Patientinnen mit Verdacht auf PASC untersucht worden und es ist unbekannt, ob thrombotische Mikroangiopathien ein hier wiederkehrender Befund sind.

Eine Indikation zur Muskelbiopsie besteht bei Verdacht auf das Vorliegen nicht anders zu diagnostizierender Myopathien, wie z. B. nicht weiter erklärbarer Myositiden [5]. Weltweit gesehen sind bakterielle Myositiden die häufigsten entzündlichen Muskelerkrankungen; in der Regel durch Staphylokokken verursacht [7]. In diesem Fall, bei der ein bakterieller Erregernachweis gelungen ist und zugleich eine MSSA-Bakteriämie vorlag, ist der mögliche Einfluss von SARS-CoV‑2 bei gleichzeitig fehlender Evidenz einer organbezogenen Mikroangiopathie als vernachlässigbar anzusehen. Der Fall veranschaulicht, dass – auch in Zeiten der COVID-19-Pandemie – morphologische Befunde an Biopsien aus entzündlichen Läsionen, insbesondere Muskelläsionen, nur im Kontext der klinischen Informationen zielführend interpretiert werden können.

Fazit für die Praxis

Eine gründliche Anamnese sowie Weitergabe vorhandener Informationen ist entscheidend für die Einordnung erhobener Befunde sowie essenziell für eine exakte (histopathologische) Diagnose.

Entzündliche bzw. infektiöse Erkrankungen können morphologische Veränderungen, welche bei COVID-19 beobachtet werden, ebenso hervorrufen und müssen bei Stellung der Verdachtsdiagnose COVID-19 oder „post-acute sequela of COVID-19“ (PASC) mit ausreichender Sicherheit falsifiziert werden.