Association between the Severity of Coronary Artery Disease and Lung Cancer: A Pilot Cross-Sectional Study.

BACKGROUND: The direct relationship between coronary artery disease (CAD) and lung cancer is not well known.
OBJECTIVE: To investigate the association between the anatomical severity of CAD and lung cancer.
METHODS: Three-hundred study patients, including 75 recently diagnosed lung cancer patients and 225 matched non-cancer patients, underwent coronary angiography during hospitalization without previous percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery bypass grafting (CABG). The SYNTAX score (SXscore) was used to assess the severity of CAD. A high SXscore (SXhigh) grade was defined as SXscore > 15 (the highest quartile of the SXscore). The Cochran-Armitage test for trend was used to assess the distribution of patients' SXscores. Logistic regression analysis was used to assess the association between the severity of CAD and lung cancer. P-values were set when significance level was 5%.
RESULTS: The distribution trend of patients' SXscore by quartiles was different between lung cancer patients and control patients (from the lowest to the highest quartile: 20.0%, 20.0%, 24.0%, 36.0% vs. 26.7%, 26.2%, 25.8%, 21.3%, p=0.022). The SX high rate was higher in lung cancer patients than in control patients (36.0% vs. 21.3%, p=0.011).The highest quartile of the SXscore showed higher risk of lung cancer in comparison to the lowest quartile (OR: 2,250, 95%CI: 1,077 to 4,699 ; P-trend= 0.016). After adjustment, patients in the highest quartile of the SXscore had higher risk of lung cancer (OR: 2,149, 95%CI: 1,008 to 4,584; P-trend= 0.028). Patients with high SXscore (> 15) had 1,985 times more chances of having lung cancer (95%CI: 1,105-3,563, P= 0.022).
CONCLUSIONS: The anatomical severity of CAD is associated with the risk of lung cancer, which indicates that a thorough lung cancer screening may be significant among severe CAD patients.

Introdução

Doenças cardíacas e cânceres são problemas de saúde críticos para seres humanos em todo o mundo.[1 , 2] A toxicidade cardiovascular induzida pela terapia anticâncer levou ao novo campo interdisciplinar da cardio-oncologia.[2 - 5] No momento, oncologistas e cardiologistas estão mais focados em doenças cardíacas relacionadas à terapia anticâncer entre os sobreviventes de câncer.[6 , 7] Alguns estudos demonstram que há uma relação direta de interação entre doenças cardíacas e câncer.[8]

A doença arterial coronariana (DAC) e o câncer compartilham fatores de risco em comum, além de mecanismos fisiopatológicos.[9 - 11] Há grandes evidências que mostram que pacientes com câncer tinham mais riscos de desenvolver doenças cardiovasculares. Um estudo sueco mostrou que os cânceres estão associados ao maior risco de DAC; porém, neste caso, os pacientes tinham recebido tratamentos anticâncer, então o estudo não pôde demonstrar se havia ou não uma relação direta entre a DAC e o câncer.[2] Este fato de a gravidade da CAD estar ou não associada ao câncer foi pouco reportado até o momento. É essencial esclarecer se há uma relação potencial direta entre a DAC e o câncer para um melhor entendimento e administração dessas duas doenças.

O câncer de pulmão é o tipo de câncer mais comum, e uma das principais causas de morte ligada ao câncer.[12] Vale investigar a associação entre a DAC e o câncer de pulmão. Uma meta-análise mostrou que o câncer de pulmão esteve associado ao risco significativamente maior de DAC durante o acompanhamento em comparação aos pacientes sem câncer de pulmão.[13] No estudo, os pacientes com câncer de pulmão foram acompanhados por mais de um ano após serem diagnosticados, então havia mais chances de terem recebido tratamentos anticâncer, o que não poderia excluir o efeito desses tratamentos na CAD. A relação direta entre a DAC e o câncer de pulmão não é bem compreendida até hoje. A hipótese de que a gravidade da CAD está associada a este tipo de câncer não foi reportada até o momento.

Realizamos um estudo transversal para investigar a associação direta entre a gravidade anatômica da CAD e o câncer de pulmão. Todos os pacientes com este tipo de câncer foram recentemente diagnosticados e não receberam nenhum tratamento anticâncer. Os pacientes controle não tinham câncer de pulmão e foram incluídos no estudo utilizando escores de propensão relacionados a pacientes com câncer. Todos os pacientes do estudo foram submetidos à angiografia coronária (AGC) durante a hospitalização inicial. A gravidade anatômica da DAC foi avaliada utilizando o escore SYNTAX, com base nas AGC.[14] O objetivo deste estudo foi determinar se a gravidade anatômica da DAC está relacionada ao risco de câncer de pulmão.

Pacientes e Métodos

Pacientes do estudo

No Hospital Geral Chinese PLA, todos os dados dos pacientes internados estão armazenados no registro médico, incluindo os angiogramas coronários. Havia 173 pacientes com câncer de pulmão (CID-10, código 34) e 49.968 sem nenhum tipo de câncer que foram submetidos à AGC (CID-9-MC, códigos 88,5; 88,55; 88,56 e 88,57) no departamento de cardiologia, de 1º de janeiro de 2009 a 31 de julho de 2019.

Os diagnósticos de câncer de pulmão foram validados de acordo com o diagnóstico patológico. Dos 173 pacientes com câncer de pulmão, 75 tinham sido recém-diagnosticados sem receber nenhum tratamento anticâncer e foram inseridos no estudo, à exceção de 31 com histórico de tratamento anticâncer e 67 que já tinham sido submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP) ou enxerto de bypass da artéria coronária (CABG). Dos 48.968 pacientes sem câncer, 225 foram incluídos como pacientes controle por meio de escores de propensão em relação aos indivíduos com câncer (razão de 1:3), de acordo com idade, gênero, histórico familiar de DAC, índice de massa corporal (IMC), hábito de fumar, hipertensão, diabetes e hiperlipidemia. Nenhum dos pacientes incluídos tinha histórico de doença do tecido conjuntivo ou outras doenças inflamatórias, nem de ICP ou CABG antes da hospitalização inicial. Um fluxograma do processo de inclusão dos pacientes é demonstrado na Figura 1 .

Figura 1

– Fluxograma dos pacientes do estudo.

Calculamos o tamanho da amostra utilizando o programa PASS. De acordo com parâmetros incluindo a = 0,05; β = 0,20; OR= 2 e a razão do caso-controle = 1:3, o tamanho da amostra do grupo com câncer de pulmão foi de 74, e o do grupo dos indivíduos sem câncer foi de 222. Neste estudo, incluímos 300 pacientes (75 com câncer de pulmão e 225 sem câncer) que estavam de acordo com a exigência do tamanho da amostra.

Escores SYNTAX da CAD com base na AGC

A gravidade da CAD foi avaliada utilizando o algoritmo do escore SYNTAX (descrito na íntegra em outros estudos).[14 , 15] Todas as variáveis angiográficas relacionadas ao cálculo do escore SYNTAX foram computadas por dois cardiologistas intervencionistas experientes e cegos. Quando o escore de cada paciente foi diferente entre os dois cardiologistas, eles discutiam os angiogramas e chegavam a um escore comum. Os escores SYNTAX finais foram calculados por paciente e salvos em uma base de dados dedicada. O escore de 15 foi o maior quartil do estudo. Um escore baixo foi definido como ≤15, e um escore alto, como >15. Na análise de regressão logística, definimos o escore >15 como positivo.

Análise estatística

As estatísticas descritivas estão apresentadas como taxas de frequência e porcentagem para variáveis categóricas, e média ± desvio padrão (DP) e medianas [intervalo interquartil (IIQ)] para variáveis contínuas, de acordo com a normalidade dos dados. Avaliamos a normalidade dos dados com os testes de normalidade de Skewness e Kurtosis. Utilizamos o teste t para amostras independentes para comparar as médias entre os grupos quando as variáveis foram distribuídas normalmente. O teste U de Mann-Whitney não-paramétrico foi usado para as variáveis contínuas com distribuição normal, incluindo triglicérides, lipoproteína de baixa densidade, lipoproteína de alta densidade, glicemia de jejum, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, creatinina sérica e ácido úrico. Os testes qui-quadrado ou exato de Fisher foram usados para analisar as diferenças nas medidas categóricas.

O escore SYNTAX foi dividido em quartis com base na distribuição do escore em todos os indivíduos do estudo, sendo que o primeiro quartil foi usado como referência. Os valores do escore SYNTAX para os quartis 1, 2, 3 e 4 foram < 4,0; 4,0–9,0; 9,0–15,0 e > 15,0, respectivamente. O teste de tendência de Cochran-Armitage foi utilizado para analisar a distribuição dos escores dos pacientes. Avaliamos a relação entre a gravidade da DAC (escore SYNTAX estratificado em quartis) e o câncer de pulmão utilizando a análise de regressão logística, ajustando para fatores de risco comuns, incluindo idade, IMC, gênero e o hábito de fumar. A razão de chances (OR) e os intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados. Os valores de p eram bicaudais, e consideramos como significativos quando 5%. As análises estatísticas foram realizadas com o software SPSS, versão 23 (SPSS, Inc. Chicago, IL, EUA) e com o SAS (SAS Institute, Cary, Carolina do Norte).

Resultados

Características dos pacientes

Os indivíduos do estudo faziam parte de uma população específica do hospital geral Chinese PLA. A idade média dos 300 pacientes do estudo era 63,5±9,7 anos, e 70 (23,3%) eram do sexo feminino. Todos os 75 pacientes com câncer de pulmão tinham evidências patológicas da doença; 69 (92%) foram diagnosticados com câncer de pulmão de células não pequenas; e os outros 6 (8%), com câncer de pulmão de células pequenas. Quarenta e oito pacientes (75%) tinham câncer estágio I ou II; 12 deles (16%), estágio III; e 4 (5,3%), estágio IV; não foi possível confirmar o estágio da doença para outros 11 pacientes (14,7%). Quatro pacientes (5,3%) apresentavam metástase. Os pacientes com câncer de pulmão não tinham recebido tratamentos anticâncer antes da hospitalização inicial.

Não houve diferença significativa para idade, gênero, hábito de fumar (estratificado como os que nunca fumaram e os que sempre fumaram), IMC, histórico familiar de DAC, hipertensão, diabetes e hiperlipidemia entre pacientes com câncer de pulmão e pacientes sem câncer. Porém, o histórico de fumar apresentou diferenças entre o grupo com câncer de pulmão e os pacientes controle quando o histórico de fumar foi estratificado como os que nunca fumaram, os que fumaram no passado e os que fumam atualmente, o que foi ajustado na análise de regressão logística. A fração de ejeção (FE) e os dados laboratoriais foram comparáveis entre os pacientes com câncer de pulmão e os controle ( Tabela 1 ).

Tabela 1

– Características dos pacientes

Característica	Grupo câncer de pulmão (n = 75)	Grupo sem câncer (n = 225)	Valor de p
Gênero, n (%) Masculino Feminino	59 (78,7%) 16 (21,3%)	171 (76,0%) 54 (24,0%)	0,636a
Idade (Anos) <65 ≥65	34(45,3%) 41(54,7%)	120 (53,3%) 105 (46,7%)	0,230a
IMC, n (%) ≤24 >24	25 (33,30%) 50 (66,70%)	73 (32,4%) 152 (67,6%)	0,887a
Fumar, n (%) Nunca fumaram Sempre fumaram	27(36,0%) 48(64,0%)	97 (43,1%) 128 (56,9%)	0,279a
Fumar, n (%) Nunca fumaram Já fumaram Fumam atualmente	27 (36,0%) 21 (28,0%) 27 (36,0%)	97 (43,1%) 30 (13,3%) 98 (43,6%)	0,014a
Histórico familiar de DAC, n (%) Não Sim	69 (92,00%) 6 (8,00%)	196 (87,1%) 29 (12,9%)	0,253a
Hipertensão, n (%) Não Sim	29 (38,7%) 46 (61,3%)	84 (37,3%) 141 (62,7%)	0,836a
Diabetes, n (%) Não Sim	40 (53,3%) 35 (46,7%)	131 (58,2%) 94 (41,8%)	0,459a
Hiperlipidemia, n (%) Não Sim	25(33,3%) 50(66,7%)	95 (42,2%) 130 (57,8%)	0,174a
Fração de Ejeção (%), n (%) <50 ≥50	5(7,0%) 66(93,0%)	21 (11,7%) 159 (88,3%)	0,279a
Dados laboratoriais Colesterol total Triglicérides, mmol/L LDL-C , mmol/L HDL-C, mmol/L Glicemia de jejum, mmol/L ALT, U/L AST, U/L Albumina, g/L Creatinina sérica, µmol/L Ácido úrico, mmol/L Hemoglobina, g/L	4,035±0,950 1,420 (IIQ [1,055–1,780]) 2,545 (IIQ [1,838–3,195]) 1,070 (IIQ [0,833–1,265]) 5,820 (IIQ [4,980–7,720]) 20,50 (IIQ [11,70–27,20]) 17,20 (IIQ [13,70–25,10]) 40,589±4,056 76,70 (IIQ [66,80–84,80]) 328,10 (IIQ [266,00–396,70]) 135,76±16,647	4,029±1,015 1,360 (IIQ [1,020–1,860]) 2,340 (IIQ [1,850–3,058]) 0,980 (IIQ [0,830–1185]) 5,710 (IIQ [4,895–7,725]) 21,40 (IIQ [15,20–30,70]) 18,35 (IIQ [14,70–24,55]) 40,640±6,459 75,50 (IIQ [64,90–89,25]) 324,95 (IIQ [268,28–358,13]) 139,55±16,059	0,968b 0,854c 0,497c 0,096c 0,598c 0,049c 0,355c 0,949b 0.910c 0,984c 0,088b
Escore SYNTAX por quartis Quartil 1 (≤ 4.0) Quartil 2 (4.0-9.0) Quartil 3 (9.0-15.0) Quartil 4 (>15.0)	15 (20,0%) 15 (20,0%) 18 (24,0%) 27 (36,0%)	60 (26,7%) 59 (26,2%) 58 (25,8%) 48 (21,3%)	0,022d
Escore SYNTAX por maior quartil Baixo (≤15) Alto (>15)	48 (64,0%) 27 (36,0%)	177 (78,7%) 48 (21,3%)	0,011a

IMC: Índice de massa corporal; LDL: lipoproteína de baixa densidade; HDL-C: lipoproteína de alta densidade; ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; IIQ: intervalo interquartil; Quartil 1-4: quartil mais baixo para o mais alto;

Os escores SYNTAX gerais variaram de 0 a 40, com mediana de 10 [IIQ (4,0–15,0)]. Em pacientes com câncer de pulmão, havia 20,0%; 20,0%; 24,0% e 36,0% dos pacientes nos quartis mais baixo, médio-inferior, médio-superior e mais alto, respectivamente. Nos pacientes controle, a porcentagem de pacientes foi de 26,7%; 26,2%; 25,8% e 21,3% do quartil mais baixo ao mais alto, respectivamente. O teste de tendência de Cochran-Armitage mostrou que a tendência de distribuição dos escores dos pacientes diferiu entre pacientes com câncer de pulmão e os controle, e o grupo com câncer tinham uma porcentagem significativamente mais alta de pacientes com escores SYNTAX mais alto. De acordo com a definição de escore SYNTAX alto e baixo pelo quartil mais alto (=15), assim como o escore como o valor de corte, 75 pacientes apresentaram escore alto (>15) e 225 pacientes apresentaram escore baixo (≤15). A taxa de escores altos foi maior em pacientes com câncer de pulmão do que nos pacientes controle ( Tabela 1 ).

Associação entre a gravidade da DAC e o câncer de pulmão

A associação entre o escore SYNTAX e o câncer de pulmão foi analisada por quartis do escore. Associações significativas foram demonstradas entre o aumento do escore SYNTAX e o risco de desenvolver câncer de pulmão (P-trend=0,016). Após ajustes diferentes por idade, IMC, gênero e o hábito de fumar (os que nunca fumaram, os que já fumaram e os que fumam atualmente), o escore esteve correlacionado ao risco de câncer de pulmão (P-trend=0,024; P-trend=0,024; P-trend=0,029; P-trend=0,028, respectivamente). A razão de chances para câncer de pulmão (vs. o primeiro quartil do escore SYNTAX) foi 1.017 (IC95%: 0,457 a 2.265) para o segundo quartil, e 1.241 (IC95%: 0,572 a 2.693) para o terceiro quartil. O maior quartil do escore demonstrou risco significativamente maior de câncer de pulmão em comparação ao quartil mais baixo (OR: 2.250; IC95%: 1.077 a 4.699). Após ajuste por idade, IMC, gênero e hábito de fumar, os pacientes no maior quartil do escore tinham mais chances de desenvolver câncer de pulmão do que aqueles no quartil mais baixo do escore (OR: 2.149, IC95%: 1.008 a 4.584) ( Tabela 2 ).

Tabela 2

– OR e IC95% para câncer de pulmão por quartis do escore SYNTAX

	Quartis do Escore SYNTAX
	Quartil 1 (Referência) (≤ 4,0)	Quartil 2 (4,0-9,0)	Quartil 3 (9,0-15,0)	Quartil 4 (>15,0)	P -trend*
Mediana do Escore Syntax	2,0	7,0	12,0	22,5
Nº de câncer de pulmão / controles (Total)	15/60	15/59	18/58	27/48
Modelo 1: OR (IC95%)	1	1,017 (0,457-2,265)	1,241 (0,572-2,693)	2,250 (1,077-4,699)	0,016
Modelo 2: OR (IC95%)	1	1,007 (0,451-2,245)	1,233 (0,568-2,677)	2,151 (1,021-4,530)	0,024
Modelo 3: OR (IC95%)	1	1,011 (0,453-2,258)	1,230 (0,566-2,672)	2,165 (1,024-4,545)	0,024
Modelo 4: OR (IC95%)	1	1,010 (0,452-2,255)	1,215 (0,557-2,653)	2,133(1,002-4,540)	0,029
Modelo 5: OR (IC95%)	1	1,019 (0,455-2,279)	1,227 (0,561-2,285)	2,149 (1,008-4,584)	0,028

Modelo 1: modelo bruto; Modelo 2: ajustado por idade; Modelo 3: ajustado por idade, IMC; Modelo 4: ajustado por idade, IMC, gênero; Modelo 5: ajustado por idade, IMC, gênero, hábito de fumar (nunca fumaram, já fumaram e fumam atualmente). Quartis 1-4: do mais baixo para o mais alto. *Teste de tendência com base em variáveis contendo valor mediano para cada quartil.

Depois, a análise de regressão logística mostrou mais riscos de escore alto para câncer de pulmão em comparação ao escore baixo. A análise univariada de regressão logística mostrou que o escore alto aumentou o risco de câncer de pulmão em 2.074 vezes (IC95%: 1.174-3.665). Ajustando por idade, a análise multivariada de regressão logística mostrou que pacientes com escore alto tinham 1.994 mais chances de desenvolver câncer de pulmão (IC95%: 1.119-3.551). Depois, ajustando por idade, IMC, gênero e hábito de fumar (os que nunca fumaram, os que já fumaram e os que fumam atualmente), pacientes com escore alto tinham 1.985 mais chances de desenvolver câncer de pulmão (IC95%: 1.105-3.563) em comparação aos pacientes com escore baixo ( Tabela 3 ).

Tabela 3

– OR e IC95% do escore SYNTAX alto para câncer de pulmão

Modelo	OR	IC95%	Valor de p
Modelo 1	2,074	1,174-3,665	0,012
Modelo 2	1,994	1,119-3,551	0,019
Modelo 3	2,007	1,123-3,588	0,019
Modelo 4	1,983	1,105-3,558	0,022
Modelo 5	1,985	1,105-3,563	0,022

Modelo 1: modelo bruto; Modelo 2: ajustado por idade; Modelo 3: ajustado por idade, IMC; Modelo 4: ajustado por idade, IMC, gênero; Modelo 5: ajustado por idade, IMC, gênero, hábito de fumar (nunca fumaram, já fumaram e fumam atualmente).

Discussão

Tanto a DAC quanto o câncer de pulmão são doenças que costumam afetar a saúde do ser humano. A doença isquêmica do coração padronizada por idade e o câncer de pulmão foram a segunda e a terceira principais causas de anos potenciais perdidos de vida na China, em 2017.[16] A DAC raramente está associada ao câncer de pulmão recém-diagnosticado. Até onde sabemos, este estudo é o primeiro a investigar a associação direta entre a gravidade anatômica da DAC e o câncer de pulmão. Os resultados demonstraram que a gravidade da DAC está associada ao risco aumentado de câncer de pulmão. Após diferentes ajustes, a DAC grave ainda esteve significativamente associada ao risco de câncer de pulmão. Dada a importância da DAC e do câncer de pulmão na saúde, os resultados deste estudo são extremamente significativos.

A cardio-oncologia é um campo médico emergente que foca na cardiotoxicidade induzida pelo tratamento anticâncer.[3 , 17 , 18] Porém, a relação direta entre o câncer e a doença cardíaca ainda é amplamente desconhecida. Neste estudo, avaliamos a gravidade da DAC utilizando o escore SYNTAX com base nos angiogramas coronários de pacientes com câncer de pulmão e controle. Os resultados demonstraram que havia associações significativas entre o aumento do escore e o risco de câncer de pulmão. A DAC e o câncer de pulmão são considerados grandes problemas de saúde pública, crescendo em importância em termos globais. Os resultados deste estudo demonstraram que pacientes com DAC e escore SYNTAX alto tinham mais riscos de desenvolver câncer de pulmão em comparação a pacientes com escore baixo, o que indica que é importante fazer a triagem de câncer de pulmão em pacientes com DAC grave. Deve-se mencionar que o fato de ambas as doenças estarem em uma relação de causa e efeito, ou de que elas coexistam em um ambiente comum, não pôde ser determinado neste estudo. É necessário esclarecer melhor a correção entre a DAC e o câncer de pulmão em análises futuras.

O mecanismo por trás da associação entre a DAC e o câncer não é bem conhecido, e isso pode se dever a vários aspectos: fatores de risco compartilhados, status inflamatório e vias fisiopatológicas compartilhadas.[9 , 10 , 19] Este estudo mostra que a associação entre a DAC e o câncer de pulmão é independente dos fatores de risco cardiovasculares e do câncer, incluindo idade, IMC, gênero e o hábito de fumar. Muitos estudos demonstraram que a inflamação impacta a patogênese do câncer e da DAC.[20 - 23] Dados clínicos e experimentais têm papel essencial na inflamação da aterotrombose, incluindo a DAC.[24] As inflamações relacionadas ao câncer podem estar presentes antes que ocorra uma mudança maligna, o que pode levar ao desenvolvimento de tumores.[20] Foi reportado que ratos com tumores têm uma resposta pró-inflamatória robusta aos tumores.[25 , 26] O estudo Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) mostra que o tratamento anti-inflamatório com Canaquinumabe pode reduzir significativamente a incidência de câncer de pulmão e sua mortalidade, além de diminuir as taxas de eventos cardiovasculares recorrentes entre pacientes com infarto do miocárdio prévio.[24 , 27] Com base em estudos anteriores, é razoável inferir que a inflamação traz uma relação considerável entre a DAC e o câncer de pulmão. A proteína C-reativa é o marcador inflamatório mais aceito.[21 , 28] No estudo retrospectivo, mais de um terço dos pacientes não tinham sido testados para a proteína C-reativa, então não pudemos analisar o papel da inflamação na associação entre a DAC e o câncer de pulmão neste estudo. Vamos determinar o impacto da inflamação na relação direta entre a DAC e o câncer em novas análises.

Além da inflamação, a doença aterotrombótica e os neoplasmas compartilham muitas vias fisiopatológicas, incluindo estresse oxidativo, apoptose, proliferação celular e neoangiogênese.[19] As micropartículas de RNA foram um grande mecanismo fisiopatológico entre o câncer e a aterosclerose.[19] O receptor 1 de Lipoproteína de Baixa Densidade Oxidada (LOX-1) é um receptor para lipoproteínas de baixa densidade oxidadas (ox-LDL) primariamente expressas nas células endoteliais e nos órgãos ricos em vasos sanguíneos. O LOX-1 demonstrou ser efetivo durante o processo de aterogênese e tumorigênese, e poderia ser uma conexão importante entre essas duas doenças. Indivíduos com placas ateroscleróticas e altos níveis de expressão de ox-LDL e LOX-1 parecem ser mais suscetíveis a desenvolver câncer.[29] A associação entre DAC e câncer pode ser explicada pela sobreposição mecânica na fisiopatologia da aterogênese e tumorigênese; porém, mais estudos são necessários para esclarecer o mecanismo por trás da associação entre a DAC e o câncer de pulmão.

Limitações do estudo

As limitações incluem, primeiramente, o pequeno tamanho da amostra. Resultados de uma população específica e pequena de pacientes de um único centro da China podem ser divergentes. Porém, o viés da inclusão no estudo foi minimizado com base na escolha dos pacientes. Incluímos todos os pacientes elegíveis com câncer de pulmão que não tinham recebido tratamentos anticâncer, e incluímos aleatoriamente os pacientes controle, com base nos escores de propensão, dentre 49.141 pacientes.

Em segundo lugar, o mecanismo por trás da associação entre a DAC e o câncer de pulmão não ficou claro, embora a inflamação possa ter um papel importante para o risco aumentado de DAC grave e câncer de pulmão. Vamos avaliar mais a associação entre DAC e câncer e o mecanismo por trás disso com base no estudo piloto.

Conclusões

Este estudo promove uma nova perspectiva na relação entre a DAC e o câncer de pulmão. Demonstramos que a gravidade anatômica da DAC e o câncer de pulmão estão associados ao risco do câncer de pulmão. Os resultados nos alertam de que possa valer a pena fazer uma triagem mais detalhada de câncer de pulmão em pacientes com DAC grave. Vale ilustrar a conexão direta entre a DAC e o câncer de pulmão e esclarecer o mecanismo deste processo no futuro, em ensaios clínicos de larga escala e estudos básicos.

Introduction

Both cancer and heart diseases are critical health problems for human beings worldwide.[1 , 2] Anticancer therapy-induced cardiovascular toxicity has led to the new interdisciplinary field of cardio-oncology.[2 - 5] At present, oncologists and cardiologists mostly pay more attention to anticancer therapy-related heart diseases among cancer survivors.[6 , 7] Some studies show there is a direct interactional relationship between heart diseases and cancer.[8]

Coronary artery disease (CAD) and cancer share common risk factors and pathophysiological mechanisms.[9 - 11] There is increasing evidence showing that cancer patients were at increased risk of cardiovascular diseases. A Swedish study showed that cancers were associated with an increased risk of CAD; however, in that case, the study patients had been administered anticancer therapies, so the study could not demonstrate whether or not there was a direct association between CAD and cancer.[2] Whether or not the severity of CAD is directly associated with cancer has been rarely reported until now. It is essential to elucidate if there is a potential direct link between CAD and cancer in order to provide better understanding and better management for these two important diseases.

Lung cancer is the most common cancer and the leading cause of cancer death.[12] It is worth investigating the association between CAD and lung cancer. A meta-analysis showed that lung cancer was associated with significantly increased risk of CAD during follow-up compared with non-lung cancer.[13] In the study, the included lung cancer patients were followed-up for more than one year after being diagnosed, so they were more likely to have received anticancer therapies, which could not exclude the effect of anticancer treatments on CAD. The direct relationship between CAD and lung cancer is not well understood until the present time. The hypothesis that the severity of CAD is associated with lung cancer has not been reported.

We conducted a cross-sectional study to investigate the direct association between the anatomical severity of CAD and lung cancer. All of the lung cancer patients had been recently diagnosed and did not receive any anticancer treatments. The control patients were non-lung cancer patients enrolled by propensity score matching to lung cancer patients. All of the study patients underwent coronary angiography (CAG) during index hospitalization. The anatomical severity of CAD was assessed using the SYNTAX score (SXscore) based on coronary angiograms.[14] The objective of the present study was to determine whether or not the anatomical severity of CAD is related to the risk of lung cancer.

Patients and Methods

Study patients

In Chinese PLA General Hospital, all data of inpatients are stored in the medical record system, including coronary angiograms. There were 173 patients with lung cancer (ICD-10 code 34), and 48,968 without any cancers who underwent CAG (ICD-9-CM codes 88.5, 88.55, 88.56, and 88.57) in the department of cardiology from January 1st, 2009, to July 31, 2019.

Lung cancer diagnoses were validated according to the pathological diagnosis. Of the 173 lung cancer patients, 75 who had been recently diagnosed without being administered any anticancer treatments were enrolled in this study, excluding 31 with a history of anticancer therapy and 67 who were previously undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery bypass grafting (CABG). Among the 48,968 non-cancer patients, 225 were enrolled as control patients by propensity score matching to the lung cancer patients (1:3 ratio), according to age, gender, family history of CAD, body mass index (BMI), smoking, hypertension, diabetes, and hyperlipidemia. None of the included patients had a history of connective tissue or other inflammatory diseases, nor of PCI or CABG before the index hospitalization. A flowchart of the study patient enrollment process is shown in Figure 1 .

Figure 1

– Flowchart of study patients.

We calculated sample size using the PASS software. According to parameters including a= 0.05, b = 0.20, OR= 2 and the case-control ratio= 1:3, the sample size of the lung cancer group was 74, and the sample size of the non-lung cancer group was 222. In this study, we enrolled 300 patients (75 lung cancer patients and 225 non-lung cancer patients) who met the sample size requirement.

SXscores of CAD based on CAG

The severity of CAD was evaluated using the SXscore algorithm (described in full elsewhere).[14 , 15] All of the angiographic variables related to the SXscore calculation were computed by two blinded experienced interventional cardiologists. When the SXscore of each patient was different between the two cardiologists, they would discuss the angiograms and reach a common SXscore. Final SXscores were calculated per patient and saved in a dedicated database. The SXscore of 15 was the highest quartile in the study. A low SXscore (SXlow) was defined as SXscore ≤15, and a high SXscore (SXhigh) as SXscore >15. In the logistic regression analysis, we defined SXhigh (> 15) as positive.

Statistical analysis

Descriptive statistics are presented as frequency and percentage rates for categorical variables, and mean ± standard deviation (SD) and medians [interquartile range (IQR)] for continuous variables, according to normality of the data. We assessed the normality of the data using the Skewness and Kurtosis normality tests. We used Independent-Samples t-test to compare means between groups when variables were normally distributed. The Mann-Whitney U non-parametric statistical test was used for continuous variables without normal distribution, including triglycerides, low-density lipoprotein cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, fasting blood-glucose, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, serum creatinine and uric acid. The chi-square or Fisher exact tests were used to examine differences for categorical measures.

The SXscore was divided into quartiles based on the distribution of the score in all of the study subjects, being the first quartile used as a reference. SXscore values for quartiles 1, 2, 3, and 4 were < 4.0, 4.0–9.0, 9.0–15.0, and > 15.0, respectively. The Cochran-Armitage test for trend was used to assess the distribution of the patients’ SXscores. We assessed the relationship between CAD severity (SXscore stratified by quartiles) and lung cancer by using the logistic-regression analysis, adjusting for common related risk factors, including age, BMI, gender, and smoking. Odds ratio (OR) and 95% confidence intervals (CI) were calculated. P-values were two-tailed, and we set the level of significance at 5%. Statistical analyses were performed using the SPSS software, version 23 (SPSS, Inc. Chicago, IL, USA), and the SAS software (SAS Institute, Cary, Carolina do Norte).

Results

Patients’ characteristics

The study patients were a specific population from the Chinese PLA general hospital. The mean age of the 300 study patients was 63.5±9.7 years, and 70 (23.3%) were female. All of the included 75 lung cancer patients had pathological evidence of cancer; 69 (92%) were diagnosed with non-small cell lung cancer; and the other 6 patients (8%), with small cell lung cancer. Forty-eight patients (75%) were at stage I or II; 12 patients (16%) were at stage III; 4 patients (5.3%) were at stage IV; and it was not possible to confirm the disease stage for the other 11 patients (14.7%). Four patients (5.3%) were metastatic. Lung cancer patients had not received any anticancer treatments before the index hospitalization.

There was no significant difference for age, gender, smoking (stratified as never-smokers and ever-smokers), BMI, family history of CAD, hypertension, diabetes, and hyperlipidemia between lung cancer patients and non-lung cancer patients. However, history of smoking is different between the lung cancer group and the control groups when history of smoking was stratified as never-smokers, former-smokers and current-smokers, which was adjusted in the logistic regression analysis. Ejection fraction (EF) and laboratory data were comparable between lung cancer patients and control patients ( Table 1 ).

Table 1

– Patients’ characteristics

Characteristic	Lung cancer group (n = 75)	Non-cancer group (n = 225)	p-value
Gender, n (%) Male Female	59 (78.7%) 16 (21.3%)	171 (76.0%) 54 (24.0%)	0.636a
Age (years) <65 ≥65	34(45.3%) 41(54.7%)	120 (53.3%) 105 (46.7%)	0.230a
BMI, n (%) ≤24 >24	25 (33.30%) 50 (66.70%)	73 (32.4%) 152 (67.6%)	0.887a
Smoking, n (%) Never-smokers Ever-smokers	27(36.0%) 48(64.0%)	97 (43.1%) 128 (56.9%)	0.279a
Smoking, n (%) Never-smokers Former-smokers Current-smokers	27 (36.0%) 21 (28.0%) 27 (36.0%)	97 (43.1%) 30 (13.3%) 98 (43.6%)	0.014a
Family history of CAD, n (%) No Yes	69 (92.00%) 6 (8.00%)	196 (87.1%) 29 (12.9%)	0.253a
Hypertension, n (%) No Yes	29 (38.7%) 46 (61.3%)	84 (37.3%) 141 (62.7%)	0.836a
Diabetes, n (%) No Yes	40 (53.3%) 35 (46.7%)	131 (58.2%) 94 (41.8%)	0.459a
Hyperlipidemia, n (%) No Yes	25(33.3%) 50(66.7%)	95 (42.2%) 130 (57.8%)	0.174a
Ejection fraction (%), n (%) <50 ≥50	5(7.0%) 66(93.0%)	21 (11.7%) 159 (88.3%)	0.279a
Laboratory data Total cholesterol Triglyceride, mmol/L LDL-C , mmol/L HDL-C, mmol/L FBG, mmol/L ALT, U/L AST, U/L Albumin, g/L Serum creatinine, µmol/L Uric acid, mmol/L Hemoglobin, g/L	4.035±0.950 1.420 (IQR [1.055–1.780]) 2.545 (IQR [1.838–3.195]) 1.070 (IQR [0.833–1.265]) 5.820 (IQR [4.980–7.720]) 20.50 (IQR [11.70–27.20]) 17.20 (IQR [13.70–25.10]) 40.589±4.056 76.70 (IQR [66.80–84.80]) 328.10 (IQR [266.00–396.70]) 135.76±16.647	4.029±1.015 1.360 (IQR [1.020–1.860]) 2.340 (IQR [1.850–3.058]) 0.980 (IQR [0.830–1185]) 5.710 (IQR [4.895–7.725]) 21.40 (IQR [15.20–30.70]) 18.35 (IQR [14.70–24.55]) 40.640±6.459 75.50 (IQR [64.90–89.25]) 324.95 (IQR [268.28–358.13]) 139.55±16.059	0.968b 0.854c 0.497c 0.096c 0.598c 0.049c 0.355c 0.949b 0.910c 0.984c 0.088b
SXscore grades by quartiles Quartile 1 (≤ 4.0) Quartile 2 (4.0-9.0) Quartile 3 (9.0-15.0) Quartile 4 (>15.0)	15 (20.0%) 15 (20.0%) 18 (24.0%) 27 (36.0%)	60 (26.7%) 59 (26.2%) 58 (25.8%) 48 (21.3%)	0.022d
SXscore grades by highest quartile SXlow (≤15) SXhigh (>15)	48 (64.0%) 27 (36.0%)	177 (78.7%) 48 (21.3%)	0.011a

BMI: body mass index; LDL-C:low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; FBG: fasting blood-glucose; ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; IQR: interquartile range; Quartile1-4 = lowest quartile to highest quartile;

Overall SXscores ranged from 0 to 40, with a median of 10 [IQR (4.0–15.0)]. In lung cancer patients, there were 20.0%, 20.0%, 24.0%, and 36.0% of patients in the lowest, lower-middle, upper-middle, and highest quartile, respectively. In control patients, the percentage of patients was 26.7%, 26.2%, 25.8%, and 21.3% from the lowest to the highest quartile, respectively. The Cochran-Armitage test for trend showed that the distribution trend of the patients’ SXscore was different between lung cancer and control patients, and the lung cancer group had a significantly higher percentage of patients with higher SXscore. According to the definition of SXhigh and SXlow by the highest quartile (SXscore=15), of SXscores as the cut-off value, 75 patients presented with SXhigh (>15), and 225 patients with SXlow (≤15). The rate of SXhigh was higher in lung cancer patients than in control patients ( Table 1 ).

Association between severity of CAD and lung cancer

The association between the SXscore and lung cancer was analyzed by quartiles of SXscore. Significant associations were shown between the increasing SXscore and the risk of lung cancer (P-trend=0.016). After different adjustments for age, BMI, gender and smoking (never smokers, former smokers and current smokers), the SXscore was correlated with the risk of lung cancer (P-trend=0.024; P-trend=0.024; P-trend=0.029; P-trend=0.028, respectively). The OR for lung cancer (vs. the first quartile of the SXscore) was 1,017 (95%CI: 0,457 to 2,265) for the second quartile of SXscore, and was 1.241 (95% CI: 0.572 to 2.693) for the third quartile of the SXscore. The highest quartile of the SXscore showed significantly higher risk of lung cancer compared to the lowest quartile (OR: 2.250; 95%CI: 1,077 to 4,699). After adjusting for age, BMI, gender and smoking, patients in the highest quartile of the SXscore had higher risk of lung cancer than those in the lowest quartile of the SXscore (OR: 2,149, 95%CI: 1,008 to 4,584 ) ( Table 2 ).

Table 2

– ORs and 95%CIs for lung cancer by quartiles of the SXscore

	Quartile of SXscore
	Quartile 1 (Reference) (≤ 4.0)	Quartile 2 (4.0-9.0)	Quartile 3 (9.0-15.0)	Quartile 4 (>15.0)	P for trend*
Median of SXscore	2.0	7.0	12.0	22.5
No. of lung cancer/control (Total)	15/60	15/59	18/58	27/48
Model 1: OR (95% CI)	1	1.017 (0.457-2.265)	1.241 (0.572-2.693)	2.250 (1.077-4.699)	0.016
Model 2: OR (95% CI)	1	1.007 (0.451-2.245)	1.233 (0.568-2.677)	2.151 (1.021-4.530)	0.024
Model 3: OR (95% CI)	1	1.011 (0.453-2.258)	1.230 (0.566-2.672)	2.165 (1.024-4.545)	0.024
Model 4: OR (95% CI)	1	1.010 (0.452-2.255)	1.215 (0.557-2.653)	2.133(1.002-4.540)	0.029
Model 5: OR (95% CI)	1	1.019 (0.455-2.279)	1.227 (0.561-2.285)	2.149 (1.008-4.584)	0.028

Model 1: crude model; Model 2: adjusted for age; Model 3: adjusted for age, BMI; Model 4: adjusted for age, BMI, gender; Model 5: adjusted for age, BMI, gender, smoking (never smokers, former smokers and current smokers). Quartile 1-4 = lowest quartile to highest quartile. *Test for trend based on variable containing median value for each quartile.

Then, a logistic regression analysis showed higher risk of SXhigh for lung cancer compared with SXlow. Univariate logistic regression analysis showed that SXhigh increased the risk of lung cancer by 2,074 times (95%CI: 1,174–3,665). Adjusting for age, the multivariate logistic regression analysis showed that patients with SXhigh had 1,994 more chances of developing lung cancer (95%CI: 1,119–3,551). Then, adjusting for age, BMI, gender and smoking (never smokers, former smokers and current smokers), patients with SXhigh were more likely to have lung cancer by 1,985 times (95%CI: 1,105–3,563) compared to patients with SXlow ( Table 3 ).

Table 3

– ORs and 95%CIs of SXhigh for lung cancer

Model	OR	95%CI	p-value
Model 1	2.074	1.174-3.665	0.012
Model 2	1.994	1.119-3.551	0.019
Model 3	2.007	1.123-3.588	0.019
Model 4	1.983	1.105-3.558	0.022
Model 5	1.985	1.105-3.563	0.022

Model 1: crude model; Model 2: adjusted for age; Model 3: adjusted for age, BMI; Model 4: adjusted for age, BMI, gender; Model 5: adjusted for age, BMI, gender, smoking (never smokers, former smokers and current smokers).

Discussion

Both CAD and lung cancer are diseases that usually affect human health. Age standardized ischemic heart disease and lung cancer were the second and third leading causes of years of life lost in China in 2017.[16] CAD is rarely directly associated with recently-diagnosed lung cancer. To the best of our knowledge, the current study is the first to investigate the direct association between the anatomical severity of CAD and lung cancer. The results showed that the severity of CAD is associated with increased risk of lung cancer. After different adjustments, severe CAD was still significantly associated with the risk of lung cancer. Given the importance of CAD and lung cancer to human health, the results of this study are of great significance.

Cardio-oncology is an emerging medical field that focuses on cardiotoxicity induced by anticancer therapy.[3 , 17 , 18] However, the direct relationship between cancer and heart disease remains largely unknown. In this study, we evaluated the severity of CAD using the SXscore based on coronary angiograms of lung cancer patients and non-lung cancer patients. The results showed there were significant associations between increasing SXscore and the risk of lung cancer. CAD and lung cancer are considered as significant public health problems, growing in importance, globally. The results of the present study demonstrated that CAD patients with high SXscore were at higher risk of lung cancer compared with patients with low SXscore, which indicates that it would be preferable to screen lung cancer among severe CAD patients. It should be pointed out that the fact that both diseases are in a cause-effect relationship or that they coexist in a common environment could not be determined in the current study. It is necessary to further clarify the correlation between CAD and lung cancer in future analyses.

The mechanism underlying the association between CAD and cancer is not well known, and that may be owed to several possible aspects: shared risk factors, inflammatory status and shared pathophysiological pathways.[9 , 10 , 19] This study shows that the association between CAD and lung cancer is independent from common cardiovascular and cancer risk factors, including age, BMI, gender and smoking. A great number of studies showed that inflammation plays a key role in the pathogenesis of cancer and CAD.[20 - 23] Clinical and experimental data support a critical role for inflammation in atherothrombosis, including CAD.[24] Cancer-related inflammations can be present before a malignant change occurs, which can lead to the development of tumors.[20] It has been reported that tumor-bearing mice have a robust proinflammatory response to tumors.[25 , 26] The Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) shows that anti-inflammatory therapy with Canakinumab could significantly reduce the incidence of lung cancer and lung cancer mortality, in addition to significantly reducing the rate of recurrent cardiovascular events among patients with previous myocardial infarction.[24 , 27] Based on previous studies, it is reasonable to infer that inflammation is an important link between CAD and lung cancer. The C-reactive protein is the most extensively accepted inflammatory marker.[21 , 28] In the retrospective study, more than one-third of the study patients had not been tested for C-reactive protein, so we could not further analyze the role of inflammation in the association between CAD and lung cancer in the present study. We will determine the impact of inflammation on the direct relationship between CAD and cancer in future studies.

Apart from inflammation, atherothrombotic disease and neoplasms share many pathophysiologic pathways, including oxidative stress, apoptosis, Cell proliferation, and neoangiogenesis.[19] RNA microparticles were a major pathophysiologic mechanism between cancer and atherosclerosis.[19] Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) is a lectin-like receptor for oxidized low-density lipoproteins (ox-LDL) primarily expressed in endothelial cells and blood vessel rich organs. LOX-1 has demonstrated to be effective during the process of atherogenesis and tumorigenesis, and could be a potential link between these two diseases. Individuals with atherosclerotic plaques and high levels of circulating ox-LDL and LOX-1 expression seem to be more prone to developing cancer.[29] The association of CAD and cancer can be explained by the mechanistic overlap in the pathophysiology of atherogenesis and tumorigenesis; however, more studies are necessary to further elucidate the mechanism underlying the association between CAD and cancer.

Study limitations

The limitations include, firstly, the small sample size. Results from a specific small-sized population of patients from a single center of China might be deviant. However, the enrollment bias was as minimized as possible based on the choice of study patients. We enrolled all eligible lung cancer patients who had not received any anticancer treatments, and randomly enrolled propensity score matched control patients among 49,141 patients. Secondly, the underlying mechanism of the association between CAD and lung cancer was not clarified, although inflammation may play an important role for the increased risk of severe CAD with lung cancer. We will further investigate the association between CAD and cancer and the underlying mechanism on the basis of the pilot study.

Conclusions

This study provides a new perspective on the relationship between CAD and lung cancer. We demonstrate that the anatomical severity of CAD and lung cancer is associated with the risk of lung cancer. The results warns us that it may be worth it to closely screen lung cancer among patients with severe CAD. It is significant to further illustrate the direct link between CAD and lung cancer and to elucidate the underlying mechanism in future, larger-scale clinical trials and basic studies.