Administration of Antenatal Corticosteroids: Current State of Knowledge.

The administration of a single course of corticosteroids before week 34 + 0 of gestation in cases with impending preterm birth is now standard procedure in obstetric care and firmly established in the guidelines of different countries. But despite the apparently convincing data, numerous aspects of this intervention have not yet been properly studied. It is still not clear which corticosteroid achieves the best results. There are very few studies on what constitutes an appropriate dose, circadian rhythms, the time frame in which corticosteroids are effective, and the balance between the risks and benefits of repeat administration. As the existing studies have rarely included patients before week 24 + 0 of gestation, we have very little information on the possible benefits of administering corticosteroids before this timepoint. If corticosteroids are administered antenatally after week 34 + 0 of gestation, the short-term benefit may be offset by the long-term adverse effect on psychomotor development. This present study summarizes the current state of knowledge regarding these issues. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

Nowadays, the antenatal administration of corticosteroids is an integral part of the management of pregnant women with impending preterm birth. As Liggins and Howie already showed in 1972, it significantly reduces perinatal morbidity and mortality 1 . Their observations have since been confirmed by numerous prospective randomized studies and were recently summarized in a Cochrane review published in 2020 2 . The administration of a single course of corticosteroids before week 34 + 0 of gestation in cases with impending preterm birth is part of standard modern obstetric care and firmly established in the guidelines of different countries ( Table 1 ) 3 ,  4 ,  5 ,  6 .

Table 1  International guidelines on the administration of antenatal corticosteroids to treat impending preterm birth.

Guideline	24 + 0 – 34 + 0 GW	< 24 + 0 GW	> 34 + 0 GW	Repeat administration
ACOG Committee Opinion No. 713 4	Single cycle	Individual approach from GW 23 + 0 to GW 23 + 6	Single cycle between GW 34 + 0 and GW 36 + 6 if no corticosteroids were previously administered	Consider administering repeat cycle depending on the risk of preterm birthAt the earliest 7 days after the last administrationNo more than 2 cycles in total
NICE Guideline Preterm Labour and Birth 3	Single cycle	Individual approach from GW 23 + 0 to GW 23 + 6	Consider administering single cycle between GW 34 + 0 and GW 35 + 6	Consider administering repeat cycle depending on the risk of preterm birth
No. 364 – Antenatal Corticosteroid Therapy for improving Neonatal Outcomes Canada 5	Single cycle up to GW 34 + 6	Individual approach from GW 22 + 0 to GW 23 + 6	Consider administering single cycle between 35 + 0 und 36 + 6	Consider administering repeat cycle depending on the risk of preterm birth
Prevention and Therapy of Preterm Birth 015 – 025 6 Guideline of the German, Austrian and Swiss Societies of Gynecology and Obstetrics	Single cycle	Individual approach from GW 22 + 0 to GW 23 + 6	No antenatal corticosteroids after GW 34 + 0	Administer a repeat cycle only if there is a very high risk of preterm birth before GW 29 + 0No more than 2 cycles in total

But although the available data appears to be convincing, numerous aspects of this intervention have not been resolved. It is still unclear which corticosteroid achieves the best outcome. There are very few studies on doses, circadian rhythms, the time frame in which administration of corticosteroids is effective, and the balance between the risks and benefits of repeat administration. As very few patients have been included in studies before week 24 + 0 of gestation, we have no information on the possible benefits of corticosteroid administration prior to this timepoint. This is a problem, given the fact that perinatal medicine is increasingly offering a chance of survival to even very young children. On the other hand, the short-term benefit of administering corticosteroids in cases of imminent preterm birth after week 34 + 0 of gestation may be offset by a potential long-term impairment to the childrenʼs psychomotor development. This overview provides a summary of the current state of knowledge regarding these issues.

Literature Search

A selective literature search was carried out up in PubMed until March 2021 using the keywords “corticosteroid”, “preterm birth”, “preterm delivery”. The relevant prospective randomized studies, reviews and meta-analyses were selected. Cross-references to other important works were also considered.

Pharmacology

The external administration of corticosteroids aims to “bring forward” the endogenous physiological increase in corticosteroid levels which occurs in late pregnancy and which promotes the maturation of various fetal organs and prepares the fetus for life postpartum. Nowadays, hospitals use betamethasone or dexamethasone for this. These are fluorinated synthetic corticosteroids which cross the placenta easily as they are not a substrate for 11-β hydroxysteroid dehydrogenase 7 .

Betamethasone is administered by intramuscular injection at a dosage of 2 × 12 mg (6 mg betamethasone phosphate and 6 mg betamethasone acetate) at an interval of 24 h. The betamethasone in the phosphate compound is released more quickly and contributes to rapid enrichment whereas the betamethasone in the acetate compound is hydrolyzed more slowly 1 . The maximum betamethasone concentration in maternal serum occurs after 1 h, whereas the peak fetal concentration occurs 1 – 2 h later. The half-life of betamethasone in the maternal circulation is 6 hours and 12 hours in the fetal circulation. The fetal/maternal concentration ratio is 0.37. No traces of betamethasone are detectable in either the maternal or fetal circulation 48 h after the second injection. Dexamethasone is administered 4 times at 12 h intervals at a dose of 6 mg; this avoids the high peak concentrations which are observed with the betamethasone regimen but results in higher drug levels over longer periods of time 8 .

As the maximum concentration with intramuscular administration already occurs after 1 h, intravenous administration makes little sense. Moreover, experimental data has shown that fetal serum levels must be at least 1 ng/ml for 48 h to induce lung maturation. This can be best achieved if the drug is administered by intramuscular injection. There is very little data available on the oral administration of corticosteroids. An older study, which compared intramuscular injection of dexamethasone with oral administration, found a significantly increased incidence of neonatal sepsis when the corticosteroid was administered orally 9 .

Both betamethasone and dexamethasone increase surfactant synthesis, improve pulmonary compliance, increase maximum lung volume, and lead to a better gas exchange and therefore a lower incidence of respiratory distress syndrome (RDS) 8 . The intraventricular hemorrhage rate and the incidence of necrotizing enterocolitis (NEC) are also lower, partly as a result of improved respiration, partly because of the direct effect of corticosteroids on the maturation of various organ systems 8 ,  10 ,  11 . More than 300 genes which are regulated by corticosteroids have been identified to date 12 .

Corticosteroids From Week 24 + 0 to Week 34 + 0 of Gestation

The administration of a single cycle of corticosteroids to patients with impending preterm birth before week 34 + 0 of gestation has been included in many different guidelines all over the world 3 ,  4 ,  5 ,  6 . The last Cochrane review on this topic was published in 2020. The data of 11 272 women with 11 925 children were evaluated. According to the data, corticosteroids reduce perinatal mortality (RR 0.85, 95% CI: 0.77 – 0.93) as well as the incidence of RDS (RR 0.71, 95% CI: 0.65 – 0.78) and intraventricular hemorrhage (IVH) (RR 0.58, 95% CI: 0.45 – 0.75). They have almost no impact on birth weight (mean difference [MD] − 14.02 g, 95% CI: − 33.79 – 5.76) 2 .

The impact on the long-term development of the children is less well known, as very few follow-up studies have been designed. There is a tendency towards a reduction of developmental delay (RR 0.48, 95% CI: 0.24 – 1.00) and of cerebral palsy (RR 0.64, 95% CI: 0.35 – 1.03). However, fewer than 1000 children were available for this analysis 10 .

The data on patients with multiple pregnancy is also very limited. The Cochrane meta-analysis of 2017 observed no reduction in RDS (RR 0.90, 95% CI: 0.67 – 1.22), IVH (RR 0.39, 95% CI: 0.07 – 2.06) or neonatal mortality (RR 0.79, 95% CI: 0.39 – 1.61) after antenatal administration of corticosteroids in cases with impending preterm birth before week 34 of gestation. However, only a very small number of patients were included in this meta-analysis, and this aspect has therefore not been followed up here 10 .

The Choice of Corticosteroid

A systematic review, published in 2013, which compared the effects of betamethasone and dexamethasone on perinatal morbidity and mortality found no differences between the two substances, with the exception of a slightly lower rate of intraventricular hemorrhage with dexamethasone (RR 0.44, 95% CI: 0.21 – 0.92) 13 . However, the review did not include information on the long-term development of these infants or data on maternal morbidity.

The ASTEROID trial was launched to compare outcomes for dexamethasone and betamethasone. This prospective, randomized, double-blind multicenter study included 1346 patients with impending preterm birth before week 34 + 0 of gestation. 679 patients received 2 × 12 mg dexamethasone and 667 received 2 × 12 mg betamethasone administered antenatally by intramuscular injection at an interval of 24 h. There was no difference in the primary study endpoint “death or neurosensory disability at the age of 2 years” between the two groups (RR 0.97, 95% CI: 0.83 – 1.13). No differences were found in perinatal morbidity rates including the rate of intraventricular hemorrhage, and there were likewise no differences in maternal morbidity rates. Only the cesarean section rate was significantly lower in the dexamethasone group, but no medical explanation was proposed for this (RR 0.84, 95% CI: 0.75 – 0.94) ( Table 2 ) 14 .

Table 2  Comparison of dexamethasone and betamethasone (ASTEROID trial). The impact of 2 × 12 mg dexamethasone was compared with the impact of 2 × 12 mg betamethasone on the mortality/neurosensory development of the children at the age of 2 years and on neonatal and maternal morbidity rates 14 .

	Dexamethasone	Betamethasone	RR	95% CI
	n (%)	n (%)
RR: relative risk; 95% CI: 95% confidence interval
Primary study endpoint
Death or neurosensory disability at the age of 2 years	198/603 (33%)	192/591 (32%)	0.97	0.83 – 1.13
Neonatal
Intraventricular hemorrhage	34/752 (5%)	32/737 (4%)	1.09	0.67 – 1.78
Periventricular leukomalacia	2/752 (< 1%)	2/737 (< 1%)	NA	NA
Respiratory distress syndrome	183/752 (24%)	174/737 (24%)	1.03	0.87 – 1.13
Maternal
Infections	125/679 (18%)	132/667 (20%)	0.95	0.77 – 1.18
Cesarean section	295/679 (43%)	346/667 (52%)	0.84	0.75 – 0.93
Postpartum hemorrhage	128/679 (19%)	141/667 (21%)	0.87	0.71 – 1.08

The most recent meta-analysis on this topic, which included data from 45 studies covering 11 227 women and 11 878 children, found no differences with regard to perinatal and maternal morbidity rates between dexamethasone and betamethasone. The meta-analysis did not investigate the incidence of cesarean section 15 .

Dosage

The dosage proposed by Liggins consisted of 2 × 12 mg betamethasone administered intramuscularly at an interval of 24 h. This covers around 75% of all fetal glucocorticoid receptors and therefore probably achieves the maximum activation of all downstream genes 16 . In a subsequent study, Howie and Liggins were unable to achieve any further improvement in neonatal morbidity rates by doubling the dose 17 . This has also been confirmed by more recent experimental studies 18 . Moreover, it was found that higher doses of corticosteroids can negatively affect the programming of fetal developmental and metabolic processes 19 .

In contrast to the above studies, experimental studies on ovine fetuses suggest that administration of a single 12 mg dose of betamethasone may be as effective for the maturation of fetal lungs as the administration of two doses (2 × 12 mg) at an interval of 24 h 20 ,  21 . This consideration led to the development of the BETADOSE trial, a prospective randomized, double-blind non-inferiority study. A total of 3244 patients with impending preterm birth before week 32 of gestation were recruited into this study. After receiving an initial dose of 12 mg betamethasone, patients were randomized and 24 h later received either another 12 mg of betamethasone or placebo. The primary study endpoint was the incidence of RDS, defined as the need for surfactant replacement within 48 h after birth. The RDS rate after two administrations of betamethasone was 18.1% and therefore significantly lower than in the study group (20.1%). However, there were no other differences in perinatal morbidity or mortality between the two groups ( Table 3 ) 22 .

Table 3  Comparison of a single dose of 12 mg betamethasone and two doses administered at an interval of 24 hours (BETADOSE trial). The trial compared the effect of administering a single dose of 12 mg betamethasone with the effect of two doses administered at an interval of 24 hours on neonatal mortality and morbidity 22 .

	1 × 12 mg betamethasone	2 × 12 mg betamethasone	Risk difference (95% CI)	p-value for superiority
	n (%)	n (%)
95% CI: 95% confidence interval
Primary study endpoint
Respiratory distress syndrome	304/1508 (20.2%)	268/1484 (18.1%)	2.2 (− 0.7 – 4.9)
Secondary study endpoints
Neonatal mortality	54 (3.4%)	50 (3.2%)		0.68
Intraventricular hemorrhage grade III – IV	17 (1.1%)	27 (1.7%)		0.13
Periventricular leukomalacia	20 (1.3%)	25 (1.6%)		0.46
Necrotizing enterocolitis grade ≥ II	31 (2.0%)	20 (1.3%)		0.12
Bronchopulmonary dysplasia	66 (4.3%)	73 (4.7%)		0.55
Neonatal survival without severe morbidity	1230 (78.6%)	1270 (80.9%)		0.11

Timing of Administration

The release of maternal cortisol follows a circadian rhythm. If this rhythm is disturbed, for example by stress, sleep deprivation, or a shift in the time zone, then experimental and epidemiological data have shown that the risk of affected children developing psychological disorders in later life increases 23 . But this type of impairment can also arise from the administration of a corticosteroid during pregnancy, which does not take account of maternal endogenous circadian rhythms. Mice whose dams were injected with glucocorticoids out of phase with their endogenous rhythms showed significantly stronger behavioral anxiety and were less able to deal with stress situations. It appears that the dyssynchronous administration of corticosteroids increases the concentrations of glucocorticoid receptors in the hypothalamus. REVERBα, a “clock protein” plays an important role in this. Out-of-phase administration resulted in dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, which led to the described behavioral disorders in the animals 24 . A retrospective observational study of five-year-old children also found significant impairments in dealing with stress situations. There was also a trend to a higher incidence of hyperactivity, anxiety and a lack of self-confidence 24 . Wherever possible, circadian rhythms should therefore be considered when administering corticosteroids. Cortisol serum levels are highest between 6 and 8 oʼclock in the morning, after which they decline during the day and drop to their minimum level between 0 and 6 oʼclock at night. However, despite the importance of circadian rhythms, the administration of antenatal corticosteroids must not be delayed if corticosteroids are urgently required.

Timing und Interval

As a meta-analysis published in 2006 showed, no impact on RDS has been observed before 24 h after the initial administration of betamethasone (RR 0.87, 95% CI: 0.66 – 1.15); the effect only occurs < 48 h (RR 0.63, 95% CI: 0.43 – 0.92) ( Table 4 ) 25 . Given this context, it made sense to attempt to investigate whether it would be possible to shorten the administration interval for betamethasone to achieve faster lung maturation. In 2012, Khandelwal and colleagues published a prospective, randomized study to test this hypothesis. Their study compared the administration of two doses of betamethasone, given at an interval of 24 h between doses, with a 12 h interval. A total of 228 patients were recruited into the study. Patients were randomized 2 : 1. The shorter administration interval had no impact on the RDS rate (36.5 vs. 37.3%) or the perinatal mortality (11.9 vs. 12.8%) of treated infants. The rate of necrotizing enterocolitis was even significantly higher (0.0 vs. 6.2%, p = 0.03) (Khandelwal et al., 2012) 26 . Irrespective of this, an evaluation of the EPICE cohort suggests that in-hospital mortality may already begin to decrease from 3 h after the first administration of betamethasone 27 .

Table 4  Incidence of respiratory distress syndrome depending on the interval between corticosteroid administration and delivery 25 .

	Betamethasone		Control		RR	95% CI
	n	RDS (%)	n	RDS (%)
RR: relative risk; 95% CI: 95% confidence interval
Interval to delivery
< 24 h	260	26.1	257	28.7	0.87	0.66 – 1.15
< 48 h	171	22.2	203	33.5	0.63	0.43 – 0.92
1 – 7 days	563	10.1	547	23.0	0.46	0.35 – 0.60
> 7 days	498	6.4	490	7.6	0.82	0.53 – 1.28

In addition, no further reduction of RDS could be detected > 7 days after corticosteroid administration (RR 0.82, 95% CI: 0.53 – 1.28) ( Table 4 ) 25 . In contrast, Liebowitz and Clyman found in a retrospective analysis that extremely preterm babies born before week 28 of gestation who were delivered > 10 days after the first administration of a corticosteroid had a more than two times higher rate of intraventricular hemorrhage (17% vs. 7%; AOR 4.16, 95% CI: 1.59 – 10.87). However, if the mother had received a second cycle for lung maturation, this rate was only 8% and did not differ from that of infants born < 10 days after the first administration 28 . These studies confirm how important the correct timing of administration for lung maturation is.

In a retrospective analysis, Levin and colleagues investigated the timing of lung maturation in the context of different indications for preterm delivery between week 24 and week 34 of gestation 29 . Data from 630 patients were included in this study. Irrespective of the respective indication, only 40% of cases could be delivered within the optimal time frame after administration (24 h – 7 days). As expected, the optimal timing of delivery was easiest to achieve in women with hypertension (62.1%); patients who were not in labor but had cervical shortening, cervical opening, or a positive fibronectin test came off worst (11.8%) ( Table 5 ) 29 . This can be ascribed to the poor positive predictive value of cervical length measurement and of different biochemical tests to evaluate the risk of preterm birth 30 . This observation is supported by further studies. In a retrospective examination, Adams and colleagues showed that it was far more difficult to achieve optimal timing of lung maturation (24 h – 7 days) in an infant born < 37 weeks of gestation who had to be delivered because of fetal indications than in cases when delivery was necessary because of a maternal indication (fetal-optimal vs. non-optimal: 24 vs. 76%; maternal-optimal vs. non-optimal: 60 vs. 40%) 31 . Makhija et al. reported similar findings 32 .

Table 5  Interval between corticosteroid administration and delivery depending on the indication, based on 29 .

	Interval: from corticosteroid administration to delivery
	> 24 h – 7 days	< 24 h or > 7 days
	n (%)	n (%)
Indication
Preterm rupture of membranes	60 (46.2)	70 (53.8)
Preterm labor	49 (36.3)	86 (63.7)
Pregnancy-induced hypertension	90 (62.1)	55 (37.9)
Asymptomatic cervical shortening	6 (11.8)	45 (88.2)
Fetal growth restriction, oligohydramnios	13 (36.1)	23 (63.9)
Vaginal bleeding, placental separation	15 (20.6)	58 (79.5)

It follows, therefore, that the decision to administer antenatal corticosteroids should only be made if there is a high risk of preterm birth within the next 7 days. A twin pregnancy alone or fetal growth restriction is insufficient.

Repeat Administration for Lung Maturation

A possible solution for this problem could be the administration of a so-called rescue cycle. Crowther and colleagues summarized the results of 11 prospective randomized studies on repeated antenatal administration of corticosteroids in a meta-analysis of individual patientsʼ data 33 . The data of 4857 women and 5915 children were included in their evaluation. The age of gestation at recruitment ranged from week 27.4 to week 30.2 of gestation. There were no differences in serious outcomes (RR 0.92, 95% CI: 0.82 – 1.04), which was defined as death, severe RDS, IVH ≥ grade 3, chronic pulmonary disease, necrotizing enterocolitis, retinopathy ≥ grade 3 or periventricular leukomalacia (PVL). The rate of infants who required respiratory support was significantly lower after repeat administration of corticosteroids (RR 0.91, 95% CI: 0.85 – 0.97). The number needed to treat was 21 (95% CI: 14 – 41). However, the z-score of the birth weights of infants who received repeated administrations of corticosteroids was also significantly lower (− 0.12, 95% CI: − 0.18 – − 0.06). The difference was even higher following more lung maturation cycles 33 . Although the meta-analysis by Crowther et al. found no difference for the combined variable “death or neurosensory impairment”, nevertheless there are some concerns that the repeated administration of corticosteroids can impair the development of affected children.

There are a number of retrospective studies and results from animal experiments which show that a repeated administration of glucocorticoids can lead to growth restriction and neuronal damage of the fetus. Behavioral disorders at a later stage of development have also been reported 34 ,  35 ,  36 . Data from the MACS trial, the largest prospective, randomized study which investigated the impact of a repeated induction of lung maturation on the development of children compared to the administration of a single cycle of corticosteroids, point to the same conclusion. The primary study endpoints after 5 years were death or impairment of neurological development in one of the following areas: neuromotor skills, neurosensory skills, neurocognition. No significant differences with regard to these variables were found between the groups. What was interesting, however, was a subgroup analysis of infants who had received multiple administrations for lung maturation. The primary study endpoint for infants born at term was significantly poorer compared to children born preterm (OR 1.69, 95% CI: 1.04 – 2.77). On closer observation, these differences were found to manifest particularly with regard to neurosensory characteristics (blindness, deafness, need for visual or hearing aids) (OR 3.70, 95% CI: 1.57 – 8.75) ( Table 6 ) 37 . The NICHD study also reported an increased rate of children with cerebral palsy after repeated doses of corticosteroids (2.9 vs. 0.5%; RR 5.7, 95% CI: 0.7 – 46.7). Even though this difference was not significant, it is nevertheless not possible to exclude the possibility of corticosteroids impairing neurological development. It is also worth mentioning that five of the six affected children in the group which received repeated corticosteroid administrations were born after week 34 of gestation and that all six children had received at least four cycles 38 .

Table 6  Development of children at the age of 5 years after multiple administrations of corticosteroids compared to administration of a single cycle (MACS trial). Children who were born at term after receiving multiple administrations of corticosteroids (≥ 37 + 0 weeks of gestation) had significantly more neurosensory developmental disorders compared to infants born preterm (< 37 + 0 weeks of gestation) 37 .

	Children born preterm (n = 1257)		Children born at term (n = 462)		p-value of preterm vs. at-term infants
	OR (95% CI)	p-value	OR (95% CI)	p-value
OR: odds ratio; 95% CI: 95% confidence interval
Primary study endpoint
Death or neurological disability at the age of 5 years	0.87 (0.67 – 1.14)	0.32	1.69 (1.04 – 2.77)	0.04	0.02
Secondary study endpoint
Death	0.91 (0.58 – 1.44)	0.66	0.58 (0.52 – 6.47)	0.65	0.72
Neuromotor disability	No convergence		No convergence
Neurosensory disability	0.84 (0.55 – 1.29)	0.43	3.70 (1.57 – 8.75)	0.004	0.005
Neurocognitive disability	0.89 (0.62 – 1.28)	0.53	1.31 (0.75 – 2.29)	0.35	0.31

Given this data, the question is, under which circumstances should corticosteroid administration for lung maturation be repeated if there is still a high risk of preterm birth after a single course of corticosteroids. On the one hand, the repeated administration of corticosteroids reduces the short-term need for respiratory support in preterm children; on the other hand, repeated administrations may lead to growth restriction and long-term impairment of neurological development. Zephyrin and colleagues carried out an interesting analysis which focused on this issue 39 . Using a Markov model, they contrasted the improved neonatal outcomes after repeated glucocorticoid administrations with the risk of fetal growth restriction. Their calculations were based on the results of a study by the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network 40 . After week 29 + 0 of gestation, repeated courses of corticosteroids to induce fetal lung maturation were associated with increased disadvantages for the children 39 . Administering a repeat course to induce lung maturation should therefore be limited to patients with a very low gestational age (≤ 29 + 0 weeks of gestation) 6 . The majority of international guidelines also only recommend a single repeat course for lung maturation 3 ,  4 ,  5 ,  6 . As gender is an important variable, particularly in extremely preterm birth, and has a significant impact on neonatal morbidity and mortality 41 , it is worth considering whether, in future, the limit of 29 + 0 weeks of gestation for a repeat administration of corticosteroids also needs to be discussed with respect to the infantʼs gender.

Corticosteroids and Late Preterm Birth (> 34 Weeks of Gestation)

Even if the respiratory morbidity of preterm infants decreases significantly after 34 weeks of gestation, it is still much higher than that of children born at term 42 . The logical step was therefore to investigate whether an administration of corticosteroids even after 34 weeks of gestation would result in a further decrease in infant morbidity.

The ALPS trial was designed to clarify this point 43 . A total of 2827 women who were about to give birth between week 34 + 0 and week 36 + 5 of gestation were included in this prospective randomized study. Inclusion criteria were a cervix dilated by at least 3 cm and preterm labor, premature rupture of membranes or a medical requirement for the baby to be delivered very soon (e.g., pre-eclampsia, placental insufficiency, etc.). The women in the study group received 2 × 12 mg betamethasone injected intramuscularly at an interval of 24 hours, while the women in the control group received placebo. Primary study endpoints were need for respiratory therapy or stillbirth or neonatal mortality.

Only around 60% of the women received two betamethasone injections; around 85% were delivered before week 37 + 0 of gestation. This underlines how important it is to weigh up the indications before administering medication for lung maturation. The primary study endpoint was significantly lower in the betamethasone group (RR 0.80, 95% CI. 0.66 – 0.97) as was the need for surfactant replacement (RR 0.59, 95% CI: 0.37 – 0.96) and the rate of bronchopulmonary dysplasia (RR 0.22, 95% CI: 0.02 – 0.92). However, the number needed to treat for bronchopulmonary dysplasia was 200. Because of the administration of betamethasone, the rate of neonatal hypoglycemia in the study group was significantly increased, although this was expected (RR 1.60, 95% CI: 1.37 – 1.87) 43 . This was also confirmed in subsequent meta-analyses (RR 1.61, 95% CI: 1.38 – 1.87) 44 ,  45 .

Although the results of the ALPS trial have been welcomed enthusiastically by the American College of Obstetricians and Gynecologists 4 , caution is still advised, as no long-term examinations of these children have been carried out yet and the impact of the administered corticosteroids on their further neurological development is still unclear.

In this context, it is also important to discuss the ASTECS trial, in which mothers undergoing elective cesarean section at term were given 2 × 12 mg betamethasone antenatally. This intervention significantly reduced the rate of children admitted to a pediatric unit and monitored for RDS (RR 0.46, 95% CI: 0.23 – 0.93) 46 . About 50% of mothers were questioned more than ten years later about the subsequent psychosocial development and health of their children. No significant differences were observed between the groups. However, when schools carried out their assessments, significantly more children in the treatment group were classified into the lower performance quartile by their teachers (17.7 vs. 8.5%, p = 0.03) and fewer children were classified into the top performance quartile 47 . These data also show how long children whose mothers were given corticosteroids should be followed up to obtain a clear picture of the long-term consequences of this intervention.

It is even possible that mental impairment and behavioral disorders occur more frequently in children who were born at term after the administration of a single cycle of corticosteroids compared to children born at term who did not receive corticosteroids during pregnancy. This is certainly what has been suggested by a Finnish registry study (HR 1.47, 95% CI: 1.36 – 1.69). To take account of the potential bias created by socioeconomic effects, the comparison was also calculated for siblings and the difference remained significant (HR 1.38, 95% CI: 1.21 – 1.58) 48 .

Corticosteroids and Extreme Preterm Birth (Week 22 + 0 to 23 + 6 of Gestation)

Between week 22 and week 26 of gestation, the fetal lung is in its canalicular phase of development. After the bronchioles have developed, the alveolar epithelium begins to differentiate and gradually becomes thinner, facilitating gas exchange with the capillaries. Surfactant can already be detected in type 2 alveolar cells and is secreted in the alveolar space. These developmental steps can be accelerated by corticosteroids, as has been shown in experimental studies (Schnittny and Burri et al., 2008) 49 .

The rapid advances in perinatal medicine mean that we are now increasingly moving into areas which, up until a short time ago, were unimaginable. For a long time, week 24 + 0 of gestation was considered the limit of viability for the delivery of a live born infant, but now many perinatal centers carry out interventions already in the 23rd or even the 22nd week of gestation. This requires an intensive discussion between the affected parents and the respective perinatology team, which is discussed in more detail in the German-language guideline “Preterm Infants on the Edge of Viability” 50 .

The obvious question in this context is, when is the right time to start with the administration of corticosteroids to induce fetal lung maturation. Prospective randomized studies cannot answer this question. They were designed at a time when children of this gestational age had almost no chance of survival and were therefore not considered when designing the study. Since then, however, a number of cohort studies have been published on this topic 51 ,  52 ,  53 ,  54 ,  55 ,  56 ,  57 ,  58 ,  59 ,  60 ,  61 .

The most comprehensive of these studies analyzed the data of children with birth weights from 401 to 1000 grams, who were born between 1993 and 2009 in one of the 23 perinatal centers of the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network 61 . A total of 10 451 children were registered in this period. Their gestational ages ranged from week 22 to week 25 of gestation. 86.5% of the surviving children (n = 4924) were re-examined after 18 – 22 months. Death or impaired neurological development was significantly lower after the administration of corticosteroids in children born in the 23rd week (AOR 0.58, 95% CI: 0.42 – 0.80), the 24th week (AOR 0.62, 95% CI: 0.49 – 0.78) and the 25th week of gestation (AOR 0.61, 95% CI: 0.50 – 0.74). For infants born in the 22nd week of gestation, a benefit was only found with respect to the combined outcome “death or NEC” (AOR 0.54, 95% CI: 0.30 – 0.97) 61 . A more recent Norwegian cohort study also confirmed the benefit of antenatal corticosteroid administration in these very immature infants (OR 3.5, 95% CI: 1.4 – 8.8) 54 . A meta-analysis published in 2017, which reported a reduction of neonatal mortality and a lower incidence of IVH and PVL after the administration of antenatal corticosteroids in infants below the age of 25 weeks of gestation, came to the same conclusion 62 .

In the event of a preterm birth at the edge of viability, most international guidelines recommend that affected parents be offered open-ended, interdisciplinary and interprofessional counselling to ensure shared participatory decision-making 3 ,  4 ,  5 . If the parents opt for a maximum intervention with an extreme preterm birth in week 22 + 0 to 23 + 6 of gestation, then corticosteroids should be administered antenatally 6 .

Summary

A single cycle of corticosteroids administered before week 34 + 0 of gestation to treat impending preterm birth is now considered a standard obstetric procedure and is firmly established in the guidelines of a number of different countries. According to the current state of knowledge, betamethasone and dexamethasone are equally effective. A single dose of betamethasone results in a slightly higher incidence of RDS compared to the administration of two doses at an interval of 24 h, but there were no differences with regard to other parameters of neonatal morbidity. Corticosteroids should, if possible, be administered in the morning before midday. There are some indications that a dyssynchronous administration of corticosteroids which are not attuned to the motherʼs endogenous rhythm can have a negative impact on the capacity of affected infants to deal with stressful events in later life. Neonatal morbidity only decreases significantly if delivery occurs within the optimal period (> 24 h – 7 days) after administration of the corticosteroid. Some data have also shown that infants who are born at term, i.e., from week 37 + 0 of gestation onward, after antenatal administration of corticosteroids may suffer mental impairment and behavioral disorders. This means that the decision to administer corticosteroids antenatally must be considered very carefully. A theoretical calculation weighing up the benefits against the disadvantages suggests that a repeat administration of corticosteroids is only useful in cases of imminent preterm birth before week 29 + 0 of gestation. No corticosteroids should be administered in cases of impending preterm birth after week 34 of gestation as long as there is no data on the long-term development of affected children. If a maximum intervention is planned in a case of impending preterm birth before week 24 of gestation, then the administration of corticosteroids will improve neonatal morbidity and mortality.

Einleitung

Die antenatale Applikation von Kortikosteroiden ist heutzutage ein fester Bestandteil im Management schwangerer Frauen mit drohender Frühgeburt. Wie Liggins und Howie bereits 1972 zeigen konnten, wird hierdurch die perinatale Morbidität und Mortalität signifikant gesenkt 1 . Diese Beobachtung wurde mittlerweile durch zahlreiche prospektiv randomisierte Studien bestätigt und zuletzt in einem Cochrane Review 2020 zusammengefasst 2 . Die einmalige Gabe von Kortikosteroiden vor 34 + 0 SSW bei drohender Frühgeburt ist ein Standard in der heutigen Geburtshilfe und in den Leitlinien der verschiedensten Länder fest verankert ( Tab. 1 ) 3 , 4 , 5 , 6 .

Tab. 1  Internationale Leitlinien zur Applikation von antenatalen Kortikosteroiden bei drohender Frühgeburt.

Leitlinie	24 + 0 – 34 + 0 SSW	< 24 + 0 SSW	> 34 + 0 SSW	wiederholte Gabe
ACOG Committee Opinion No. 713 4	einmaliger Zyklus	individualisiertes Vorgehen von 23 + 0 bis 23 + 6 SSW	einmaliger Zyklus zwischen 34 + 0 – 36 + 6 SSW, falls vorher keine Kortikosteroide appliziert wurden	Wiederholungszyklus in Abhängigkeit vom Frühgeburtsrisiko in Betracht ziehenfrühestens 7 Tage nach der letzten Applikationnicht mehr als insgesamt 2 Zyklen
NICE Guideline Preterm Labour and Birth 3	einmaliger Zyklus	individualisiertes Vorgehen von 23 + 0 bis 23 + 6 SSW	einmaligen Zyklus zwischen 34 + 0 und 35 + 6 in Betracht ziehen	Wiederholungszyklus in Abhängigkeit vom Frühgeburtsrisiko in Betracht ziehen
No. 364 – Antanatal Corticosteroid Therapy for improving Neonatal Outcomes Canada 5	einmaliger Zyklus bis 34 + 6 SSW	individualisiertes Vorgehen von 22 + 0 bis 23 + 6 SSW	einmaligen Zyklus zwischen 35 + 0 und 36 + 6 in Betracht ziehen	Wiederholungszyklus in Abhängigkeit vom Frühgeburtsrisiko in Betracht ziehen
Prävention und Therapie der Frühgeburt 015 – 025 6 Leitlinie der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe	einmaliger Zyklus	individualisiertes Vorgehen von 22 + 0 bis 23 + 6 SSW	keine antenatalen Kortikosteroide nach 34 + 0 SSW	Wiederholungszyklus nur bei sehr hohem Frühgeburtsrisiko vor 29 + 0 SSWnicht mehr als insgesamt 2 Zyklen

Trotz der anscheinend überzeugenden Datenlage sind allerdings zahlreiche Teilaspekte zu dieser Intervention nur wenig geklärt. So war bisher offen, welches Kortikosteroid die optimale Wirkung erzielt. Es gibt kaum Studien zur Dosierung, zur zirkadianen Rhythmik, zum Zeitfenster der Wirksamkeit oder zur Nutzen-Schaden-Bilanz einer wiederholten Gabe. Da in den vorliegenden Studien selten Patientinnen vor 24 + 0 SSW eingeschlossen wurden, haben wir keine Information zum möglichen Nutzen einer Kortikosteroid-Applikation vor diesem Zeitpunkt. Angesichts der immer größer werdenden Möglichkeiten der Perinatalmedizin, auch kleinsten Kindern eine Überlebenschance zu bieten, stellt dies ein Problem dar. Andererseits kann dem kurzfristigen Nutzen einer Kortikosteroidgabe bei einer unmittelbar drohenden Frühgeburt nach 34 + 0 SSW möglicherweise eine langfristige Beeinträchtigung in der psychomotorischen Entwicklung gegenüberstehen. In der vorliegenden Übersichtsarbeit wird der derzeitige Wissensstand zu diesen Fragen dargelegt.

Literatursuche

Es erfolgte eine selektive Literatursuche bis März 2021 in PubMed nach den Stichworten „corticosteroid“, „preterm birth“, „preterm delivery“. Für das Thema relevante prospektiv-randomisierte Studien, Reviews und Metaanalysen wurden ausgewählt. Querverweise zu weiteren wichtigen Arbeiten wurden berücksichtigt.

Pharmakologie

Durch die externe Applikation von Kortikosteroiden soll der physiologische, endogene Kortikosteroidanstieg „vorgezogen“ werden, der in der Spätschwangerschaft zu einer Ausreifung verschiedener Organe führt und den Feten auf das postpartale Leben vorbereitet. In der Klinik werden heutzutage hierfür Betamethason oder Dexamethason verwendet. Es handelt sich dabei um fluorierte synthetische Kortikosteroide, die gut die Plazenta passieren, da sie kein Substrat für die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase darstellen 7 .

Betamethason wird in einer Dosierung von 2 × 12 mg (6 mg Betamethason-Phosphat und 6 mg Betamethason-Acetat) im Abstand von 24 h intramuskulär appliziert. Dabei wird das Betamethason aus der Phosphatverbindung schneller freigesetzt und dient dem raschen Anfluten, während der Wirkstoff aus der Acetatverbindung langsamer hydrolysiert wird 1 . Die maximale Konzentration von Betamethason im maternalen Blutplasma tritt nach 1 h auf, der fetale Konzentrationsgipfel 1 – 2 h später. Die Halbwertszeit im maternalen Blutkreislauf beträgt 6 h, die im fetalen 12 h. Das fetale/maternale Konzentrationsverhältnis liegt bei 0,37. 48 Stunden nach der 2. Injektion sind weder im maternalen noch im fetalen Blutkreislauf Spuren von Betamethason zu detektieren. Die 4-mal 12-stündige Applikation von je 6 mg Dexamethason vermeidet die hohen Konzentrationsspitzen, wie sie beim Betamethason-Regime zu beobachten sind, führt allerdings zu länger andauernden Wirkspiegeln 8 .

Da das Konzentrationsmaximum bei einer intramuskulären Applikation von Betamethason bereits nach 1 h erreicht ist, macht eine intravenöse Gabe wenig Sinn. Zudem muss, wie experimentelle Daten zeigen, ein fetaler Blutplasmaspiegel von wenigstens 1 ng/ml über 48 h vorhanden sein, um die Lungenreife-Induktion zu gewährleisten. Dies ist mit einer intramuskulären Applikation sehr gut darstellbar. Zur oralen Gabe von Kortikosteroiden liegen nur wenige Daten vor. Eine ältere Studie, welche die intramuskuläre Injektion von Dexamethason mit der oralen Gabe verglich, fand bei letzterer Darreichungsform eine signifikant erhöhte Inzidenz der Neugeborenensepsis 9 .

Sowohl Betamethason als auch Dexamethason steigern die Surfactant-Synthese, erhöhen die pulmonale Compliance, das maximale Lungenvolumen, führen zu einem verbesserten Gasaustausch und damit zu einer verminderten Inzidenz des Respiratory Distress Syndrome (RDS) 8 . Auch die Hirnblutungsrate und Inzidenz der nekrotisierenden Enterokolitis (NEC) werden gesenkt, teils als Folge der verbesserten Respiration, teils als direkter Effekt der Kortikosteroide auf die Ausreifung verschiedener Organsysteme 8 ,  10 ,  11 . Bisher sind über 300 Gene identifiziert, die durch Kortikosteroide reguliert werden 12 .

Kortikosteroide 24 + 0 bis 34 + 0 SSW

Die einmalige Applikation von Kortikosteroiden bei Patientinnen mit drohender Frühgeburt vor 34 + 0 SSW hat weltweit breiten Eingang in die verschiedenen Leitlinien gefunden 3 ,  4 ,  5 ,  6 . Der letzte Cochrane Review zu diesem Thema wurde 2020 publiziert. Ausgewertet wurden die Daten von 11 272 Frauen mit 11 925 Kindern. Kortikosteroide senken demnach die perinatale Mortalität (RR 0,85, 95%-KI 0,77 – 0,93) sowie die Inzidenz des RDS (RR 0,71, 95%-KI 0,65 – 0,78) und der intraventrikulären Hirnblutung (IVH) (RR 0,58, 95%-KI 0,45 – 0,75). Sie zeigen nahezu keinen Effekt auf das Geburtsgewicht (Mean Difference [MD] − 14,02 g, 95%-KI − 33,79 – 5,76) 2 .

Weniger klar ist die Langzeitentwicklung der Kinder, da nur wenige Follow-up-Studien konzipiert wurden. So konnte lediglich ein Trend in der Reduktion der Entwicklungsverzögerung (RR 0,48, 95%-KI 0,24 – 1,00) und der Zerebralparese (RR 0,64, 95%-KI 0,35 – 1,03) nachgewiesen werden. Allerdings standen für diese Analyse weniger als 1000 Kinder zur Verfügung 10 .

Auch ist die Datenlage zu Patientinnen mit Mehrlingsschwangerschaft sehr dürftig. Wie eine Cochrane-Metaanalyse aus dem Jahr 2017 zeigt, kann nach antenataler Applikation von Kortikosteroiden bei drohender Frühgeburt vor 34 SSW keine Reduktion des RDS (RR 0,90, 95%-KI 0,67 – 1,22), der IVH (RR 0,39, 95%-KI 0,07 – 2,06) oder neonatalen Mortalität (RR 0,79, 95%-KI 0,39 – 1,61) beobachtet werden. In diese Metaanalyse floss jedoch nur eine sehr geringe Anzahl von Patientinnen ein, sodass dieser Teilaspekt in der vorliegenden Arbeit nicht weiter verfolgt wird 10 .

Wahl des Kortikosteroids

Ein systematischer Review aus dem Jahr 2013, der den Effekt von Betamethason und Dexamethason auf die perinatale Morbidität und Mortalität verglich, konnte bis auf eine geringere Hirnblutungsrate unter Dexamethason (RR 0,44, 95%-KI 0,21 – 0,92) keinen Unterschied zwischen diesen beiden Substanzen nachweisen 13 . Allerdings lagen weder Angaben zur Langzeitentwicklung dieser Kinder noch zur maternalen Morbidität vor.

Vor diesem Hintergrund wurde der ASTEROID Trial auf den Weg gebracht. In diese prospektive randomisierte doppelblinde Multicenterstudie wurden 1346 Patientinnen mit drohender Frühgeburt vor 34 + 0 SSW eingeschlossen. 679 Patientinnen erhielten antenatal 2 × 12 mg Dexamethason und 667 2 × 12 mg Betamethason intramuskulär im Abstand von 24 h. Das primäre Studienziel, Tod oder neurosensorische Beeinträchtigung im Alter von 2 Jahren, war nicht unterschiedlich zwischen den Gruppen (RR 0,97, 95%-KI 0,83 – 1,13). Es fanden sich auch keine Unterschiede in der perinatalen Morbidität, einschließlich der Hirnblutungsrate, das Gleiche galt für die maternale Morbidität. Lediglich die Sectiorate war in der Dexamethasongruppe signifikant niedriger, wofür sich allerdings keine medizinische Begründung fand (RR 0,84, 95%-KI 0,75 – 0,94) ( Tab. 2 ) 14 .

Tab. 2  Vergleich Dexamethason vs. Betamethason (ASTEROID Trial). Verglichen wurde der Effekt von 2 × 12 mg Dexamethason vs. 2 × 12 mg Betamethason auf die Mortalität/neurosensorische Behinderung der Kinder im Alter von 2 Jahren sowie auf die neonatale und maternale Morbidität 14 .

	Dexamethason	Betamethason	RR	95%-KI
	n (%)	n (%)
RR: relatives Risiko; 95%-KI: 95%-Konfidenzintervall
primäres Studienziel
Tod oder neurosensorische Behinderung mit 2 Jahren	198/603 (33%)	192/591 (32%)	0,97	0,83 – 1,13
neonatal
Hirnblutung	34/752 (5%)	32/737 (4%)	1,09	0,67 – 1,78
periventrikuläre Leukomalazie	2/752 (< 1%)	2/737 (< 1%)	NA	NA
Respiratory Distress Syndrome	183/752 (24%)	174/737 (24%)	1,03	0,87 – 1,13
maternal
Infektionen	125/679 (18%)	132/667 (20%)	0,95	0,77 – 1,18
Sectio caesarea	295/679 (43%)	346/667 (52%)	0,84	0,75 – 0,93
postpartale Blutung	128/679 (19%)	141/667 (21%)	0,87	0,71 – 1,08

Auch die letzte Metaanalyse zu diesem Thema, in die die Daten aus 45 Studien von 11 227 Frauen und 11 878 Kindern einflossen, konnte keine Unterschiede hinsichtlich der perinatalen und maternalen Morbidität zwischen Dexamethason und Betamethason nachweisen. Die Inzidenz der Sectio caesarea wurde in dieser Metaanalyse nicht näher untersucht 15 .

Dosierung

Mit der von Liggins vorgeschlagenen Dosierung von 2 × 12 mg Betamethason i. m. im Abstand von 24 h werden ca. 75% aller fetaler Glukokortikoidrezeptoren abgedeckt und damit sehr wahrscheinlich eine maximale Aktivierung aller nachgeschalteten Gene erzielt 16 . In einer Folgeuntersuchung konnten Howie und Liggins durch eine Verdoppelung der Dosis keine weitere Verbesserung der neonatalen Morbidität beobachten 17 . Dies wird auch durch neuere experimentelle Studien bestätigt 18 . Höhere Dosen von Kortikosteroiden können zudem die Programmierung fetaler Entwicklungs- und Stoffwechselprozesse beeinträchtigen 19 .

Ganz im Gegenteil legen experimentelle Untersuchungen an Schaffeten die Vermutung nahe, dass eine einmalige Applikation von 12 mg Betamethason ebenso effektiv die fetale Lunge reift wie eine zweimalige Gabe (2 × 12 mg) im Abstand von 24 h 20 ,  21 . Darauf aufbauend wurde der BETADOSE Trial initiiert, eine prospektiv randomisierte, doppelblinde Noninferiority-Studie. Für diese Studie wurden 3244 Patientinnen mit drohender Frühgeburt vor 32 SSW rekrutiert. Nach einer initialen Gabe von 12 mg Betamethason wurden die Patientinnen randomisiert und erhielten 24 h später entweder erneut 12 mg Betamethason oder Placebo. Das primäre Studienziel war die Inzidenz des RDS, definiert als Surfactant-Bedürftigkeit innerhalb von 48 h nach Geburt. Die Rate an RDS lag nach zweimaliger Gabe von Betamethason bei 18,1% und war damit signifikant niedriger als in der Studiengruppe mit 20,1%. Allerdings fanden sich darüber hinaus keine weiteren Unterschiede in der perinatalen Morbidität und Mortalität ( Tab. 3 ) 22 .

Tab. 3  Vergleich einer einmaligen Gabe von 12 mg Betamethason mit einer zweimaligen Gabe im Abstand von 24 Stunden (BETADOSE Trial). Verglichen wurde der Effekt einer einmaligen Gabe von 12 mg Betamethason vs. einer zweimaligen Gabe im Abstand von 24 Stunden auf die neonatale Mortalität und Morbidität 22 .

	1 × 12 mg Betamethason	2 × 12 mg Betamethason	Risk Difference (95%-KI)	p-Wert für Superiority
	n (%)	n (%)
95%-KI: 95%-Konfidenzintervall
primäres Studienziel
Respiratory Distress Syndrome	304/1508 (20,2%)	268/1484 (18,1%)	2,2 (− 0,7 – 4,9)
sekundäre Studienziele
neonatale Mortalität	54 (3,4%)	50 (3,2%)		0,68
Hirnblutung Grad III – IV	17 (1,1%)	27 (1,7%)		0,13
periventrikuläre Leukomalazie	20 (1,3%)	25 (1,6%)		0,46
nekrotisierende Enterokolitis Grad ≥ II	31 (2,0%)	20 (1,3%)		0,12
bronchopulmonale Dysplasie	66 (4,3%)	73 (4,7%)		0,55
neonatales Überleben ohne schwere Morbididtät	1230 (78,6%)	1270 (80,9%)		0,11

Zeitpunkt der Applikation

Die maternale endokrine Kortisolfreisetzung unterliegt einer zirkadianen Rhythmik. Wird diese Rhythmik beispielsweise durch Stress, Schlafentzug oder Zeitzonenverschiebung gestört, steigt, wie experimentelle und epidemiologische Daten zeigen, das Risiko für die betroffenen Kinder, psychische Störungen im späteren Leben zu entwickeln 23 . Eine derartige Beeinträchtigung kann auch aus einer Applikation von Kortikosteroiden während der Schwangerschaft resultieren, die nicht die endogene zirkadiane Rhythmik berücksichtigt. So zeigten Mäuse, deren Mütter dissynchron zu ihrer endogenen Rhythmik Glukokortikoide erhalten hatten, ein signifikant ausgeprägteres Angstverhalten und waren schlechter in der Lage, Stresssituationen zu bewältigen. Offenbar wird durch die dissynchrone Applikation von Kortikosteroiden die Konzentration des Glukokortikoidrezeptors im Hypothalamus erhöht. Dabei kommt dem „clock protein“ REVERBα eine entscheidende Rolle zu. In der Folge wird die Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse gestört, was dann zu den beschriebenen Verhaltensstörungen bei den Tieren führt 24 . Eine retrospektive Beobachtungsstudie an 5-jährigen Kindern zeigte ebenso eine signifikante Beeinträchtigung im Umgang mit Stresssituationen. Auch fand sich ein Trend zu einer erhöhten Inzidenz an Hyperaktivität, Ängstlichkeit und mangelndem Selbstvertrauen 24 . Wenn immer möglich sollte also bei der Applikation von Kortikosteroiden die zirkadiane Rhythmik der Mutter beachtet werden. Die Kortisol-Serumspiegel haben zwischen 6 und 8 Uhr morgens ihr Maximum, fallen tagsüber ab und erreichen ihr Minimum zwischen 0 und 6 Uhr nachts. Keinesfalls sollte allerdings die alleinige Berücksichtigung der zirkadianen Rhythmik zu einer verzögerten Applikation antenataler Kortikosteroide führen, wenn diese dringend indiziert ist.

Timing und Intervall

Wie eine Metaanalyse aus dem Jahr 2006 zeigte, ist < 24 h nach der 1. Gabe von Betamethason keine Wirkung auf das RDS zu beobachten (RR 0,87, 95%-KI 0,66 – 1,15), erst bei < 48 h tritt dieser Effekt zutage (RR 0,63, 95%-KI 0,43 – 0,92) ( Tab. 4 ) 25 . Vor diesem Hintergrund lag es nahe, das Applikationsintervall von Betamethason zu verkürzen, um ggf. eine raschere Ausreifung der fetalen Lunge zu bewirken. Zu dieser Hypothese publizierten Khandelwal und Mitarbeiter 2012 eine prospektive, randomisierte Studie, bei der die zweimalige Gabe von Betamethason im Abstand von 24 h mit einem 12-h-Intervall verglichen wurde. Insgesamt wurden 228 Patientinnen rekrutiert. Es erfolgte eine 2 : 1-Randomisierung. Das kürzere Applikationsintervall hatte keinen Einfluss auf die Rate an RDS (36,5 vs. 37,3%) oder die perinatale Mortalität (11,9 vs. 12,8%) der behandelten Kinder. Die nekrotisierende Enterokolitis war sogar signifikant erhöht (0,0 vs. 6,2%, p = 0,03) (Khandelwal et al., 2012) 26 . Unabhängig davon legt eine Auswertung der EPICE-Kohorte nahe, dass möglicherweise bereits 3 h nach der ersten Applikation von Betamethason die „in hospital“-Mortalität sinkt 27 .

Tab. 4  Inzidenz des Respiratory Distress Syndrome in Abhängigkeit vom Zeitintervall zwischen Applikation der Kortikosteroide und der Entbindung 25 .

	Betamethason		Kontrolle		RR	95%-KI
	n	RDS (%)	n	RDS (%)
RR: relatives Risiko; 95%-KI: 95%-Konfidenzintervall
Intervall bis zur Entbindung
< 24 h	260	26,1	257	28,7	0,87	0,66 – 1,15
< 48 h	171	22,2	203	33,5	0,63	0,43 – 0,92
1 – 7 Tage	563	10,1	547	23,0	0,46	0,35 – 0,60
> 7 Tage	498	6,4	490	7,6	0,82	0,53 – 1,28

Des Weiteren kann > 7 Tage nach Kortikosteroid-Applikation keine Reduktion des RDS mehr nachgewiesen werden (RR 0,82, 95%-KI 0,53 – 1,28) ( Tab. 4 ) 25 . Ganz im Gegenteil fanden Liebowitz und Clyman in einer retrospektiven Analyse, dass extrem frühgeborene Kinder < 28 SSW, die > 10 Tage nach der 1. Kortikosteroidgabe zur Welt kamen, eine um mehr als das 2-Fache höhere Hirnblutungsrate aufwiesen (17% vs. 7%; aOR 4,16, 95%-KI 1,59 – 10,87). Hatten die Mütter allerdings einen 2. Lungenreife-Zyklus erhalten, lag diese Rate nur bei 8% und unterschied sich damit nicht von der bei Kindern, die < 10 Tage nach der 1. Applikation geboren wurden 28 . Diese Untersuchungen belegen, wie wichtig offenbar das korrekte Timing bei der Applikation antenataler Kortikosteroide ist.

In einer retrospektiven Analyse untersuchten Levin und Mitarbeiter das Timing der Lungenreife bei verschiedensten Indikationen zur vorzeitigen Entbindung zwischen 24 und 34 SSW 29 . In die Studie flossen die Daten von 630 Patientinnen ein. Über alle Indikationen hinweg lag die Entbindung lediglich in 40% der Fälle im optimalen Zeitfenster (24 h bis 7 Tage). Am besten gelang das Timing erwartungsgemäß bei Frauen mit Bluthochdruck (62,1%), am schlechtesten schnitten die Patientinnen ohne Wehentätigkeit mit verkürzter Zervixlänge, Muttermundseröffnung oder positivem Fibronektintest ab (11,8%) ( Tab. 5 ) 29 . Dies ist sicherlich der schlechten positiven Prädiktion der Zervixlängenmessung und der verschiedenen biochemischen Tests zur Einschätzung des Frühgeburtsrisikos zu zuschreiben 30 . Diese Beobachtung wird durch weitere Studien gestützt. So konnten Adams und Mitarbeiter in einer retrospektiven Untersuchung zeigen, dass bei einer frühzeitigen Entbindung < 37 SSW aufgrund einer fetalen Indikation ein optimales Timing der Lungenreife (24 h bis 7 Tage) deutlich schlechter gelingt als bei einer maternalen Indikation (fetal optimal vs. nichtoptimal: 24 vs. 76%; maternal optimal vs. nichtoptimal: 60 vs. 40%) 31 . Zu ähnlichen Resultaten kamen auch Makhija et al. 32 .

Tab. 5  Zeitintervall zwischen Kortikosteroid-Applikation und Entbindung in Abhängigkeit von der Indikation, nach 29 .

	Intervall: Kortikosteroid-Applikation bis zur Entbindung
	> 24 h – 7 Tage	< 24 h oder > 7 Tage
	n (%)	n (%)
Indikation
vorzeitiger Blasensprung	60 (46,2)	70 (53,8)
vorzeitige Wehentätigkeit	49 (36,3)	86 (63,7)
schwangerschaftsinduzierte Hypertonie	90 (62,1)	55 (37,9)
asymptomatische Verkürzung der Zervixlänge	6 (11,8)	45 (88,2)
fetale Wachstumsrestriktion, Oligohydramnion	13 (36,1)	23 (63,9)
vaginale Blutung, Plazentalösung	15 (20,6)	58 (79,5)

Aus diesen Überlegungen folgt, dass die Indikation zur antenatalen Applikation von Kortikosteroiden nur gestellt werden sollte, wenn ein hohes Frühgeburtsrisiko innerhalb der nächsten 7 Tage besteht. Das alleinige Vorliegen einer Geminigravidität oder einer kompensierten fetalen Wachstumsrestriktion reicht in keinem Falle aus.

Wiederholte Lungenreife

Eine mögliche Lösung für dieses Problem könnte die Applikation eines sogenannten Rescue-Zyklus sein. Crowther und Mitarbeiter fassten die Ergebnisse von 11 prospektiv randomisierten Studien zur wiederholten, antenatalen Gabe von Kortikosteroiden in einer Metaanalyse individueller Patientendaten zusammen 33 . In diese Auswertung gingen 4857 Frauen mit 5915 Kindern ein. Das Schwangerschaftsalter bei Rekrutierung lag zwischen 27,4 und 30,2 SSW. Es fanden sich keine Unterschiede im „serious outcome“ (RR 0,92, 95%-KI 0,82 – 1,04). Dieses war definiert als Tod, schweres RDS, IVH ≥ Grad 3, chronische Lungenerkrankung, nekrotisierende Enterokolitis, Retinopathie ≥ Grad 3 oder periventrikuläre Leukomalazie (PVL). Die Rate der Kinder, die Bedarf an Atemhilfe hatten, war nach wiederholter Applikation von Kortikosteroiden signifikant reduziert (RR 0,91, 95%-KI 0,85 – 0,97). Die Number needed to treat betrug 21 (95%-KI 14 – 41). Allerdings war auch der Z-Score der Geburtsgewichte bei den Kindern nach wiederholter Kortikosteroidgabe signifikant vermindert (− 0,12, 95%-KI − 0,18 – − 0,06). Dieser Unterschied nahm sogar mit der Anzahl der Lungenreifezyklen zu 33 . Auch wenn in der Metaanalyse von Crowther kein Unterschied in der kombinierten Variablen „Tod oder neurosensorische Behinderung“ zu beobachten war, so bestehen doch Bedenken, dass eine wiederholte Applikation von Kortikosteroiden die Entwicklung der betroffenen Kinder beeinträchtigen kann.

Es liegt eine Reihe von retrospektiven Studien und tierexperimentellen Ergebnissen vor, die zeigen, dass die mehrfache Applikation von Glukokortikoiden zu einer Wachstumsrestriktion und neuronalen Schäden beim Feten führen können. Auch Verhaltensauffälligkeiten in der weiteren Entwicklung wurden beschrieben 34 ,  35 ,  36 . Daten aus dem MACS-Trial, der größten prospektiv, randomisierten Studie, die den Einfluss einer wiederholten Induktion der Lungenreife auf die Entwicklung der Kinder im Vergleich zu einem einmaligen Zyklus untersucht hatte, weisen in dieselbe Richtung. Das primäre Studienziel nach 5 Jahren waren Tod oder Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung in einem der folgenden Bereiche: Neuromotorik, Neurosensorik, Neurokognition. Bei diesen Variablen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen beobachtet werden. Interessant war jedoch eine Subgruppenanalyse der Kinder, bei denen mehrfach die Lungenreife-Induktion erfolgt war. Wurden diese reif geboren, war das primäre Studienziel signifikant schlechter gegenüber den Kindern, die unreif geboren wurden (OR 1,69, 95%-KI 1,04 – 2,77). Bei näherer Betrachtung traten diese Unterschiede vor allem in der Neurosensorik (Blindheit, Taubheit, Bedarf an Seh- oder Hörhilfe) zu Tage (OR 3,70, 95%-KI 1,57 – 8,75) ( Tab. 6 ) 37 . Darüber hinaus wurde in der NICHD-Studie eine erhöhte Rate an Kindern mit Zerebralparese nach wiederholter Kortikosteroid-Applikation beschrieben (2,9 vs. 0,5%; RR 5,7, 95%-KI 0,7 – 46,7). Auch wenn dieser Unterschied nicht signifikant war, so ist doch eine Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung durch Kortikosteroide nicht auszuschließen. Dabei sollte nicht unerwähnt bleiben, dass 5 der betroffenen 6 Kinder aus der Gruppe mit wiederholter Kortikosteroidgabe nach 34 SSW geboren wurden und alle 6 Kinder wenigstens 4 Zyklen erhalten hatten 38 .

Tab. 6  Entwicklung von Kindern im Alter von 5 Jahren nach multipler Applikation von Kortikosteroiden im Vergleich zur einmaligen Applikation (MACS Trial). Kinder, die nach multipler Applikation von Kortikosteroiden reif (≥ 37 + 0 SSW) geboren werden, haben im Vergleich zu unreif geborenen (< 37 + 0 SSW) signifikant häufiger neurosensorische Entwicklungsstörungen 37 .

	frühgeborene Kinder (n = 1257)		reifgeborene Kinder (n = 462)		p-Wert Frühgeborene vs. Reifgeborene
	OR (95%-KI)	p-Wert	OR (95%-KI)	p-Wert
OR: Odds Ratio; 95%-KI: 95%-Konfidenzintervall
primäres Studienziel
Tod oder neurologische Beeinträchtigung im Alter von 5 Jahren	0,87 (0,67 – 1,14)	0,32	1,69 (1,04 – 2,77)	0,04	0,02
sekundäre Studienziele
Tod	0,91 (0,58 – 1,44)	0,66	0,58 (0,52 – 6,47)	0,65	0,72
neuromotorische Beeinträchtigung	keine Konvergenz		keine Konvergenz
neurosensorische Beeinträchtigung	0,84 (0,55 – 1,29)	0,43	3,70 (1,57 – 8,75)	0,004	0,005
neurokognitive Beeinträchtigung	0,89 (0,62 – 1,28)	0,53	1,31 (0,75 – 2,29)	0,35	0,31

Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, in welchen Situationen die Lungenreife wiederholt werden sollte, wenn nach einmaliger Applikation weiter ein sehr hohes Frühgeburtsrisiko bestehen bleibt. Einerseits reduziert die wiederholte Gabe von Kortikosteroiden den kurzfristigen Bedarf an Atemhilfe bei frühgeborenen Kindern, andererseits können wiederholte Applikationen zu Wachstumsrestriktion und einer Beeinträchtigung der langfristigen neurologischen Entwicklung führen. Zu dieser Problematik haben Zephyrin und Mitarbeiter eine sehr interessante Analyse vorgelegt 39 . Mittels eines Markov-Modells haben sie das verbesserte neonatale Outcome nach mehrfacher Glukokortikoid-Applikation dem Risiko einer fetalen Wachstumsrestriktion gegenübergestellt. Die Kalkulation beruhte auf den Ergebnissen der Studie des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal-Medicine-Units Network 40 . Nach 29 + 0 SSW war die Re-Induktion der fetalen Lungenreife mit zunehmenden Nachteilen für die Kinder verbunden 39 . Eine Wiederholung der Lungenreife sollte damit auf Patientinnen mit sehr niedrigem Schwangerschaftsalter (≤ 29 + 0 SSW) beschränkt werden 6 . Auch die Mehrzahl der internationalen Leitlinien empfiehlt höchstens eine Wiederholung der Lungenreife-Induktion 3 ,  4 ,  5 ,  6 . Da gerade bei einer extremen Frühgeburt das Geschlecht eine wichtige Variable ist, die signifikanten Einfluss auf die neonatale Morbidität und Morbidität nimmt 41 , ist zu überlegen, ob nicht in Zukunft die Grenze von 29 + 0 SSW bei der Wiederholung der Applikation von Kortikosteroiden auch geschlechtsspezifisch diskutiert werden muss.

Kortikosteroide bei später Frühgeburt (> 34 SSW)

Auch wenn die respiratorische Morbidität frühgeborener Kinder nach 34 SSW deutlich abnimmt, so ist sie doch immer noch um ein Vielfaches höher als die reif geborener Kinder 42 . So lag es nahe zu prüfen, ob eine Applikation von Kortikosteroiden auch nach 34 SSW zu einer weiteren Senkung beiträgt.

Zur Klärung dieser Fragestellung wurde der ALPS-Trial konzipiert 43 . In diese prospektiv randomisierte Studie wurden 2827 Frauen zwischen 34 + 0 und 36 + 5 SSW eingeschlossen, bei denen die Geburt unmittelbar bevorstand. Einschlusskriterien waren ein mindestens 3 cm geöffneter Muttermund bei vorzeitiger Wehentätigkeit, ein vorzeitiger Blasensprung oder eine medizinische Indikation zur zeitnahen Entbindung (Präeklampsie, Plazentainsuffizienz usw.). Die Frauen der Studiengruppe erhielten 2 × 12 mg Betamethason i. m. im Abstand von 24 Stunden, die der Kontrollgruppe Placebo. Das primäre Studienziel war die Notwendigkeit einer respiratorischen Therapie oder Totgeburt oder neonatale Mortalität.

Lediglich etwa 60% der Frauen erhielten 2 Betamethason-Injektionen, etwa 85% wurden vor 37 + 0 SSW entbunden. Dies unterstreicht die strenge Indikationsstellung zur Lungenreife-Induktion. Das primäre Studienziel in der Betamethasongruppe war signifikant vermindert (RR 0,80, 95%-KI 0,66 – 0,97), ebenso der Surfactant-Bedarf (RR 0,59, 95%-KI 0,37 – 0,96) und die bronchopulmonale Dysplasie (RR 0,22, 95%-KI 0,02 – 0,92). Die Number needed to treat lag für die bronchopulmonale Dysplasie allerdings bei 200. Aufgrund der Betamethasongabe war die Rate der neonatalen Hypoglykämien in der Studiengruppe erwartungsgemäß signifikant erhöht (RR 1,60, 95%-KI 1,37 – 1,87) 43 . Dies wurde auch in nachfolgenden Metaanalysen bestätigt (RR 1,61, 95%-KI 1,38 – 1,87) 44 ,  45 .

Auch wenn die Ergebnisse des ALPS-Trials enthusiastisch vom American College of Obstetricians and Gynecologists aufgenommen wurden 4 , so ist doch Vorsicht geboten, da noch keine Langzeituntersuchungen zu diesen Kindern vorliegen und somit der Einfluss der applizierten Kortikosteroide auf die weitere neurologische Entwicklung unklar bleibt.

In diesem Zusammenhang sollte auch der ASTECS-Trial diskutiert werden, bei dem Müttern mit elektiver Sectio am Termin antenatal 2 × 12 mg Betamethason appliziert wurden. Durch diese Intervention wurde die Rate an Aufnahmen von Kindern wegen RDS auf eine Überwachungsstation signifikant gesenkt (RR 0,46, 95%-KI 0,23 – 0,93) 46 . Etwa 50% der Mütter wurden über 10 Jahre später zur weiteren psychosozialen Entwicklung und Gesundheit ihrer Kinder befragt. Dabei waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen zu beobachten. Allerdings wurden beim „school assessment“ signifikant mehr Kinder aus der Behandlungsgruppe von den betreuenden Lehrern im unteren Leistungsquartil (17,7 vs. 8,5%, p = 0,03) und weniger Kinder im oberen Leistungsquartil eingeordnet 47 . Auch diese Daten zeigen, wie lange Kinder nach Kortikosteroid-Applikation nachuntersucht werden müssen, um Klarheit über die langfristigen Folgen dieser Intervention zu erhalten.

Möglicherweise treten sogar vermehrt mentale Beeinträchtigungen und Verhaltensstörungen bei Kindern auf, die nach einer lediglich einmaligen Applikation von Kortikosteroiden reif geboren wurden, im Vergleich zu reif geborenen Kindern, die während der Schwangerschaft keine Kortikosteroide erhalten hatten. Dies legt zumindest eine finnische Registerstudie nahe (HR 1,47, 95%-KI 1,36 – 1,69). Um Verzerrungen durch sozioökonomische Einflüsse zu berücksichtigen, wurde dieser Vergleich auch für Geschwisterkinder berechnet und blieb signifikant (HR 1,38, 95%-KI 1,21 – 1,58) 48 .

Kortikosteroide bei extremer Frühgeburt (22 + 0 bis 23 + 6 SSW)

Die Entwicklung der fetalen Lunge befindet sich zwischen 22 und 26 SSW in der kanalikulären Phase. Nach Ausbildung der Bronchioli beginnt die Differenzierung der alveolären Epithelien, die zunehmend ausdünnen und damit den Gasaustausch zu den versorgenden Kapillaren erleichtern. Biochemisch kann zu diesem Zeitpunkt bereits Surfactant in den Typ-2-Alveolarzellen nachgewiesen werden, der in die Lungenbläschen sezerniert wird. Diese Entwicklungsschritte können, wie experimentelle Untersuchungen gezeigt haben, durch Kortikosteroide akzeleriert werden (Schnittny und Burri et al., 2008) 49 .

Mit dem rasanten Fortschritt der Perinatalmedizin stoßen wir zunehmend in Bereiche vor, die bis vor Kurzem noch außerhalb unseres Vorstellungsvermögens lagen. Waren bis dato 24 + 0 SSW die Grenze, ab der von einer Lebensfähigkeit des Kindes nach Geburt ausgegangen wurde, intervenieren viele Perinatalzentren nun schon bei 23 oder sogar 22 SSW. Dies setzt einen intensiven Diskurs zwischen den betroffenen Eltern und dem jeweiligen perinatologischen Team voraus, der in der Leitlinie „Frühgeborene an der Grenze der Lebensfähigkeit“ näher beschrieben ist 50 .

In diesem Zusammenhang stellt sich natürlich die Frage, ab wann mit der Induktion der fetalen Lungenreife begonnen werden sollte. Prospektiv randomisierte Studien können diese Frage nicht beantworten. Sie wurden in einer Zeit konzipiert, in der Kinder dieses Schwangerschaftsalters nahezu keine Überlebenschance hatten und damit auch in der Studienplanung keine Berücksichtigung fanden. Allerdings wurden mittlerweile eine ganze Reihe von Kohortenstudien zu diesem Thema publiziert 51 ,  52 ,  53 ,  54 ,  55 ,  56 ,  57 ,  58 ,  59 ,  60 ,  61 .

In der umfangreichsten dieser Studien wurden Daten von Kindern mit einem Geburtsgewicht von 401 – 1000 g analysiert, die zwischen 1993 und 2009 in einem der 23 Perinatalzentren des National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network geboren worden waren 61 . Insgesamt wurden während dieses Zeitraums 10 451 Kinder registriert. Das Schwangerschaftsalter lag zwischen 22 und 25 SSW. 86,5% der überlebenden Kinder (n = 4924) wurden im Alter von 18 – 22 Monaten nachuntersucht. Tod oder Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung war nach Gabe von Kortikosteroiden signifikant geringer bei Kindern, die in 23 SSW (AOR 0,58, 95%-KI 0,42 – 0,80), 24 SSW (AOR 0,62, 95%-KI 0,49 – 0,78) und 25 SSW (AOR 0,61, 95%-KI 0,50 – 0,74) geboren wurden. Für die Kinder, die in 22 SSW geboren wurden, konnte lediglich für das kombinierte Outcome Tod oder NEC ein Benefit beobachtet werden (AOR 0,54, 95%-KI 0,30 – 0,97) 61 . Auch eine neuere norwegische Kohortenstudie unterstreicht den Nutzen einer antenatalen Kortikosteroid-Applikation bei diesen sehr unreifen Kindern (OR 3,5, 95%-KI 1,4 – 8,8) 54 . Zu dem gleichen Schluss kommt eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017, die für Kinder < 25 SSW nach antenataler Kortikosteroidgabe eine Reduktion der neonatalen Mortalität sowie der Inzidenz der IVH und PVL beschreibt 62 .

In den meisten internationalen Leitlinien wird im Falle einer Frühgeburt an der Grenze zur Lebensfähigkeit eine ergebnisoffene, interdisziplinäre und interprofessionelle Beratung der betroffenen Eltern empfohlen, um eine gemeinsame, partizipative Entscheidungsfindung zu ermöglichen 3 ,  4 ,  5 . Entscheiden sich die Eltern für eine perinatologische Maximalintervention im Falle einer extremen Frühgeburt 22 + 0 bis 23 + 6 SSW, sollte auch eine antenatale Kortikosteroid-Applikation erfolgen 6 .

Zusammenfassung

Die einmalige Gabe von Kortikosteroiden vor 34 + 0 SSW bei drohender Frühgeburt ist als Standard in der heutigen Geburtshilfe zu betrachten und in den Leitlinien der verschiedensten Länder fest verankert. Nach heutigem Kenntnisstand wirken Betamethason und Dexamethason äquieffektiv. Eine lediglich einmalige Applikation von Betamethason führt im Vergleich zu einer zweimaligen Gabe im Abstand von 24 h zu einer etwas höheren Inzidenz des RDS, es zeigen sich jedoch keine Unterschiede in weiteren Parametern der neonatalen Morbidität. Die Applikation von Kortikosteroiden sollte, wenn immer möglich, am Vormittag erfolgen. Es gibt Hinweise, dass eine dissynchron zu ihrer endogenen Rhythmik erfolgte Gabe negative Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Stressbewältigung bei den betroffenen Kindern im späteren Leben haben kann. Nur wenn die Entbindung im optimalen Zeitfenster (> 24 h – 7 Tage) nach Applikation der Kortikosteroide erfolgt, wird die neonatale Morbidität signifikant gesenkt. Auch liegen Daten vor, dass Kinder, die nach antenataler Gabe von Kortikosteroiden reif, d. h. ab 37 + 0 SSW, geboren werden, vermehrt unter mentalen Beeinträchtigungen und Verhaltensstörungen leiden. Deshalb sollte die Indikation zur antenatalen Kortikosteroidgabe streng gestellt werden. Eine theoretische Kalkulation der Nutzen-Schaden-Bilanz legt nahe, dass eine erneute Gabe von Kortikosteroiden nur bei einer unmittelbar drohenden Frühgeburt vor 29 + 0 SSW sinnvoll erscheint. Nach 34 SSW sollten bei drohender Frühgeburt keine Kortikosteroide verabreicht werden, solange keine Daten zur langfristigen Entwicklung der betroffenen Kinder vorliegen. Ist bei einer drohenden Frühgeburt vor 24 SSW eine maximale perinatologische Intervention geplant, verbessert die Applikation von Kortikosteroiden die neonatale Morbidität und Mortalität.