[Congenital factor X deficiency: a retrospective analysis of 11 cases].

Objective: To analyze the clinical characteristics, laboratory examination, diagnosis, treatment, and outcome of hereditary factor Ⅹ (FⅩ) deficiency.
Methods: Clinical data of 11 patients with congenital FⅩ deficiency were retrospectively analyzed from July 2009 to February 2021.
Results: There were 3 males and 8 females. Median age was 39 (5-55) years. The media duration of follow-up was 81.67 (1.87-142.73) months. Of the 11 patients, 10 had bleeding symptoms, 7 had ecchymosis or hemorrhage after skin bump, 7 had nosebleed, 6 had gingival hemorrhage, and 1 had muscle hematoma. Among the female patients, 6 had menorrhagia and 1 experienced bleeding after vaginal delivery. Family history of FⅩ deficiency was found in one case. Eight patients had a history of surgery, and four had postoperative bleeding. Laboratory findings were characterized by significantly prolonged activated partial thromboplastin time, prothrombin time, and decreased FⅩ activity (FⅩ∶C) . Four cases underwent gene mutation analysis and five new mutations were found. Four cases were treated with prothrombin complex concentrates (PCC) and seven cases with fresh frozen plasma (FFP) . One female patient had significantly reduced menstrual volume after PCC prophylactic therapy. One patient received FFP for prophylactic infusion with no bleeding during and after the operation.
Conclusion: Most patients with congenital FⅩ deficiency had bleeding symptoms and there was no significant correlation between severity of bleeding symptoms and FⅩ∶C. Prophylaxis should be applied in patients with severe bleeding tendencies. Gene mutation test is significant for screening, diagnosis, and prognosis prediction of congenital FX deficiency.

遗传性凝血因子（FⅩ）缺乏症是一种罕见的常染色体不完全隐性遗传的出血性疾病，世界范围内年发病率为1/50万～1/100万，中东地区某些近亲结婚群体发病率是普通人群的8～10倍，约为1/20万[1]–[2]。欧洲罕见出血性疾病网（European network of rare bleeding disorders, EN-RBD）数据库共登记45例遗传性FⅩ缺乏症患者[3]。实验室检查可发现活化部分凝血活酶时间（APTT）延长、凝血酶原时间（PT）延长、凝血酶时间（TT）正常、FⅩ促凝活性（FⅩ∶C）降低。诊断遗传性FⅩ缺乏前需注意与获得性FⅩ缺乏症相鉴别，检出F10基因突变可确诊[1]。本研究对2009年7月至2021年2月在我院就诊的11例遗传性FⅩ缺乏症患者进行回顾性分析。

病例与方法

1. 病例资料：本研究纳入2009年7月至2021年2月就诊于中国医学科学院血液病医院的11例遗传性FⅩ缺乏症患者，排除伴其他凝血因子共同缺乏、肝脏疾病、接受抗凝治疗及凝血因子抑制物阳性患者。采用国际血栓与止血学会出血评分工具（ISTH-BAT）[4]对每例患者进行出血评分。临床出血严重程度根据患者出血事件发生的部位、潜在影响及自发出血情况分为4个等级：无症状、Ⅰ级出血、Ⅱ级出血、Ⅲ级出血[3]。依据EN-RBD标准[5]，将患者分为重度缺乏（FⅩ∶C<10％）、中度缺乏（FⅩ∶C 10％～40％）、轻度缺乏（FⅩ∶C>40％～50％）。

2. 临床资料收集和随访：所有患者通过查阅门诊、住院病历及电话询问等方式完成临床资料收集和随访。随访截止时间为2021年3月30日，中位随访时间81.67（1.87～142.73）个月。评估项目包括患者临床特征、相关实验室检查结果及治疗。

3. 统计学处理：用SPSS 25.0软件进行数据分析，定量资料采用“中位数（范围）”表示，定性资料以计数量（百分比）表示。

结果

1. 一般资料、诊断情况：11例患者中，男3例，女8例，中位初诊年龄为39（5～55）岁，中位首次出血年龄为23（5～53）岁。轻度缺乏1例，中度缺乏2例，重度缺乏8例。详见表1。

表1

11例遗传性凝血因子Ⅹ（FⅩ）缺乏症患者临床资料

例号	性别	年龄（岁）	ISTH-BAT评分	临床出血严重程度	凝血检查			F10基因突变	出血事件						手术史	手术前预防治疗	手术后出血	治疗
					APTT（s）	PT（s）	FⅩ∶C（％）		皮肤	鼻出血	齿龈出血	肌肉血肿	产后出血	月经增多				凝血酶原复合物	新鲜冰冻血浆	血浆源性FⅩ浓缩物	冷沉淀	抗纤溶药	短效避孕药	维生素K
1	女	26	7	Ⅱ	29.3	47.2	3.2	/	+	+	+	-	-	+	+	-	-	-	+	-	-	+	+	+
2	男	5	1	Ⅱ	27.1	53.5	4.8	c.1152C>A	+	+	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
3	男	46	0	无症状	25.3	43.2	11.0	/	-	-	-	-	-	-	-	-	-	+	-	-	-	-	-	+
4	女	21	2	Ⅱ	29.9	50.2	8.0	/	+	+	+	-	-	+	+	-	-	-	-	-	-	-	-	-
5	女	39	9	Ⅱ	31.5	42.4	2.8	/	+	+	+	-	-	+	+	-	+	+	+	-	-	-	+	-
6	女	49	1	Ⅱ	51.0	62.0	1.4	c.G400A、c.G262A、c.G869A	+	+	+	-	-	-	+	+	-	-	+	-	+	-	-	+
7	男	53	5	Ⅱ	18.1	37.2	24.2	/	-	+	-	-	-	-	+	-	+	+	+	-	-	-	-	-
8	女	34	5	Ⅱ	53.8	87.1	2.3	/	-	-	-	-	-	+	+	-	+	-	+	-	-	-	-	+
9	女	24	11	Ⅲ	37.5	59.7	3.0	c.1271T>C	+	+	+	+	-	+	+	-	+	+	+	-	-	+	+	+
10	女	42	1	Ⅱ	24.4	51.6	4.9	/	-	-	-	-	-	+	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
11	女	55	3	Ⅰ	15.6	28.1	41.8	c.706G>A	+	-	+	-	+	-	+	-	-	-	+	-	-	-	-	-

注：ISTH-BAT：国际血栓与止血学会出血评分工具；APTT：活化部分凝血活酶时间；PT：凝血酶原时间；FⅩ：凝血因子Ⅹ；FⅩ∶C：凝血因子Ⅹ促凝活性；/：未查

2. 临床资料：截至随访终点，11例患者中10例（男2例、女8例）有出血病史，1例男性未发生出血事件；1例女性患者有明确出血家族史，但未进行基因检测；1例诉一级亲属凝血功能检查存在异常。11例患者的中位ISTH-BAT出血评分为3（0～11）分；临床出血严重程度：无症状1例，Ⅰ级出血1例，Ⅱ级出血8例，Ⅲ级出血1例。出血事件包括皮肤磕碰后瘀斑或出血（7例）、鼻出血（7例），齿龈出血（6例）和肌肉血肿（1例）。8例女性患者中，6例有月经增多。8例患者有手术史，4例发生术后出血（拔牙术3例，腋下脓肿引流术1例）。可获得生育史的6例女性共发生10次妊娠，其中4次正常分娩，3次剖宫产，3次人工流产，仅1例于阴道分娩后发生产后出血，经输血、血浆替代治疗后好转，其余均未应用替代治疗，未发生严重出血。整个队列中未见脐带残端出血、关节出血、血尿、消化道出血、中枢神经系统出血等。

5例患者首次就诊原因为术前检查发现凝血功能异常，3例女性患者因月经增多就诊发现，1例（9.1％）女性患者因产检发现，1例因突发耳聋就诊发现，1例因腋下脓肿引流术后伤口不愈合就诊发现。

3. 实验室检查：实验室检查主要表现为凝血功能异常和FⅩ∶C减低。凝血功能异常主要为：APTT延长、凝血酶原时间（PT）延长。中位FⅩ∶C为4.9％（1.4％～41.8％），重度缺乏8例，中度缺乏2例，轻度缺乏1例。无症状1例，Ⅰ级出血1例，Ⅱ级出血8例，Ⅲ级出血1例。11例患者行APTT混合试验均可纠正。7例行FⅧ抑制物定量检测，2例行FⅨ抑制物定量检测，均为0（Bethesda法）。4例行狼疮抗凝物关检查，3例行抗心磷脂抗体检查，2例行抗人球蛋白试验检查，均为阴性。详见表1。

4. 基因突变分析：11例患者中，4例患者行出凝血疾病基因筛查，检测到6种突变。1例纯合突变，1例复合杂合突变，2例杂合突变。其中纯合突变、复合杂合突变及1例杂合突变为FⅩ重度缺乏患者。6种突变中，5种位于13号染色体，突变基因为F10；1种位于15号染色体，突变基因为VPS33B。完成基因检查的4例患者中，3例突变仅位于13号染色体，1例因突发耳聋就诊的患者，同时于13、15号染色体检测到基因突变。检索文献和HGMD数据库（The Human Gene Mutation Database），本研究中检出的5种F10基因突变中，错义突变c.706G>A、c.1271T>C、c.G400A、c.G262A及无义突变c.1152C>A均为新突变。

5. 治疗：11例患者中，4例输注凝血酶原复合物浓缩物（PCC）治疗，7例输注新鲜冰冻血浆（FFP），患者多于PCC无法获得时选择FFP替代治疗。1例女性患者行卵巢囊肿切除手术前预防性输注FFP，术中、术后无出血。6例伴月经增多的女性患者中，4例因月经过多继发缺铁性贫血接受铁剂治疗，1例规律输注PCC后月经量可控制，3例口服短效避孕药治疗，效果欠佳。5例患者确诊前应用维生素K治疗，APTT、PT、FⅩ∶C及出血症状均无改善。

讨论

FⅩ是一种由肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白，于20世纪50年代被首次报道[6]，1962年被正式命名[7]。编码FⅩ的F10基因位于染色体13q34，基因全长22 kb，包含7个内含子和8个外显子[8]。FⅩ的分子缺陷具有异质性，从免疫学和功能活性的角度可将其分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型缺陷：FⅩ活性和抗原水平均降低，由蛋白质合成缺陷和分泌障碍导致[9]；Ⅱ型缺陷：FⅩ抗原水平接近正常而活性降低，说明其存在功能失调[10]。与X连锁隐性遗传的血友病A和血友病B不同，遗传性FⅩ缺乏症的发病率男女接近[11]，但本组病例中女性多于男性。

FⅩ缺乏是由F10基因纯合或复合杂合突变导致。已被报道的149种F10基因突变中，约四分之三为错义突变，缺失、无义突变和剪接位点突变相对不常见[8]。本研究中检测到的无义突变c.1152C>A可造成氨基酸编码提前终止，进而影响FⅩ蛋白的功能，该患者FⅩ∶C重度减低，临床出血严重程度Ⅱ级。错义突变c.G400A和c.G262A同时出现于1例复合杂合突变的患者，该突变主要对蛋白质功能造成影响，导致FⅩ∶C重度减低，但该患者临床出血症状并不严重，ISTH-BAT评分1分。1例因突发耳聋就诊的患者，同时检测到F10和VPS33B基因突变。该患者因VPS33B突变导致神经源性耳聋，目前关于VPS33B与F10基因的相关性暂未见报道。文献报道，遗传性FⅩ缺乏症患者的表型和基因型存在一定相关性，纯合子和复合杂合子FⅩ∶C较低，有严重出血表现；杂合子患者FⅩ∶C较高，无出血或出血症状轻微[12]。由于本研究中仅4例患者完成基因检查，未能进行基因型与表型的相关性分析。

FⅩ缺乏分遗传性和获得性，获得性FⅩ缺乏症的常见病因包括肝脏疾病、淀粉样变、骨髓瘤、肿瘤（梭形细胞胸腺瘤、肾上腺癌、胃癌、急性髓系白血病等）、感染（如肺炎支原体）、药物（如：丙戊酸钠）等[13]。检出FⅩ抑制物即可确诊获得性FⅩ缺乏症。APTT混合实验不能纠正可鉴别获得性与遗传性FⅩ缺乏症[14]。本研究中，11例患者均行APTT混合试验检测，结合病史、免疫指标及狼疮抗凝物等检查排除获得性因素，初步诊断为遗传性FⅩ缺乏症。完成出凝血疾病基因检测的4例患者均检出F10基因突变，进一步明确了诊断。

二十世纪90年代，伊朗学者将遗传性FⅩ缺乏分为三类：重度缺乏（FⅩ∶C<1％），中度缺乏（FⅩ∶C 1％～5％）和轻度缺乏（FⅩ∶C 6％～10％）。随后的研究发现，在Greifswald登记处，有症状患者的中位FⅩ∶C为13.3％，FⅩ∶C为25％～66％的患者多表现为轻微出血倾向[15]。在本组病例中，FⅩ∶C>10％患者的出血表现也较常见，以Ⅰ、Ⅱ级出血为主。因此，本研究采用EN-RBD标准对FⅩ缺乏症进行严重程度分类。FⅩ∶C与临床出血症状之间存在强相关性[16]。FⅩ缺乏症的出血症状严重程度与实验室表型相关性较差，极低水平的FⅩ∶C（<1％）也不一定伴有严重出血，甚至可能无任何出血表现[15]。本组病例中，包括重度FⅩ缺乏在内的所有患者均无关节出血、关节损害等表现，有别于血友病患者。

FⅩ缺乏的治疗主要包括FFP、PCC或含有FⅨ和FⅩ的血制品[17]–[18]。在我国，治疗以外源性输注FFP或PCC改善凝血功能为主。美国和欧盟已有两种FⅩ浓缩物上市，分别为血浆源性FⅩ浓缩物（pdFⅩ）和冻干FⅨ/FⅩ浓缩物[19]。FⅩ浓缩物是FⅩ缺乏症的特异性替代，其感染和过敏风险较FFP都大大降低，临床指南推荐罕见出血性疾病的治疗首选单种凝血因子浓缩物[20]。在FⅩ缺乏症的患者中，关节出血和轻微出血症状建议输注FFP，手术期间的大出血和预防出血建议予PCC治疗[15]。伴有月经增多的女性患者，月经期间服用氨甲环酸可能有效[11]。FⅩ缺乏的患者通常不需要预防性治疗，除非重度缺乏伴严重出血倾向，FⅩ∶C残余活性小于1％，或出血症状和严重程度与重度血友病A患者类似[21]。FⅩ缺乏的妇女除月经过多外，还可能伴发黄体出血或腹膜积血等，可能需要预防性治疗[22]。

血浆中FⅩ∶C残余5％即可生成至少50％的凝血酶防止严重出血事件发生[23]。本研究中FⅩ∶C<5％的患者幼年起即存在出血倾向，最常见皮肤磕碰后瘀斑和鼻出血，其次为齿龈出血，肌肉关节血肿少见，未见消化道出血、颅内出血事件。10％～75％的严重FⅩ缺乏症女性患者存在月经过多症状[15]。本研究中，75％的女性患者合并月经增多，该类患者常因慢性失血致缺铁性贫血，但产后出血少见。本组病例中未见血尿、消化道出血及中枢神经系统出血。

本研究存在一定的缺陷。由于遗传性FⅩ缺乏症非常罕见，在剔除获得性FⅩ缺乏、凝血因子联合缺乏以及临床资料缺失的患者后，最终纳入11例患者，样本量较小。多数遗传性FⅩ缺乏症患者有出血倾向，症状或轻微或严重，在手术或创伤后有过度出血倾向，建议术前预防性应用FFP、PCC或FⅩ浓缩物治疗，有严重出血倾向的患者可从预防性治疗中获益。F10基因突变检测对疾病的诊断和预后判断具有一定意义。