Long-Term Cardiac Complications of PRKAG2 Syndrome.

Introdução

A síndrome do PRKAG2 é uma doença genética rara, de herança autossômica dominante, causada por mutações no gene que codifica a subunidade γ2 da proteína quinase ativada por AMP. A doença está associada ao acúmulo anormal de glicogênio nos cardiomiócitos, predispondo à hipertrofia ventricular, arritmias e morte súbita.[1,2] A mutação foi primeiramente descrita por Gollob et al. em 2001, despertando, na comunidade médica, a importância do diagnóstico diferencial com miocardiopatia hipertrófica.[3,4] Embora a prevalência da síndrome do PRKAG2 não esteja estabelecida, o número de casos pode estar aumentando devido à maior disponibilidade de genotipagem. No entanto, ainda não foram descritos possíveis fatores prognósticos na literatura. Considerando a possível gravidade do quadro clínico e a escassez de dados a respeito da história natural, o objetivo deste estudo foi avaliar a evolução clínica de pacientes portadores da síndrome do PRKAG2, analisando a incidência de complicações cardíacas em longo prazo.

Métodos

Trata-se de estudo observacional, ambispectivo, envolvendo membros de uma única família portadora de mutação Arg302Gln do gene PRKAG2.[5] Foram coletados dados clínicos, e realizados eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma, e estudo eletrofisiológico. Hipertrofia ventricular esquerda foi definida como espessura de septo interventricular ou de parede posterior ≥ 13 mm no ecocardiograma, sem causa aparente. O teste exato de Fisher foi utilizado para comparações entre variáveis categóricas, e o teste t de Student para amostras independentes foi usado para comparações entre médias das variáveis contínuas. Foram calculadas as razões de prevalência entre as variáveis de interesse e os desfechos clínicos. O desfecho primário foi implante de marcapasso (MP); o desfecho combinado foi definido pela ocorrência de implante de marca-passo (MP) ou morte súbita. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a incidência cumulativa do desfecho combinado. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Entre março de 1996 e janeiro de 2020, foram avaliados 16 indivíduos (63% homens, n=10) idade média de 40±11 anos (Figura 1). As características basais dos pacientes estão descritas na Tabela 1. Três indivíduos (18%) apresentaram morte súbita. Durante um tempo médio de acompanhamento de 15,1 ± 2,9 anos, cinco (38%) dos 13 pacientes remanescentes necessitaram de MP devido a bloqueio atrioventricular ou disfunção sinusal, em idade média de 44 ± 6 anos. O fenótipo predominante foi caracterizado por bradicardia sinusal e pré-excitação ventricular, encontrada em todos os pacientes, (Figura 2A); seis (46%) tiveram flutter ou fibrilação atrial, e 7 (54%) apresentaram hipertrofia ventricular esquerda ao ecocardiograma. Todos os pacientes apresentaram fração de ejeção preservada. Seis pacientes foram submetidos ao estudo eletrofisiológico, o qual foi consistente com a via fascículo-ventricular (Figura 2B). A medida dos intervalos basais mostrou intervalo HV curto e fixo (mediana=30 ms). Não houve indução de arritmia ventricular em nenhum paciente.

Figura 1

Heredograma da família. Indivíduos testados quanto à mutação do PRKAG2: (+) portadores; (-) não portadores da mutação. MP: marca-passo; CDI: cardioversor-desfibrilador implantável; MS: morte súbita.

Tabela 1

Características clínicas dos pacientes (n=16) de uma única família portadora de mutação Arg302Gln do gene PRKAG2

Paciente	Sexo	Idade	Morte Súbita	Arritmia SV	DCI	HVE
II:8	F	38†	+	NA	-	NA
II:9	M	40†	+	NA	-	NA
III:23	M	28†	+	NA	-	NA
II:5	M	56	-	FA, FLA	MP	+
II:6	M	60†	-	FA, FLA	MP	+
II:7	F	58	-	FLA	MP	+
II:10	M	53	-	FLA	MP	+
III:8	F	43	-	-	CDI	+
III:15	M	31	-	-	MP	-
III:16	F	33	-	FA	-	-
III:18	M	43	-	FLA	-	-
III:21	M	39	-	-	-	+
III:22	F	35	-	-	-	-
III:24	M	35	-	-	-	-
III:27	M	35	-	-	-	+
III:28	F	20	-	-	-	-

Idade em anos; + presente; - ausente;

: óbito, M: masculino; F: feminino; DCI: dispositivo cardíaco implantável; MP: marca-passo; CDI: cardioversor-desfibrilador implantável; HVE: hipertrofia ventricular esquerda; NA: não avaliado; SV: supraventricular; FA: fibrilação atrial; FLA: flutter atrial.

Figura 2

A) Eletrocardiograma da paciente III:8 mostrando pré-excitação ventricular e morfologia de bloqueio de ramo direito. B) Estudo eletrofisiológico. Intervalo HV= 30 ms. Eletrogramas, A: atrial; H: His; V: ventricular.

A incidência cumulativa do desfecho combinado (implante de MP e morte súbita) está apresentada na Figura 3. Os eventos cardiovasculares ocorreram antes dos 50 anos. A probabilidade de desenvolvimento do desfecho combinado aos 40 anos foi de 44% (IC 95%: 14-84%). Também foram comparadas as características de pacientes submetidos a implante de MP e pacientes sem MP (Tabela 2). Flutter atrial foi significativamente mais prevalente nos pacientes que necessitaram de MP (80% vs 13%, p=0,032), estando associada a probabilidade 6,4 vezes maior de evolução para esse desfecho.

Figura 3

Método de Kaplan-Meier: incidência cumulativa de complicações cardiovasculares (implante de marca-passo ou morte súbita).

Tabela 2

Análise comparativa de características clínicas entre pacientes com e sem implante de marca-passo

Características	Com marca-passo n= 5	Sem marca-passo n= 8	RR (IC95%)	Valor de p
Idade (anos)	41 ± 8,4	35 ± 7,3	-	0,243
Idade ≥ 40 anos (%)	3 (60)	2 (25)	2,4 (0,6-9,7)	0,293
Sexo masculino (%)	4 (80)	4 (50)	2,5 (0,4-16,5)	0,565
Hipertrofia VE (%)	3 (60)	3 (38)	1,8 (0,4-7,2)	0,592
Flutter atrial (%)	4 (80)	1 (13)	6,4 (0,97-42,2)	0,032
Síncope	2 (40)	2 (25)	1,5 (0,4-5,8)	0,999

VE: ventricular esquerda; RR: risco relativo; IC: intervalo de confiança.

Discussão

Analisamos a evolução clínica em longo prazo de portadores de mutação Arg302Gln do gene PRKAG2 em uma família. Foi observado o caráter precoce de acometimento cardiovascular nesses pacientes, com eventos significativos, como implante de MP ou morte súbita, ocorrendo antes dos 50 anos. Em relação ao eletrocardiograma, todos os pacientes apresentaram pré-excitação ventricular, frequentemente associado a bloqueio de ramo direito e bradicardia sinusal. De acordo com estudos prévios, a prevalência dessas anormalidades é variável e pode aumentar com a idade.[6] Em nosso estudo, a maioria dos pacientes desenvolveram hipertrofia ventricular ao longo do tempo, porém não encontramos associação desse achado com a indicação de MP. Gollob et al. descreveram complicações cardiovasculares importantes na síndrome do PRKAG2 na ausência de hipertrofia ventricular, sugerindo que essa variável não seja um fator preditor preciso.[7]

Outra característica marcante da síndrome do PRKAG2 é o comprometimento progressivo do sistema de condução cardíaco, com disfunção do nó sinusal e bloqueio atrioventricular.[6] Em nossa coorte, o implante de MP foi frequente, acometendo 38,5% dos pacientes. Um achado interessante foi a prevalência de flutter atrial significativamente maior nesses casos, atingindo 100% dos maiores de 50 anos. Embora essa associação possa ser explicada meramente por coincidência de eventos, parece plausível que o flutter atrial desempenhe papel preditor de complicações cardiovasculares.

O mecanismo de morte súbita na doença é controverso; o bloqueio atrioventricular e a fibrilação ventricular são possíveis causas, sendo essa última provocada por fibrilação atrial com condução rápida por via acessória.[8] A possibilidade de arritmia ventricular parece ser baixa, sem relatos de terapias apropriadas com cardioversor desfibrilador implantável (CDI) na literatura. Em nosso estudo identificamos via acessória fascículo-ventricular, cujo envolvimento em arritmias malignas não foi comprovado.[9] Além disto, não foi registrado arritmia ventricular durante estudo eletrofisiológico ou monitorização por MP/CDI. Portanto, é provável que o bloqueio atrioventricular total tenha sido a causa de morte nesta família, potencialmente evitável com implante de MP. O desafio que persiste é identificar os pacientes com maior risco de evolução desfavorável e instituir terapia adequada preventiva.

Em conclusão, deve-se suspeitar de síndrome do PRKAG2 em pacientes jovens com pré-excitação ventricular, taquiarritmias atriais e hipertrofia ventricular familiar. A associação significativa entre aparecimento de flutter atrial e evolução para implante de marca-passo pode ter um papel no manejo dos portadores da síndrome. Futuros estudos devem esclarecer a importância clínica dessa observação.

Introduction

The PRKAG2 syndrome is a rare autosomal dominant inherited disease caused by mutations in the gene encoding the γ[2] regulatory subunit of AMP-activated protein kinase.[1,2] It has been associated with abnormal glycogen accumulation in cardiomyocytes, predisposing to ventricular hypertrophy, arrhythmias, and sudden death. Gollob et al. were the first to describe the mutation in 2001, calling attention to the need for differential diagnosis with hypertrophic cardiomyopathy.[3,4] Although the prevalence of PRKAG2 syndrome is not established, the number of reported cases may be increasing due to wider availability of genotyping. Despite that, possible prognostic factors have not yet been described in the literature. Given the possible severity of clinical presentations and the scarcity of data regarding the natural history, our objectives were to evaluate the clinical course of patients with PRKAG2 syndrome over time and analyze the incidence of long-term cardiac complications.

Methods

This observational, ambispective study was conducted with members of a single family with an Arg302Gln mutation in PRKAG2 gene.[5] Collection of clinical data, electrocardiography (ECG), echocardiography, and electrophysiological studies were performed. Left ventricular hypertrophy was defined by an interventricular septum or left ventricular posterior wall thickness ≥ 13 mm on echocardiography without any other apparent cause. Differences between means of continuous variables were assessed using the Student's t-test for independent samples, and the Fisher's exact test was used for comparison between categorical variables. Prevalence ratios between the variables of interest and clinical outcomes were calculated. The primary outcome was pacemaker implantation; the composite endpoint was either PM implantation or sudden death. The Kaplan-Meier method was used to estimate the cumulative incidence of the composite outcome. A p-value < 0.05 was considered statistically significant.

Results

From March 1996 to January 2020, 16 individuals were assessed. Mean age was 40±11 years, and 63% (n=10) were male (Figure 1). Baseline characteristics of the patients are shown in Table 1. Three individuals (18%) experienced sudden death. During a mean follow-up of 15.1 ± 2.9 years, 5 (38%) of the remaining 13 patients needed PM placement due to third-degree atrioventricular block or sinus node dysfunction, at a mean age of 44 ± 6 years. The predominant phenotype was characterized by sinus bradycardia and pre-excitation which was present in all patients (Figure 2A); six patients (46%) had atrial fibrillation or atrial flutter; seven (54%) had left ventricular hypertrophy on echocardiography. All patients had preserved ejection fraction. Six patients underwent electrophysiology study, which was consistent with a fasciculoventricular pathway (Figure 2.B). Measurement of baseline intervals demonstrated a fixed, short HV interval (median = 30 ms). Ventricular arrhythmia was not induced in any patient.

Figure 1

Genogram of the family. Individuals tested for a PRKAG2 mutation: carriers (+) or non-carriers (-). PM: pacemaker; ICD: implantable cardioverter-defibrillator; SD: sudden death.

Table 1

Clinical features of the study patients (n=16), members of a single family with an Arg302Gln mutation in PRKAG2 gene

Patient	Sex	Age (years)	Age at onset of symptoms (years)	Sudden death	CID	LVH
II:8	F	38†	-	+	-	NA
II:9	M	40†	-	+	-	NA
III:23	M	28†	28	+	-	NA
II:5	M	56	30	-	PM	+
II:6	M	60†	42	-	PM	+
II:7	F	58	40	-	PM	+
II:10	M	53	44	-	PM	+
III:8	F	43	23	-	ICD	+
III:15	M	31	26	-	PM	-
III:16	F	33	33	-	-	-
III:18	M	43	39	-	-	-
III:21	M	39	33	-	-	+
III:22	F	35	-	-	-	-
III:24	M	35	-	-	-	-
III:27	M	35	28	-	-	+
III:28	F	20	-	-	-	-

present; -: absent; NA: not available;

deceased; M: male; F: female; CID: cardiac implantable device; PM: pacemaker; ICD: implantable cardioverter-defibrillator; LVH: left ventricular hypertrophy.

Figure 2

A) Electrocardiogram of patient III:8 showing ventricular pre-excitation, and right bundle branch block morphology. B) Electrophysiology study of the same patient. HV interval= 30 ms. Electrograms, A: atrial; H: His bundle; V: ventricular.

The cumulative incidence of the composite outcome is shown in Figure 3. All cardiovascular events occurred before the age of 50. The probability of developing the combined outcome at 40 years was 44% (95% CI: 14-84%). Characteristics of patients submitted to pacemaker implantation and patients without pacemaker were also compared (Table 2). The prevalence of atrial flutter was significantly higher in patients requiring PM (80% vs. 13%, p=0.032). Atrial flutter was associated with a 6.4-fold likelihood of developing a conduction disorder requiring pacemaker implantation.

Figure 3

Kaplan-Meier curve of the cumulative incidence of cardiovascular events (pacemaker implantation or sudden death).

Table 2

Comparative analysis of clinical characteristics between patients who received a pacemaker and those who did not

Characteristics	Pacemaker N = 5	No pacemaker N = 8	RR (95%CI)	p-value
Age (years)	41 ± 8.4	35 ± 7.3	-	0.243
Age ≥ 40 years (%)	3 (60)	2 (25)	2.4 (0.6-9.7)	0.293
Male (%)	4 (80)	4 (50)	2.5 (0.4-16.5)	0.565
LV hypertrophy (%)	3 (60)	3 (38)	1.8 (0.4-7.2)	0.592
Atrial flutter (%)	4 (80)	1 (13)	6.4 (0.97-42.2)	0.032
Syncope (%)	2 (40)	2 (25)	1.5 (0.4-5.8)	0.999

LV: left ventricular; RR: relative risk; CI: confidence interval.

Discussion

We analyzed the long-term clinical course of carriers of the Arg302Gln PRKAG2 mutation in a family. Importantly, we observed early cardiovascular involvement in these patients, with significant events, such as PM implantation or sudden death, occurring before the age of 50 years. Regarding electrocardiographic findings, all patients had a pattern of ventricular pre-excitation, often associated with right bundle branch block and sinus bradycardia. According to previous reports, the prevalence of these abnormalities is variable and may increase with age.[6] In our study, most patients developed ventricular hypertrophy over time. However, we found no significant association between ventricular hypertrophy and indication of PM. Gollob et al. described significant cardiovascular complications in PRKAG2 syndrome without ventricular hypertrophy, which suggests that this criterion is not an accurate predictor.[7]

One of the hallmarks of PRKAG2 syndrome is the progressive impairment of the electrical conduction system of the heart, with sinus node dysfunction and atrioventricular block.[6] In our cohort, 38.5% of patients ultimately required a PM. Interestingly, the prevalence of atrial flutter was significantly higher in these cases, reaching 100% in those over age 50. Although this association can be explained merely by coincidence of events, it seems plausible to suppose that atrial flutter plays a role in predicting cardiovascular complications.

The mechanism of sudden death in the disease is controversial, with atrioventricular block and ventricular fibrillation being possible causes, the latter caused by atrial fibrillation with rapid conduction down an accessory pathway.[8] The possibility of ventricular arrhythmia seems to be low, with no reports of appropriate implantable cardioverter defibrillator therapies in the literature. In our study, we identified a fasciculoventricular pathway, whose involvement in malignant arrhythmias has not been proven.[9] In addition, no ventricular arrhythmias were recorded during electrophysiological study or monitoring through PM/ICD. Therefore, atrioventricular block was the possible cause of death in this family, potentially preventable with pacemaker implantation. The challenge that remains is to identify patients at greater risk of unfavorable outcomes and institute therapy before an event occurs.

In conclusion, PRKAG2 syndrome should be suspected in young patients with ventricular pre-excitation, atrial tachyarrhythmias, and family ventricular hypertrophy. The significant association between atrial flutter and progression to pacemaker implantation may play a role in the management of patients with the syndrome. Future studies should clarify the clinical relevance of this observation.