Endomyocardial Fibrosis as a Rare Cause of Heart Transplantation and its Association with Thrombophilia: A Case Report.

Introdução

A endomiocardiofibrose (EMF) é uma doença rara de etiologia desconhecida caracterizada pela deposição de tecido fibroso no endomiocárdio afetando um ou ambos os ventrículos e o aparelho valvar atrioventricular. O aumento da rigidez e o diâmetro gradualmente reduzido do ventrículo envolvido levam a um padrão restritivo, que se apresenta como insuficiência cardíaca, eventos tromboembólicos, arritmias não fatais ou, menos frequentemente, morte súbita cardíaca.[1] Embora estudos anteriores relatem baixos índices de sobrevida em pacientes com EMF, em séries contemporâneas, o prognóstico é incerto.[2] Fatores genéticos, imunológicos, infecciosos e ambientais, entre outros, foram propostos para explicar sua patogênese. Entretanto, não há consenso sobre uma teoria causal unificada.[2,3] Apesar de seus prognósticos ruins e das opções terapêuticas modificadoras da doença limitadas, a endocardectomia sendo uma delas como medida paliativa,[4] há uma escassez de dados na literatura que relatem o transplante cardíaco como alternativa terapêutica para pacientes com EMF. Neste estudo, descreve-se o desfecho favorável de uma paciente com EMF que foi submetida a transplante cardíaco. No presente caso, também houve uma associação de EMF com o fator V de Leiden e a mutação do gene da protrombina como parte da apresentação fenotípica, que não havia sido relatada anteriormente.

Relato de Caso

Uma paciente do sexo feminino de 36 anos da Região Sul do Brasil foi encaminhada ao ambulatório de insuficiência cardíaca devido a um diagnóstico preliminar de EMF, que não é endêmica na região. O histórico médico incluía uma trombofilia hereditária, com testes positivos para fator V de Leiden e mutação do gene da protrombina (20210G>A), associada a eventos tromboembólicos recorrentes, incluindo trombose venosa profunda, tromboembolismo pulmonar e acidente vascular cerebral cardioembólico. O histórico familiar não apresentava indícios significativos de doenças cardíacas. Os exames de laboratório revelaram contagem de eosinófilos levemente elevada, e testes diagnósticos abrangentes não demonstraram má nutrição, doenças autoimunes ou infecções parasíticas. O ecocardiograma transtorácico de linha de base demonstrou fração de ejeção ventricular esquerda preservada e câmaras esquerdas dilatadas com espessura normal de parede. Foram observados padrão de enchimento restritivo e obliteração apical marcada. A paciente relatou limitação funcional leve durante atividades rotineiras.

Depois de um período de 16 anos de estabilidade clínica com tratamento médico, que incluía inibidores de enzima conversora da angiotensina, betabloqueadores e anticoagulantes (varfarina), na idade de 52 anos, ficaram evidentes o status funcional de piora progressiva, fibrilação atrial e necessidade crescrente de diuréticos. O ecocardiograma revelou fração de ejeção ventricular esquerda de 45% e acinesia do vértice do ventrículo esquerdo; algumas áreas apicais sugeriam calcificação ou fibrose no endocárdio, compatível com o avanço da EMF; não foi observada valvulopatia significativa, e a função ventricular direita e o diâmetro eram normais. Esses aspectos também foram destacados por imagens por ressonância magnética cardíaca (Figura 1A), mostrando câmaras esquerdas dilatadas e obliteração do ápice ventricular. Um teste de exercício cardiopulmonar demonstrou um volume máximo de oxigênio gravemente prejudicado de 8,4 mL/min/Kg, e a avaliação hemodinâmica invasiva mostrou um índice cardíaco baixo de 1,9 L/min/m2. A paciente foi colocada na lista de transplante em seguida. O transplante cardíaco foi realizado sem complicações perioperatórias após um período de sete meses na lista de espera. A análise do coração explantado revelou espessamento endocárdico difuso de até 3 mm com áreas de calcificação distrófica nos dois-terços inferiores do ventrículo esquerdo (Figura 1B). O exame histopatológico mostrou depósito abundante de colágeno extracelular causando grave espessamento fibroso subendocárdico (Figura 1C).

Figura 1

(A) Ressonância magnética cardíaca de quatro câmaras mostrando câmaras esquerdas dilatadas e obliteração cardíaca do ápiice marcada (seta). (B) Vista macroscópica do coração explantado mostrando espessamento endocárdico aumentado mais proeminente nas câmaras esquerdas (setas). (C) Microscopia do coração explantado mostrando uma área de espessamento fibroso grave na camada subendotelial. HE 10X. (D) Mecanismo proposto de trombofilia como contribuidora para a endomiocardiofibrose: o estado pró-trombótico pode promover a ativação de fibroblastos e a deposição de colágeno, que progressivamente se organizam em endomiocardiofibrose (criado com BioRender.com). AE: átrio esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; AD: átrio direito; VD: ventrículo direito.

No acompanhamento de 50 meses após o transplante cardíaco, a paciente não apresentava evidência de EMF recorrente em ecocardiogramas de rotina ou biópsias endomiocárdicas de vigilância. Ocorreram três episódios de rejeição celular de moderada a grave no primeiro ano após o transplante, mas todos eles foram tratados com sucesso com corticosteroides. Devido à neurotoxicidade associada ao tacrolimo, a imunossupressão de manutenção consistia em ciclosporina, everolimo e prednisona. Em relação à trombofilia, o regime de anticoagulação foi trocado de varfarina para anticoagulante oral direto. Não se observou recorrência de eventos tromboembólicos desde o transplante.

Discussão

O presente relato ilustra o curso progressivo da EMF até doença cardíaca de fase terminal em que a indicação do transplante cardíaco no momento certo e o desfecho favorável pós-procedimento sugerem que ele deveria ser considerado uma alternativa terapêutica para pacientes selecionados. Além disso, a associação com a trombofilia hereditária é uma observação interessante, já que os mecanismos subjacentes à evolução da EMF ainda são pouco entendidos.

Como os fatores ambientais e laboratoriais ainda precisam explicar as interações complexas que dão origem à EMF na variedade de cenários em que ela se desenvolve, hipóteses adicionais merecem passar por análises exploratórias posteriores. No presente caso, a associação entre a EMF e a trombofilia levantou a hipótese de que a EMF pudesse ser uma consequência da organização de eventos sucessivos de trombose intracardíaca que levam a fibrose e contração das trabéculas ventriculares. Na verdade, já se propôs que um estado pró-trombótico tenha um papel na patogênese da EMF[5,6] Shaper e Wright descreveram uma prevalência de 47% de trombos intracardíacos em mais de cem autópsias em pacientes com EMF.[3] Kartha et al.,[6] relataram uma possível associação entre deficiência qualitativa e/ou quantitativa de proteína C e a ocorrência de EMF.[6] Além disso, esse padrão de envolvimento cardíaco foi descrito no contexto de outros possíveis estados pró-trombóticos e/ou doenças autoimunes, tais como a síndrome de Behçet.[7,8] Como nossa paciente não era de uma região altamente endêmica de EMF nem tinha doenças autoimunes ou infecciosas comórbidas, especula-se que poderia haver uma interação causal entre a trombofilia como um estado pró-trombótico e a EMF (Figura 1D).

Considerando os vários cenários clínicos em que a EMF é identificada, o tratamento precisa abordar, sempre que necessário, a causa primária e o manejo dos sintomas. Alguns pacientes podem se beneficiar de tratamentos imunossupressores quando uma síndrome autoimune estiver presente. Entretanto, a maioria dos pacientes ainda não tem um tratamento específico para sua doença. O tratamento cirúrgico na forma de endocardectomia seguido pelo reparo da válvula mitral e/ou da válvula tricúspide pode melhorar os desfechos, especialmente em centros altamente especializados, embora com limitações. Entretanto, essa abordagem é baseada principalmente em séries de casos e em ensaios não randomizados.[1,2,9] Moraes et al.,[10] sugerem a endocardectomia como procedimento paliativo, já que ela não altera o curso progressivo da doença.[10] No presente caso, como decisão da equipe de cardiologia, levando em consideração a experiência limitada com esse procedimento cirúrgico, que provavelmente traria desfechos diferentes em comparação a centros com altos volumes, decidiu-se realizar o transplante. Na realidade, pacientes selecionados que avançam para doença cardíaca em fase terminal devido à EMF podem se beneficiar do transplante cardíaco com desfecho favorável no curto prazo, especialmente aqueles que não têm doenças sistêmicas subjacentes.[11,12]

Conclusão

Este relato de caso teve o objetivo de destacar a perspectiva de resultados favoráveis após o transplante cardíaco em pacientes selecionados com EMF. Além disso, os achados podem sugerir uma nova relação mecanística entre EMF e trombofilia hereditária, ainda que sejam necessários estudos para explicar seu papel no escopo amplo de cenários clínicos que podem transcorrer com a EMF.

Introduction

Endomyocardial fibrosis (EMF) is a rare disease of unknown etiology characterized by endomyocardial fibrous tissue deposition affecting either one or both ventricles and the atrioventricular valve apparatus. Increased stiffness and progressively reduced diameter of the involved ventricle lead to a restrictive pattern, which appears as heart failure, thromboembolic events, non-fatal arrhythmias, or less frequently, sudden cardiac death.[1]. Though earlier studies report poor survival rates among EMF patients, in contemporary series prognosis, it is uncertain.[2] Genetic, immune, infectious, and environmental factors, among others, have been proposed to explain its pathogenesis; however, there is no consensus on a unified causal theory.[2,3] Despite its poor prognosis and limited disease modifying therapeutic options, endocardectomy among them as a palliative measure,[4] there is a paucity of data in the literature reporting heart transplantation as a therapeutic alternative for patients with EMF. The present study describes the favorable outcome of a patient with EMF who underwent heart transplantation. In the present case, there was also an association of EMF with both factor V Leiden and prothrombin gene mutation as part of the phenotypic presentation, which has not been previously reported.

Case Report

A 36-year-old female patient from the South of Brazil was referred to our outpatient heart failure clinic due to a primary diagnosis of EMF, which is not endemic in the region. Past medical history included a hereditary thrombophilia, with positive tests for factor V Leiden and prothrombin gene (20210G>A) mutation, associated with recurrent thromboembolic events, including deep venous thrombosis, pulmonary thromboembolism, and cardioembolic stroke. Family history was unremarkable for cardiac diseases. Laboratory tests revealed normal to mildly elevated eosinophil count and a comprehensive diagnostic workup failed to demonstrate malnutrition, autoimmune diseases, or parasitic infections. Baseline transthoracic echocardiogram showed a preserved left ventricular ejection fraction and dilated left chambers with normal wall thickness; restrictive filling pattern and marked apical obliteration were noted. The patient reported mild functional limitation during ordinary activity.

After a 16-year period of clinical stability on medical therapy, which included angiotensin-converting enzyme inhibitor, beta blocker, and anticoagulant (warfarin), at 52 years of age, progressive worsening functional status, atrial fibrillation, and increasing diuretic requirements were evident. Echocardiography revealed left ventricular ejection fraction of 45% and akinesia of the left ventricular apex; some apical areas were suggestive of calcification or fibrosis in the endocardium, compatible with progression of EMF; no significant valvulopathy was noted, and right ventricular function and diameter were normal. These aspects were also highlighted by cardiac magnetic resonance imaging (Figure 1A), showing dilated left chambers and apex obliteration. Cardiopulmonary exercise testing demonstrated a severely impaired peak oxygen uptake of 8.4 mL/min/Kg, and invasive hemodynamic assessment showed a low cardiac index of 1.9 L/min/m². The patient was subsequently listed for transplant. Heart transplantation was performed without perioperative complications after a seven-month period on the waiting list. Analysis of the explanted heart revealed diffuse endocardial thickening up to 3 mm with dystrophic calcification areas in the inferior two-thirds of the left ventricle (Figure 1B). Histopathologic examination showed an abundant extracellular collagen deposit causing severe subendocardial fibrous thickening (Figure 1C).

Figure 1

(A) Four-chamber cardiac magnetic resonance showing dilated cardiac left chambers and marked cardiac apex obliteration (arrow). (B) Macroscopic view of the explanted heart showing increased endocardial thickening more prominent in left chambers (arrows). (C) Microscopy of the explanted heart showing an area of severe fibrous thickening in the subendothelial layer. HE 10X. (D) Proposed mechanism for thrombophilia as a contributor to endomyocardial fibrosis: the prothrombotic state may promote fibroblast activation and collagen deposition, with progressive organization into endomyocardial fibrosis (created with BioRender.com). LA: left atrium; LV: left ventricle; RA: right atrium; RV: right ventricle.

At 50 months of follow-up after heart transplantation, the patient showed no evidence of recurrent EMF on routine echocardiograms or surveillance endomyocardial biopsies. Three episodes of moderate to severe cellular rejection occurred in the first year post-transplantation, but all of them were successfully managed with corticosteroids. Due to neurotoxicity, associated with tacrolimus, maintenance immunosuppression consisted of cyclosporine, everolimus, and prednisone. Regarding the thrombophilia, the anticoagulation regimen has been switched from warfarin to direct oral anticoagulant; no recurrence of thromboembolic events have been noted since transplantation.

Discussion

The present report illustrates the progressive course of EMF to end-stage heart disease in which the timely indication of heart transplantation and the favorable post procedure outcome suggest it could be considered as a therapeutic alternative for selected patients. Further, the association with hereditary thrombophilia is an interesting remark, as the mechanisms underlying the development of EMF are still poorly understood.

As environmental and laboratorial factors have yet to explain the complex interactions that originate EMF in the variety of scenarios in which it develops, additional hypotheses deserve further exploratory analysis. In the present case, the association between EMF and thrombophilia raised the hypothesis that EMF could be a consequence of the organization of successive intracardiac thrombosis, leading to fibrosis and contraction of the ventricular trabeculae. In fact, a prothrombotic state has already been proposed to play a role in the pathogenesis of EMF.[5,6] Shaper and Wright described a prevalence of 47% of intracardiac thrombi in more than one hundred autopsies from patients with EMF.[3] Kartha et al.[6] reported a possible link between qualitative and/or quantitative protein-C deficiency and EMF occurrence.[6] Furthermore, this pattern of cardiac involvement has been described in the context of other potential prothrombotic states and/or autoimmune conditions, such as Behcet's syndrome.[7,8] As our patient was not from a highly endemic region for EMF, nor did she have comorbid infectious or autoimmune conditions, it was speculated that there could be a causal interaction between thrombophilia as a prothrombotic state and EMF (Figure 1D).

Considering the diverse clinical scenarios in which EMF is identified, treatment must address, whenever possible, the primary cause and symptom management. Some patients can benefit from immunosuppressive therapies when an autoimmune syndrome is present; however, most patients lack a specific treatment for their condition. Surgical treatment in the form of endocardectomy, followed by mitral and/or tricuspid repair, may improve outcomes, especially in highly specialized centers, although to a limited extent; however, this approach is mostly based on case series and on non-randomized trials.[1,2,9] Moraes et al.[10] suggests endocardectomy as a palliative procedure, as it does not modify the progressive course of the disease.[10] As a heart team decision, taking into consideration our limited experience with this surgical procedure, which would most likely bring different outcomes when compared to high volume centers, we decided to proceed with transplantation. Indeed, selected patients who progress to end-stage heart disease due to EMF may benefit from heart transplantation with a favorable short-term outcome, particularly those with no underlying systemic diseases.[11,12]

Conclusion

This case report aimed to highlight the perspective of favorable outcomes after heart transplantation in selected patients with EMF. Furthermore, our findings may suggest a novel mechanistic relationship between EMF and inherited thrombophilia, yet studies are necessary to explain its role in the broad scope of clinical scenarios that may run in line with EMF.