Economy- and Social-Based Strategies for Anticoagulation of Patients with Atrial Fibrillation.

BACKGROUND: Atrial fibrillation is a public health problem associated with a fivefold increased risk of stroke or death. Analyzing costs is important when introducing new therapies and must be reconsidered in special situations, such as the novel coronavirus pandemic of 2020.
OBJECTIVE: This study aimed to evaluate the costs related to anticoagulant therapy in a one-year period, and the quality of life of atrial fibrillation patients treated in a public university hospital.
METHODS: Patient costs were those related to the anticoagulation and calculated by the average monthly costs of warfarin or direct oral anticoagulants (DOACs). Patient non-medical costs (eg., food and transportation) were calculated from data obtained by questionnaires. The Brazilian SF-6D was used to measure the quality of life. P-values < 0.05 were considered statistically significant.
RESULTS: The study population consisted of 90 patients, 45 in each arm (warfarin vs direct oral anticoagulants). Costs were 20% higher in the DOAC group ($55,532.62 vs $46,385.88), and mainly related to drug price ($23,497.16 vs $1,903.27). Hospital costs were higher in the warfarin group ($31,088.41 vs $24,604.74) and related to outpatient visits. Additionally, non-medical costs were almost twice higher in the warfarin group ($13,394.20 vs $7,430.72). Equivalence of price between the two drugs could be achieved by a 39% reduction in the price of DOACs. There were no significant group differences regarding quality of life.
CONCLUSIONS: Total costs were higher in the group of patients taking DOACs than those taking warfarin. However, a nearly 40% reduction in the price of DOACs could make it feasible to incorporate these drugs into the Brazilian public health system.

Introdução

A fibrilação atrial (FA) não valvar é um problema de saúde pública associado a um risco cinco vezes maior de acidente vascular cerebral (AVC) e mortalidade.[1-4] A varfarina é amplamente utilizada nessa condição,[5-7] e os pacientes geralmente necessitam de consultas ambulatoriais frequentes para se alcançar um tempo na faixa terapêutica (TTR, time in therapeutic range) adequado.[8-11] O controle laboratorial e as visitas ao ambulatório são não apenas uma carga econômica, como também uma questão de distanciamento social, ambos fatores importantes desde que a Organização Mundial da Saúde declarou a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) como uma emergência de saúde pública internacional. Estudos sobre medidas preventivas e o controle efetivo de infecções durante a pandemia foram realizados.[12,13]

Os anticoagulantes orais diretos (DOACs), são um avanço importante na terapia de anticoagulação na FA, facilitaram o controle clínico, com boa eficácia e segurança.[14-16] No cenário atual de pandemia, a terapia anticoagulante com DOACs é adequada uma vez que prescinde de visitas frequentes a serviços de saúde, favorecendo o distanciamento social.[17] Contudo, os DOACs ainda não estão disponíveis no sistema de saúde no Brasil. Somente 30% dos pacientes no país possuem seguro saúde privado e acesso aos DOACs para prevenção de AVC.[18]

Recursos limitados dificultam a implementação de novas tecnologias, o que representa um problema na saúde pública. Avaliações da economia ajudam a aliviar a carga de recursos escassos, melhorando a eficácia alocativa do financiamento dos serviços de saúde.[19,20]

Este estudo teve como objetivo avaliar os custos relacionados à terapia anticoagulante (varfarina vs. DOACs) no manejo da FA, utilizando custos do mundo real em pacientes tratados em um hospital universitário pelo sistema público de saúde.

Métodos

População do estudo

Este foi um estudo observacional e retrospectivo. Calculou-se um tamanho amostral de 89 pacientes com base no ambulatório de FA da Universidade Federal de São Paulo (680 pacientes), em que a prevalência de varfarina foi de 92% e a de DOACs de 8% somente. Um total de 90 pacientes foram recrutados. A amostragem foi realizada por conveniência para equilíbrio dos braços de tratamento (por exemplo, para cada paciente em uso de DOAC incluído, um paciente em uso de varfarina foi convidado a participar). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de São Paulo (#79785717.2.0000.5505). Os pacientes que não compreenderam ou não aceitaram a assinar o termo de consentimento não foram incluídos.

Todos os pacientes foram incluídos em 2018 e os custos foram analisados no período de acompanhamento de 12 meses. A coleta de dados a partir dos prontuários médicos não afetou a frequência de visitas dos pacientes ao hospital ou a dosagem de varfarina ou DOACs, estabelecidas a critério da equipe de anticoagulação. Para a coleta de dados, desenvolvemos dois questionários utilizando o REDCAP (Research Electronic Data Capture),[21] que consiste em uma aplicação web segura para a criação e gerenciamento online de pesquisas e banco de dados:

Questionário clínico/econômico: incluiu itens a respeito de dados demográficos (idade, sexo, profissão, educação), história clínica (comorbidades), e dados econômicos (salário, renda familiar, tipo de transporte, tempo de viagem).

Operacional: quantificou os custos individuais dos participantes na instituição. A soma dos valores foi feita por meio do Key Performance Indicators for Health (KPIH), um sistema de cálculo e análise de custos de nossa instituição.

Custos

O estudo comparou os custos de duas intervenções similares para identificar a de menor custo enquanto se mantinha um nível desejável de qualidade. Os custos foram classificados em duas categorias – custos dos pacientes e custos do hospital.[22]

Custos do paciente

Os custos médicos do paciente incluíram os custos relacionados à anticoagulação e foram calculados pelos custos mensais médios com varfarina ou DOACs pagos e identificados pelo paciente. Os custos não médicos dos pacientes foram calculados a partir de dados fornecidos no questionário, tais como os custos com refeições/bebidas, transporte, e outros gastos. Para o cálculo com transporte, foi considerado o meio de transporte utilizado por cada paciente no dia da visita ao hospital. Para os pacientes que necessitaram de transporte público, consideramos o preço da passagem/ticket de ônibus e o número de passagens/tickets usados por dia. Para os pacientes que utilizaram carro próprio, considerou-se a distância entre a casa e a clínica de anticoagulação e o consumo de combustível.

Os custos foram calculados usando os preços de janeiro de 2020 e corrigidos de acordo com o índice de preços no consumidor, e convertidos a dólares americanos em 09 de abril de 2020 (1 dólar americano = 5,10 reais). Neste estudo, todos os custos foram expressos em dólares americanos (US$).

O custo de oportunidade, que se referiu à quantidade de renda que o paciente e/ou familiar deixou de ganhar no trabalho durante o estudo, foi incluído na análise de perda de produtividade. A perda de produtividade no trabalho foi calculada com base nos dias de absenteísmo e perda no salário.

Custos hospitalares

Os custos hospitalares referiram-se aos serviços oferecidos a cada paciente, e coletados por meio do sistema KPIH. Esse consiste em um indicador de desempenho e quantifica os custos diretos e indiretos de cada departamento. Os custos médicos diretos incluíram os relacionados com medicamentos, internações, sala de emergência, visitas ao ambulatório, exames laboratoriais e de imagem. Os custos indiretos incluíram os gastos gerais e administrativos (por exemplo, despesas com departamento de contabilidade e departamento pessoal), e despesas incorridas em áreas do hospital não geradoras de renda que devem ser alocadas sobre as áreas geradoras de renda do hospital.

Qualidade de vida (SF-6D)

Questionário de qualidade de vida de 36 itens (SF-36) é um questionário genérico de qualidade de vida composto de 36 itens/questões, distribuídos entre oito domínios, resumidos em um componente físico e um componente mental. Em 2002, Brazier et al.[23] revisaram o SF-36 e desenvolveram um novo índex que estabeleceu uma nova classificação de status de saúde usando seis domínios (SF-6D). Uma versão brasileira do SF-6D possibilita gerar valores de utilidade, e escores mais altos indicam uma melhor qualidade de vida. O SF-6D descreve saúde em seis dimensões (função física, limitação nas funções, função social, dor, saúde mental, e vitalidade), de dois a seis níveis de gravidade, descrevendo, assim 18 mil estados de saúde possíveis.[24]

Análise estatística

Para análise estatística dos dados, as variáveis quantitativas foram expressas em média e desvio padrão (DP) e as variáveis qualitativas como valores absolutos e porcentagens. A normalidade da distribuição dos dados quantitativos foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. Para comparações entre os grupos, o teste t de Student não pareado foi usado para dados quantitativos, e o teste do qui-quadrado para dados qualitativos. Valores p<0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Todas as análises foram realizadas pelo programa SPSS Statistics, versão 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EUA).

Resultados

A) Características sociodemográficas

A população do estudo foi composta por 90 pacientes, 45 em cada braço do estudo (varfarina vs. DOACs; Tabela 1). Todos os participantes no braço de antagonistas da vitamina K (AVK) usavam varfarina. Os DOACs utilizados pelos pacientes foram distribuídos da seguinte maneira: rivaroxabana 70%, apixabana 18%, dabigatrana 10%, e edoxabana 2%. Os fatores de risco e condições basais estão descritos na Tabela 1. As médias do escore CHA2DS2-VASc foi três, e a média do escore HAS-BLED foi um.

Tabela 1

Características sociodemográficas e fatores de risco nas condições basais dos pacientes com fibrilação atrial em uso de varfarina e anticoagulantes orais diretos (DOACs) atendidos no ambulatório da Universidade Federal de São Paulo em 2018

	varfarina (n = 45)	DOACs (n = 45)	Valor p
Idade (anos)	68 ± 9	72 ± 10,5	0,07
Mulheres (%)	51%	53%	0,08
Ensino fundamental, n (%)	32 (71)	24 (53)	0,08
Ensino superior, n (%)	12 (27)	21 (47)	0,04
Aposentados, n (%)	34 (76)	36 (80)	0,06
Salário (US$)	304,03 ± $211,34	379,83 ± $300,05	0,12
Necessidade de transporte público, n (%)	37 (84)	23 (52)	0,01
Tempo de viagem por consulta (hr.: min.)	2:50 ± 1:24	2:55 ± 3:06	0,45
Hipertensão, n (%)	36 (82)	27 (60)	0,03
Diabetes mellitus, n (%)	14 (31)	11 (24)	0,48
Insuficiência cardíaca, n (%)	9 (20)	8 (17)	0,86
Infarto do miocárdio, n (%)	6 (13)	6 (13)	0,10
AVC/Ataque isquêmico transitório, n (%)	6 (13)	5 (11)	0,74

As variáveis quantitativas são expressas em média ± desvio padrão, e as variáveis qualitativas em valores absolutos e porcentagens. Ensino fundamental completo é definido como a conclusão de cinco anos dessa fase escolar. Valores p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativo. AVC: acidente vascular cerebral

B) Custos hospitalares, custos pessoais, e custo total

Os custos hospitalares foram maiores no grupo varfarina (Tabela 2); seis (12%) pacientes do grupo varfarina e 26 (52%) do grupo DOACs iam rotineiramente às consultas no ambulatório com um familiar acompanhante. Os custos relacionados às perdas de produtividade dos pacientes e acompanhantes estão apresentados na Tabela 3 e os custos totais na Tabela 4.

Tabela 2

Custos da instituição por serviços prestados ao paciente

	No.	Custos com varfarina (US$)	No.	Custos com DOACs (US$)
Exames laboratoriais	1021	2347,17	671	1467,61
Exames de imagem	208	3110,75	318	5976,94
Visitas ao hospital	688	12 778,02	348	4628,20
Sala de emergência	71	9496,54	85	7475,8
Internações	8	3355,93	10	5056,81
Total (US$)		31 088,41		24 604,74

DOACs: anticoagulantes orais diretos.

Tabela 3

Custos totais do paciente para recebimento do tratamento

		Custos com varfarina (US$) (n=45)	Custos com DOACs (US$) (n=45)
	Transporte	2790,32	1011,10
Paciente/Cuidador	Alimentação	2669,67	605,25
	Medicamentos	1903,27	23 497,16
Perda de produtividade	Paciente	7393,77	5 185,43
	Cuidador	540,43	628,94
Total		15 297,47	30 927,88

DOACs: anticoagulantes orais diretos.

Tabela 4

Despesas totais (referente a 12 meses) dos pacientes com fibrilação atrial atendidos no ambulatório da Universidade Federal de São Paulo em 2018 em tratamento com varfarina (n=45) ou anticoagulantes orais diretos (n=45)

	Custos com varfarina (US$) (n=45)	Custos com DOACs (US$) (n=45)
Custo pessoal	15 297,47	30 927,88
Custo hospitalar	31 088,41	24 604,74
Total	46 385,88	55 532,62

DOACs: anticoagulantes orais diretos.

C) Visão geral dos custos baseada no Sistema Único de Saúde (SUS)

Os DOACs foram 10 vezes mais caros que a varfarina; no entanto, os custos totais do braço dos DOACs foram aproximadamente 1,2 vezes (20%) maiores. A enorme diferença entre esses dois tipos de anticoagulantes (DOACs US$23 497,16 vs. varfarina US$1903,27) pode ser muito reduzida se considerarmos os demais custos envolvidos no estudo. Nesse cenário, os custos indiretos do paciente foram relacionados à perda de produtividade, e os custos diretos a transporte e alimentação, o que contribuíram ao aumento dos custos no braço da varfarina. A diferença de US$9146,74 (Fórmula 1) poderia ser eliminada com uma redução de aproximadamente 40% (Fórmula 2) no preço dos DOACs.

Fórmula 1 – diferença real: diferença entre os custos totais com DOACs e varfarina:

Fórmula 2 – Redução necessária no preço dos DOACs para torná-la comparável ao preço da varfarina:

(61% do preço dos AODCs ou redução de 39% no preço do medicamento)

D) Questionário Short Form (SF-6D)

O SF-6D foi usado para medir a qualidade de vida dos participantes (Tabela 5). Os escores de utilidade mais baixos foram relatados pelo domínio da função social, mostrando um importante déficit social em ambos os braços. A média do escore de utilidade do SF-6D foi 0,649 para o grupo AVK vs 0,641 para o grupo DOACs (Tabela 5). Não foi observada diferença em nenhum outro parâmetro de qualidade de vida entre os grupos.

Tabela 5

Média de escores dos domínios do questionário de qualidade de vida SF-6D dos pacientes com fibrilação atrial atendidos no ambulatório da Universidade Federal de São Paulo em 2018 em tratamento com varfarina (n=45) ou anticoagulantes orais diretos (DOACs) (n=45)

	varfarin	DP	DOACs	DP
Função física	0,692	0,338	0,633	0,429
Limitações nas funções	0,564	0,356	0,570	0,364
Função social	0,240	0,302	0,220	0,274
Dor	0,877	0,324	0,906	0,393
Saúde mental	0,680	0,424	0,802	0,322
Vitalidade	0,446	0,236	0,448	0,220

Os escores do SF-6D varia de 0 a 1, em uma escala onde 0 é igual ao pior estado de saúde e 1 significa o melhor estado de saúde. DOACs.: anticoagulantes orais diretos; DP: desvio padrão.

Discussão

A ampla utilização da varfarina no Brasil é justificada por seu baixo custo e boa eficácia. No entanto, a necessidade de controle laboratorial e variações no TTR são causas frequentes de complicações clínicas e interrupção no tratamento medicamentoso,[25,26] o que pode tornar o manejo do paciente ainda mais desafiador.[27] A subutilização de anticoagulantes é mais pronunciada em países de renda média, como em países da América do Sul, em que o uso chega a ser inferior a 40%.[28]

Os DOACs foram introduzidos no Brasil em 2012,[29] com uma clara vantagem sobre outras terapias.[30-32] Infelizmente, devido aos altos custos, os DOACs têm sido praticamente utilizados exclusivamente na prática privada. Contudo, a necessidade de testes laboratoriais e frequentes visitas ao hospital para o manejo da terapia com varfarina geram problemas logísticos que se tornaram mais críticos na pandemia da COVID-19 devido à necessidade de distanciamento social/isolamento.[2,17,33] Tais problemas podem ser minimizados com a incorporação dos DOACs ao SUS. Uma análise de custo efetividade dá evidência de que, apesar dos custos mais elevados, os DOACs são mais vantajosos, com melhor custo efetividade que a varfarina.[28,34-39]

A avaliação econômica com foco somente na assistência financeira direta não leva em consideração alguns fatores importantes para a análise global, como transporte, alimentação, absenteísmo no trabalho, e estresse.[40,41] O grupo da varfarina apresentou mais custos diretos (por exemplo, alimentação: US$2669,67 vs. US$605,25 para varfarina e DOACs, respectivamente; transporte: US$2790,32 vs. US$1011,10 para varfarina e DOACs, respectivamente), bem como um maior número de visitas e testes laboratoriais (varfarina US$1709 vs. DOACs US$1019). No entanto, nosso estudo mostrou que os custos totais do tratamento com DOACs (US$55 532,62) foram mais altos que com varfarina (US$46 385,88). Essa diferença no preço total foi diretamente relacionada ao preço dos DOACs (DOACs US$23497,16 vs. varfarina US$1903,27).

Os DOACs não são atualmente cobertos pelo SUS principalmente por seu elevado preço. Estudos locais com foco não somente em custos institucionais como também em custos sociais são necessários. O manejo da varfarina é difícil; muitos clínicos gerais são céticos em prescrever ou manter prescrições prévias de AVK. Nosso estudo reforça a ideia de que os DOACs podem ser fornecidos pelo serviço público de saúde. Silva et al.,[42] em um estudo sobre a qualidade do controle da anticoagulação em pacientes com FA não valvar, tratados com varfarina em um serviço de saúde privado, relataram que mais de 60% dos pacientes estavam abaixo do alvo desejado (em termos de TTR), o que se associou com maiores custos.

Com base nas nossas análises, o preço “ideal” dos DOACs seria US$14 350,42 (fórmula 2). Nesta situação, o controle de anticoagulação com varfarina e DOACs teria custos comparáveis. Pacientes que não requerem monitoramento frequente estão mais propensos a praticar o distanciamento social, requerido pelas autoridades sanitárias durante a pandemia da COVID-19.[40] Nesse contexto, seria muito desejável o desenvolvimento de uma abordagem viável de incorporação de DOACs nas políticas públicas de saúde, contribuindo para um sistema de saúde único e justo. Reduções nos custos no grupo DOACs são a única possibilidade de redução de custo nesse cenário. Uma estratégia simples para isso seria a redução do preço dos DOACs, calculado para esse propósito neste estudo.

O reembolso dos gastos no SUS é inadequado, com pouca transferência de pagamentos para a saúde pública. Assim, medidas administrativas são necessárias para promover um equilíbrio racional dos custos e acuidados acessíveis e conscientes. Sugerimos que algumas intervenções nos preços poderiam gerar um retorno econômico positivo, e a prestação eficiente de serviços de saúde, levando a um cenário viável para o uso de DOACs na prática clínica.

Interessante notar que um grande número de consultas não influenciou a qualidade de vida relacionada à saúde no grupo varfarina. Provavelmente, o alto grau de humanismo de nossa equipe de anticoagulação na FA tenha compensado a falta de apoio social e desconforto causados pelas visitas repetitivas ao hospital, conforme descrito em estudos realizados em outros países.[43-45] O fornecimento de DOACs a pacientes com FA é justificado e necessário não apenasdurante uma pandemia, como também em cenários clínicos e epidemiológicos normais.

Limitações

Nosso estudo apresentou algumas limitações. O estudo não foi randomizado, e desfechos como AVC, mortalidade e adesão não foram analisados. As despesas foram analisadas durante um período de 12 meses, e possivelmente um acompanhamento de longo prazo possa revelar mais benefícios.

Conclusão

Os custos no grupo DOACs mostraram-se maiores que no grupo varfarina. Custos não medicamentosos são importantes cargas no grupo varfarina, demandando estratégias econômicas em saúde racionais para o manejo da doença. Uma redução de 40% no preço das DOACs pode ser importante para a incorporação desses medicamentos no SUS, uma política viável durante a pandemia da COVID-19.

Introduction

Nonvalvular atrial fibrillation (AF) is a public health problem associated with a fivefold increased risk of stroke and mortality.[1-4] Warfarin is largely used in this condition, [5] and patients usually need frequent outpatient visits to achieve the optimal time in therapeutic range (TTR). Laboratory control and outpatient visits are not only an economic burden but also a social distancing-related issue, both important factors after the World Health Organization declared the coronavirus disease-19 (COVID-19) as an international public health emergency. Studies on preventive measures and the effective control of infections during the COVID-19 pandemic have been carried out.[12,13]

Direct oral anticoagulants (DOACs), a major advancement in anticoagulant therapy for AF, have made clinical control easier, with good efficacy and safety.[14-16] In the current pandemic scenario, anticoagulation therapy with DOACs is adequate as it dispenses with frequent visits to health services, favoring social distancing.[17] However, DOACs are not available in the public health system in Brazil yet. It has been reported that only 30% of patients in Brazil have private health insurance and access to DOACs for stroke prevention.[18]

Limited resources hamper the implementation of new technologies and represent a real problem in public health. Economic evaluations help to alleviate the burden of scarce resources by improving the allocative efficiency of health care financing.[19,20]

This study aimed to evaluate the costs related to anticoagulant therapy (warfarin vs DOACs) in the management of AF, using real-world costs in patients treated in a university hospital by the public health system.

Methods

Study Population

This was an observational and retrospective study. An ideal sample size of 89 patients was calculated based on the AF outpatient clinic at the Federal University of Sao Paulo (680 patients), where the prevalence of warfarin was 92% while that of DOACs was only 8%. A total sample of 90 patients was recruited. Sampling was made by convenience for balance of treatment arms and sample homogenization (e.g for each patient taking DOACs included, a patient taking warfarin was invited to participate). The study was approved by the Institutional Review Board of Federal University of Sao Paulo (#79785717.2.0000.5505). Patients who failed to understand and/or refused to sign the informed consent form were not recruited.

All patients were included in 2018 and costs were analyzed during their last 12 month-period. The data-gathering for this study from health records did not affect the frequency of hospital visits, warfarin or DOACs dosage, which were at the anticoagulation team's discretion. For data collection, we developed two questionnaires using Research Electronic Data Capture (REDCAP),21 which is a secure web-based application for creating and managing online surveys and databases, as follows:

Clinical/Economical: This included items concerning demographic data (age, gender, occupation, education), medical history (comorbidities), and patient economic data (salary, household incoming, type of transport used, time spent traveling).

Operational: Quantified the individual costs of participants in the institution. The sum of the values was made using the Key Performance Indicators for Health (KPIH), a system for calculating and analyzing costs in our institution.

Costs

This study compared the costs of two similar interventions to ascertain which is less expensive while maintaining a desired level of quality. The costs were classified into 2 categories: patient and hospital costs.[22]

Patient costs

Patient medical costs included costs related anticoagulation and were calculated by the average monthly cost of warfarin or DOACs paid and identified by the patient. Patient non-medical costs were calculated from data provided in the patient questionnaire, such as the costs of meals/drinks, transportation, and other expenses. To calculate transportation costs, the means of transport used by each patient on the day of hospital visit was considered. For those who needed public transportation, we used the price of the bus ticket and the number of tickets used per day. For patients who used their own car, we used the distance between their home and the anticoagulation clinic and calculated the fuel consumption.

The costs were calculated using January 2020 prices and corrected in accordance with the consumer price index and converted to US dollars (USD) on April 9, 2020 (USD 1 = BRL 5.10). In this study, all costs are expressed in US dollars.

Opportunity cost, referred as the amount of income that the patient and/or family caregivers missed out during the study, was included in productivity loss analysis. Loss of productivity at work was calculated based on the days of absenteeism and lost wages.

Hospital costs

Hospital costs referred to the services provided for each patient and were collected using the KPIH system. This is a performance indicator and quantifies the direct and indirect costs from each department. Direct medical costs included those related to medications, hospitalizations, emergency room, outpatient visits, imaging and laboratory tests. Indirect costs included general and administrative expenses (eg., accounting department costs and personnel department costs), and costs incurred by non-revenue-generating areas of the hospital that must be allocated over the revenue-producing departments.

Quality of life

The 36-item Short Form Health Survey (SF-36) is a generic quality of life questionnaire comprising 36 items/questions, distributed in eight domains, summarized in one physical and one mental component. In 2002, Brazier et al.[23] reviewed the SF-36 and developed a new index that established a new health state classification using six domains (SF-6D). A Brazilian version of the SF-6D provides a method for generating utility values, and higher scores indicate better quality of life. The SF-6D describes health on six dimensions (physical functioning, role limitation, social functioning, pain, mental health, and vitality), from two to six seveiry levels, then describing 18,000 possible health states.[24]

Statistical analysis

For statistical analysis of the data, quantitative variables were expressed as means ± standard deviation (SD) and qualitative variables as absolute values and percentages. Normality of quantitative data distribution was assessed using the Shapiro-Wilk test. For comparisons between groups, the unpaired t-student test was used for quantitative data, and the chi-square test for qualitative data. P-values < 0.05 were considered statistically significant. All analyzes were carried out using software SPSS Statistics, version 25.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EUA).

Results

A) Sociodemographic characteristics

The study population consisted of 90 patients, 45 in each arm (warfarin vs DOACs; Table 1). The DOACs used by participants were distributed as follows: rivaroxaban 70%, apixaban 18%, dabigatran 10%, and edoxaban 2%. Risk factors and baseline conditions are described in Table 1, the mean CHA2DS2-VASc score was three and the mean HAS-BLED score was one.

Table 1

Sociodemographic characteristics and risk factors and baseline conditions of atrial fibrillation patients taking warfarin and direct oral anticoagulants (DOACs)

	warfarin (n = 45)	DOACs (n = 45)	p- value
Age (years)	68 ± 9	72 ± 10.5	0.07
Women (%)	51%	53%	0.08
Elementary school, n (%)	32 (71)	24 (53)	0.08 0.04
Higher education, n (%)	12 (27)	21 (47)
Retired, n (%)	34 (76)	36 (80)	0.06
Salary, ($)	304.03 ± $211.34	379.83 ± $300.05	0.12
Need for public transportation n (%)	37 (84)	23 (52)	0.01
Travel time per visit (hr.: min.)	2:50 ± 1:24	2:55 ± 3:06	0.45
Hypertension n (%)	36 (82)	27 (60)	0.03
Diabetes mellitus n (%)	14 (31)	11 (24)	0.48
Heart failure n (%)	9 (20)	8 (17)	0.86
Myocardial infarction n (%)	6 (13)	6 (13)	0.10
Stroke/Transient ischemic attack n (%)	6 (13)	5 (11)	0.74

Quantitative variables are expressed as mean ± standard deviation (SD) and qualitative variables as absolute values and percentages. Elementary school is defined as completion of five years of primary school. Risk factors and baseline conditions are expressed as mean and percentage. P-values < 0.05 were considered statistically significant.

B) Hospital, personal and total costs

Hospital costs were higher in the warfarin group (Table 2); six (12%) patients of the warfarin group and twenty-six (52%) of the DOACs routinely attended the clinic with one family caregiver. Costs related to productivity losses of patients and family caregivers are presented in Table 3 and total costs in Table 4.

Table 2

Hospital costs referred to the services provide for each patient

	No.	warfarin costs	No.	DOACs costs
Laboratory tests	1021	$2,347.17	671	$1,467.61
Imaging tests	208	$3,110.75	318	$5,976.94
Hospital visits	688	$12,778.02	348	$4,628.20
Emergency room	71	$9,496.54	85	$7,475.8
Hospitalizations	8	$3,355.93	10	$5,056.81
Total		$31,088.41		$24,604.74

DOACs: direct oral anticoagulants.

Table 3

Personal costs

		warfarin (45)	DOACs (45)
Patient/Family caregivers cost	Transport	$2,790.32	$1,011.10
	Food	$2,669.67	$605.25
	Drug	$1,903.27	$23,497.16
Productivity loss	Patient	$7,393.77	$5,185.43
	Family caregivers	$540.43	$628.94
Total		$ 15,297.47	$30,927.88

DOACs: direct oral anticoagulants.

Table 4

Total costs (12 months) of atrial fibrillation patients seen at the outpatient clinic of Sao Paulo Federal University in 2018 treated with warfarin (n=45) or direct oral anticoagulants (n=45)

	warfarin (45)	DOACs (45)
Personal cost	$15,297.47	$30,927.88
Hospital cost	$31,088.41	$24,604.74
Total	$46,385.88	$55,532.62

DOACs: direct oral anticoagulants.

C) Overview of costs based on Brazil's unified health system (Sistema Único de Saúde [SUS]).

DOACs were 10 times more expensive than warfarin; however, the total costs of the DOACs arm were approximately 1.2 times (20%) higher. The huge price difference between these two types of anticoagulants (DOACs $23,497.16 vs warfarin $1,903.27) may be drastically reduced if we considered the other costs involved in this study. In this setting, indirect patient costs were related to loss of productivity, and direct patient costs were related to transportation and food, which contributed to increased costs observed in the warfarin arm. The difference of $9,146.74 (Formula 1) could be eliminated with a reduction of approximately 40% (Formula 2) in the price of DOACs.

Formula 1 - Real difference: Difference between total costs with DOACs and warfarin:

DOACs total - warfarin total

$55,532.62 - $46,385.88

Real difference of $9,146.74

Formula 2 – Necessary reduction in DOAC price to make it comparable to the costs of warfarin:

Price of DOACs - Real difference (formula 1) =

$23,497.16 - $9,146.74 = $14,350.42

(61% of the price of DOACs or a reduction of 39% in the drug price)

D) Short Form SF-6D

SF-6D was used to measure the quality of life of participants (Table 5). The lowest utility scores were reported by the social functioning domain, showing an important social deficit in both arms. Mean SF-6D utility score was 0.649 for VKA and 0.641 for DOACs (Table 5). No other significant differences in health-related quality of life parameters were observed between the study arms.

Table 5

Mean scores of the SF-6D questionnaire domains of atrial fibrillation patients seen at the outpatient clinic of Sao Paulo Federal University in 2018 treated with warfarin (n=45) or direct oral anticoagulants (DOACs) (n=45)

	warfarin	SD	DOACs	SD
Physical functioning	0.692	0.338	0.633	0.429
Role limitations	0.564	0.356	0.570	0.364
Social functioning	0.240	0.302	0.220	0.274
Pain	0.877	0.324	0.906	0.393
Mental health	0.680	0.424	0.802	0.322
Vitality	0.446	0.236	0.448	0.220

The SF-6D scores is calculated by perfect health rated at 1.0. SD: standard deviation; DOACs: direct oral anticoagulants.

Discussion

Low costs and good efficacy explain the wide use of warfarin in Brazil. However, the requirement of laboratory control and TTR variations are frequent causes of clinical complications and drug discontinuation,[25,26] which can make patient management even more challenging.[27] Underuse of oral anticoagulation become even more pronounced in middle-income countries, like in South American countries, where it has been reported to be less than 40%.[28]

DOACs have been introduced in Brazil since 2012[29] with clear advantage over other therapies.[30-32] Unfortunately, due to high costs, DOACs have been used almost exclusively used in private practice. However, the need for laboratory tests and frequent hospital visits for warfarin control create logistic problems that have become more critical in the COVID-19 pandemic due to the requirements for social distancing/isolation.[2,17,33] These problems can be minimized with the incorporation of DOACs into Brazil's unified health system. Cost-effectiveness analysis provides evidence that, despite higher costs, DOACs are preferable and may be more cost-effective when compared to warfarin.[28,34-39]

Economic evaluation focusing only on direct financial assistance does not consider important factors for a real global analysis, like travel, food, working absenteeism, and stress.[40,41] Warfarin group had more direct costs (e.g. food: $2,669.67 vs $605.25 for warfarin and DOACs, respectively; transport: $2,790.32 vs $1,011.10 for warfarin and DOACs, respectively) and also higher numbers of visits and laboratory tests (warfarin $1,709 vs DOACs $1,019). However, our study showed that the total costs of treatment with DOACs ($55,532.62) were higher than with warfarin ($46,385.88). This difference was directly related to the price of DOACs (DOACs $23,497.16 vs warfarin $1,903.27).

DOACs are not currently covered by the SUS in Brazil mainly because their high price. Local studies focused not only on institutional costs but also on social costs are needed. Warfarin management is difficult; general practitioners are skeptical in prescribing or maintaing AVK previous prescriptions. Our study supports that DOACs can be provided by the public health service. Silva et al.,[41] in a study on the quality of anticoagulation control in patients with nonvalvular AF treated with warfarin in a Brazilian private care center, reported that more than 60% of the patients were below the desired target (in terms of TTR), who were associated with costs.

Based on our analyses, the “ideal” price of DOACs would be $14,350.42 (formula 2). In this situation, anticoagulation control with warfarin and DOACs would have comparable costs. Patients who do not need frequent monitoring are more prone to practice social distancing, required by health authorities during the COVID-19 pandemic.[40] In this context, it would be highly desirable to develop a feasible approach to incorporate DOACs into the public health policy, contributing to a unified and fair health system. Reductions in the costs of DOACs group are the only possibility of cost reduction in this setting. A simple strategy for this goal would be the reduction of DOACs’ price, calculated for this purpose in this study.

Cost reimbursements in SUS are inadequate, with low federal transfer payments for public health. Thus, administrative measures are necessary to provide a rational balance of costs and affordable and conscious care. We suggested that some price interventions could generate a positive economic return and an efficient delivery of health services, and lead to a feasible scenario for the use of DOACs in clinical practice.

Interestingly, the large number of consultations did not influence the health-related quality of life of the warfarin group. Probably the high degree of humanism of our AF anticoagulation team has compensated the lack of social support and discomfort caused by repetitive hospital visits required as reported in studies from other countries.[43-45] The provision of DOACs for patients with AF is warranted not only during a pandemic but also in normal clinical and epidemiological scenarios.

Limitations

There were some limitations in our study. This study was not randomized and outcomes such as stroke, mortality and adherence were not analyzed. The costs were assessed during a 12-month period, and long-term follow-up may reveal more and extended benefits.

Conclusion

The costs in the DOACs group were found to be higher than the warfarin group. Non-medical costs are an important burden in the warfarin group, requiring rational economic health strategies for disease management. A 40% reduction in the DOACs’ price may be important for the incorporation of these drugs into the SUS, a feasible policy during this COVID-19 pandemic.