Biomarkers in Cardiovascular Disease: The Role of Fetuin-A.

As doenças cardiovasculares (DCV) possuem altas taxas de incapacidade e mortalidade em todo o mundo, representando sério problema de saúde pública.[1] Atualmente, muitas pesquisas têm se intensificado na procura por biomarcadores associados às DCV.[2,3]

A fetuína-A é uma glicoproteína multifuncional, predominantemente expressa no fígado, que apresenta diferentes mecanismos de ação como, por exemplo, modulação da calcificação vascular, da resposta à inflamação sistêmica, do metabolismo ósseo e da atividade da insulina.[4,5] Na última década, pesquisadores têm avaliado o papel da fetuína-A no desenvolvimento de DCV e como biomarcador do prognóstico de pacientes com diferentes DCV.[6] Baixas concentrações plasmáticas de fetuína-A foram associadas a maior gravidade de calcificação de artérias coronárias.[7] Adicionalmente, a concentração plasmática de fetuína-A foi estatisticamente menor em pacientes com infarto agudo do miocárdio do que em indivíduos saudáveis.[8] Em contraste, Vörös et al.,[9] mostraram que indivíduos com infarto do miocárdio prévio apresentaram concentrações plasmáticas significativamente maiores de fetuína-A em relação a indivíduos não infartados. Altas concentrações de fetuína-A também foram associadas a maior risco de acidente vascular isquêmico.[10] Esses dados mostram que o envolvimento da fetuína-A com DCV ainda não é totalmente compreendido, pois tanto níveis mais baixos quanto mais elevados foram associados com presença ou risco aumentado para DCV. Assim, estudos que abordem o tema e avaliem o papel da fetuína-A como possível biomarcador para DCV são importantes atualmente.

Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, o estudo de Çakır et al.,[11] revelou dados interessantes sobre a associação entre concentração sérica de fetuína-A na fase aguda do infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST e prognóstico de longo prazo. Os autores acompanharam 180 pacientes por período médio de 10 anos. A amostra do estudo foi dividida em dois subgrupos de acordo com a concentração sérica de fetuína-A (≤ 288 μg/mL e > 288 μg/mL), quantificada durante a internação. O acompanhamento foi realizado por contato telefônico após a alta hospitalar. O estudo mostrou que menor concentração de fetuína-A foi associada a pior prognóstico, com mortalidade global e por DCV significativamente maior no grupo com concentração menor de fetuína-A (44% vs 24%, p=0,005; e 48% vs 31%, p=0,022, respectivamente). Além disso, a concentração de fetuína-A foi inversamente correlacionada à concentração sérica da proteína C reativa ultra-sensível e, curiosamente, apresentou correlação direta com a glicemia de jejum. Como variável categórica e contínua, a concentração de fetuína-A foi um preditor de mortalidade cardiovascular independentemente de fatores de risco tradicionais.

Após o infarto agudo do miocárdio, o processo inflamatório crônico que se estabelece está intimamente relacionado com remodelamento adverso, disfunção ventricular e insuficiência cardíaca.[12] Uma das hipóteses dos autores é que maior concentração de fetuína-A possa ter papel benéfico após o infarto na regulação da inflamação e, consequentemente, no processo de cicatrização miocárdica. A relação entre fetuína-A e resposta inflamatória já foi descrita em outras condições. Em modelo experimental de sepse, níveis circulantes de fetuína-A foram menores na presença dos mediadores inflamatórios IFN-γ, TNF-α e HMGB1 e a suplementação exógena de fetuína-A diminuiu drasticamente a concentração desses mediadores, o que sugere seu papel protetor na inflamação.[13] Similarmente, em estudo in vitro, macrófagos estimulados com lipopolissacarídeo exibiram alta produção de IL-1β e óxido nítrico, componentes chave durante a inflamação. Esse quadro foi significativamente revertido pela adição de fetuína-A às culturas macrofágicas.[14] Outros autores também verificaram a participação da fetuína-A na regulação da resposta inflamatória e associação com melhor prognóstico durante isquemia cerebral.[15]

Os achados de Çakir et al.,[11] devem ser confirmados em estudos futuros com tamanho amostral maior e mensurações da fetuína-A em diferentes momentos ao longo do tempo para que seu valor prognóstico para doenças cardiovasculares possa ser melhor estabelecido.

Cardiovascular disease (CVD) represents a serious health public concern worldwide due to its high rates of morbidity and mortality.[1] Extensive research has been performed in the search for biomarkers associated with CVD.[2,3]

Fetuin-A is a multifunctional glycoprotein, predominantly expressed in the liver, which modulates the function of several cells and systems, such as vascular calcification, systemic inflammatory response, bone metabolism, and insulin activity.[4,5] In the last decade, researchers have evaluated the role of fetuin-A in the development and prognosis of patients with different CVDs.[6] Lower plasma levels of fetuin-A were associated with a higher severity of coronary artery calcification[7] and its plasma levels were lower in acute myocardial infarction patients than in healthy individuals.[8] By contrast, Vörös et al.[9] reported that individuals with a previous infarction have a significantly higher plasma concentration of fetuin-A than healthy controls. High concentrations of fetuin-A were also associated with a higher risk of ischemic stroke.[10] These data show that the involvement of fetuin-A with CVD is not completely understood, as both lower and higher levels of fetuin-A were associated with a higher risk or presence of CVD. Thus, it is important to carry out studies that address this topic and highlight fetuin-A as a possible biomarker of CVD.

In this issue of the ABC, the study conducted by Çakır et al.[11] revealed interesting data on the association between fetuin-A serum levels during acute myocardial infarction with ST-segment elevation and long-term prognosis. The authors included 180 patients, which were divided into two subgroups, according to the fetuin-A serum levels (≤ 288 μg/mL and > 288 μg/mL) assessed during hospitalization. The individuals were followed up by telephone contact over a mean period of 10 years. The study showed that the lower concentration of fetuin-A was associated with a worse prognosis with total and CVD mortality rates significantly higher in the group with the lower fetuin-A concentration (44% vs 24%, p=0.005; and 48% vs 31%, p=0.022, respectively). Furthermore, fetuin-A plasma levels were inversely correlated with ultra-sensitive C-reactive protein and, surprisingly, directly correlated with fasting glucose. As a categorical and continuous variable, fetuin-A was a predictor of cardiovascular mortality, regardless of the traditional risk factors.

The chronic inflammatory process that follows the acute myocardial infarction is closely related to adverse remodeling, ventricular dysfunction, and heart failure.[12] Therefore, the authors hypothesized that the higher fetuin-A concentration is favorable for patients after acute infarction due to its role in modulating inflammation and improving the healing process. The relationship between fetuin-A and inflammatory response has been described in other conditions. In a sepsis model, circulating levels of fetuin-A were reduced in the presence of the inflammatory mediators IFN-γ, TNF-α, and HMGB1. Interestingly, the exogenous supplementation of fetuin-A drastically decreased the concentration of the mediators, suggesting its protective role in inflammation.[13] Similarly, in an in vitro study, lipopolysaccharide-stimulated macrophages exhibited a high production of IL-1β and nitric oxide, key components during inflammation. This condition was significantly reversed by the addition of fetuin-A to the macrophage cultures.[14] Other authors have also demonstrated the participation of fetuin-A in the regulation of the inflammatory response and its association with a better prognosis during cerebral ischemia.[15]

The findings of the study by Çakir et al.[11] should be confirmed in future studies with larger sample sizes and measurements of fetuin-A at different time points to better establish the prognostic value of fetuin-A in cardiovascular disease.