[COVID-19 and organ transplantation, lessons from the national Registry of the Société Francophone de Transplantation].

The Covid-19 pandemic hit the transplant world in March 2020. Teams quickly organized themselves to optimize the management of their immunocompromised patients and to progress in the knowledge of this new disease. To do this, a French Registry was set up, listing all solid organ transplant patients who had developed a SARS Cov2 infection. Numerous studies carried out on the basis of these data have enabled us to describe the disease in transplant patients, to characterize its clinical and biological severity factors and to define its prognosis. The mortality of transplant patients hospitalized for Covid-19 is 23% at 60 days and renal insufficiency plays a major role in the poor prognosis in addition to the classic risk factors described in the general population. The advent of vaccination has been a great relief, but transplant patients have developed a poorer vaccine response than immunocompetent subjects, keeping them at risk of severe disease after an adapted vaccination schedule. Specific strategies had to be adopted in this particularly fragile population (increased number of vaccine doses, injection of monoclonal antibodies). The collaboration of the French transplantation centers under the impulse of the Société Francophone de Transplantation allowed us to carry out many collaborative projects, which were of great use for the care of the patients.

L’épidémie de Covid-19 est venue frapper la France dès janvier 2020, et les premiers centres de transplantation ont été touchés début mars dans le Grand Est puis dans la région parisienne. Très rapidement, la première vague a atteint de nombreux centres de transplantation, et l’infection a concernée de plus en plus de patients transplantés. Les équipes de greffe ont été particulièrement préoccupées de la gravité potentielle de cette nouvelle infection virale survenant chez des patients transplantés d’organes, plus fragiles du fait de leur immunodépression et de leurs fréquentes comorbidités. Afin d’établir rapidement une cartographie et une description clinicobiologique du Covid-19 dans la population des transplantés d’organes solides, un registre français a été mis en place dès mars 2020 sous l’égide de la Société francophone de transplantation. Ce registre a enregistré un grand nombre de cas de Covid-19 survenant chez des transplantés d’organes solides en France en transplantation rénale, hépatique, cardiaque et pulmonaire et ceci jusqu’au 31 décembre 2020.

Les premières analyses du registre ont permis d’informer rapidement la communauté nationale et internationale de la présentation clinique de l’infection à SARS CoV-2 chez le transplanté et de son pronostic.

Ainsi, l’étude des 491 premiers patients transplantés rénaux recensés dans le registre au décours de la première vague de la pandémie a apporté les informations suivantes [1] :

lors de la 1re vague, la grande majorité des patients transplantés dont le diagnostic de Covid-19 a été fait par PCR ont été hospitalisés (77 %). Certains patients avec des formes cliniques moins sévères ont pu être maintenus à domicile. Ces patients étaient plus jeunes, avaient moins de comorbidités et ne présentaient pas de dyspnée. Cette pratique s’est fortement amplifiée lors de la 2e vague alors que le diagnostic des formes moins sévères était rendu facilité par une plus grande disponibilité des tests PCR. Ainsi, 46 % de patients transplantés de rein ont été gérés à domicile lors de la 2e vague ;

les principaux symptômes du Covid-19 chez les patients transplantés sont assez comparables à ceux de la population générale (fièvre, toux, dyspnée étant les plus fréquent) avec néanmoins une plus grande incidence des signes digestifs (30 % de patients présentent des diarrhées, parfois seul symptôme de la maladie) ;

le pronostic du Covid-19 chez le transplanté est sévère puisqu’un tiers des patients étaient oxygénodépendants, 22 % de patients étaient hospitalisés d’emblée ou transférés en soins intensifs pour ventilation mécanique et 23 % de patients sont décédés à j60. Fréquemment, les patients hospitalisés pour Covid-19 s’aggravaient entre j7 et j10 nécessitant leur transfert en réanimation. Les causes de décès étaient essentiellement liées directement au syndrome de détresse respiratoire secondaire à l’infection à SARS CoV-2 et rarement à une surinfection bactérienne ou une complication thromboembolique. L’insuffisance rénale aiguë était fréquente (autour de 40 %), le recours à la dialyse était chiffré à 11 % et ces 2 évènements constituaient, comme dans la population générale, des facteurs majeurs de mauvais pronostic. Les autres facteurs associés à une moins bonne survie des patients en analyse multivarié étaient l’âge et les maladies cardio-vasculaires. Les analyses de survie faites chez les patients transplantés hospitalisés pour Covid-19 lors de la 2e vague ont malheureusement montré des chiffres de mortalité totalement superposables à ceux de la 1re vague (Fig. 1 ) . Il n’y a donc pas eu d’amélioration du pronostic malgré une stratégie thérapeutique différente lors de la 2e vague, calquée sur les recommandations de prise en charge dans la population générale. Dans une grande série épidémiologique française publiée début 2021, il a été confirmé que le fait d’être transplanté multipliait le risque de mourir du Covid-19 par 7 pour les transplantés rénaux et par 6 pour les transplantés pulmonaires [2] ;

Figure 1

Survie des patients transplantés rénaux hospitalisés pour Covid-19. Pas de différence de mortalité chez les patients hospitalisés lors de la 1ere vague (mars à juin 2020) et ceux hospitalisés lors de la 2e vague (août à décembre 2020). La mortalité à 30 jours était de 25,3 % vs. 23,9 % respectivement ; Log Rank, p = 0,48.

la prise en charge des patients transplantés comporte des spécificités : baisse de l’immunosuppression dans les formes sévères, dont les modalités sont encore mal codifiées, prise en charge de l’insuffisance rénale aiguë, utilisation moins fréquente des anti-viraux (moins de 1 % des patients) dont certains interfèrent avec les immunosuppresseurs. La baisse de l’immunosuppression consistait le plus souvent en un arrêt des anti-métabolites (50 %) ou des inhibiteurs de mTor, plus rarement un arrêt des anticalcineurines (réservé aux formes sévères). Les stéroïdes étaient maintenus ou augmentés. Un total de 44 % des patients hospitalisés lors de la 2e vague ont bénéficié de traitements anti-inflammatoires : dexaméthasone ou tocilizumab sans que l’on puisse précisément étudier leur efficacité étant donné le caractère rétrospectif du recueil [3] ;

les paramètres biologiques colligés à l’admission des patients transplantés atteints du Covid-19 peuvent nous renseigner sur un risque potentiel d’évolution vers des formes sévères de la maladie. Ainsi, une CRP > 50 mg/L, une procalcitonine > 0,3 mg/L, une troponine I-US > 20 ng/L, des D-Dimères > 1500 UI/L et des LDH > 280 UI/L sont associés à des formes sévères de l’infection et une évolution défavorable [4]. En revanche, les paramètres comme la lymphopénie et la thrombopénie n’étaient pas discriminants contrairement à ce qui a été décrit dans la population générale ;

enfin, des études monocentriques réalisées sur les cohortes de la 1re vague ont mis en évidence des particularités virologiques. En effet, les patients transplantés ont des charges virales qui restent positives au niveau du frottis nasopharyngé de façon durable, parfois jusqu’à plusieurs semaines, nécessitant le maintien d’un isolement prolongé des patients immunodéprimés, en particulier lorsqu’ils sont en contact avec d’autres patients fragiles au sein des structures hospitalières [5]. Un certain nombre de clusters de patients et de soignants se sont d’ailleurs développés au sein d’équipes de transplantation avec des conséquences parfois dramatiques pour certains patients et une suspension de l’activité de transplantation dans certains centres.

Nous avons également cherché à savoir si l’infection à SARS CoV-2 était plus sévère chez les patients transplantés que chez les patients immunocompétents. En effet, l’immunosuppression pourrait être un facteur aggravant face à un nouvel agent infectieux. D’un autre côté, on pouvait également faire l’hypothèse que l’immunosuppression protégeait nos patients du syndrome de relargage cytokinique décrit chez certains patients atteints de formes sévères du Covid-19. Nous avons donc comparé la cohorte des patients transplantés de rein hospitalisés pour Covid-19 déclarés dans le Registre Français à une cohorte monocentrique strasbourgeoise de patients immunocompétents hospitalisés à la même période (mars-avril 2020) [6]. Nous avons mis en évidence les points suivants :

les patients transplantés hospitalisés ont plus de comorbidités que les patients immunocompétents ;

après appariement sur les facteurs de risque de forme sévère du Covid-19, on constate que les patients transplantés et les patients immunocompétents ont la même incidence de passage en réanimation ;

les patients transplantés ont une moins bonne survie que les patients immunocompétents appariés sur l’âge, le diabète, le BMI, un antécédent de cancer ou de maladie cardio-vasculaire (Fig. 2) ;

Figure 2

Incidence cumulée sur trente jours de décès chez les patients non transplantés (ligne pleine) et les transplantés rénaux (ligne pointillée) appariés sur les facteurs de risque de Covid sévère : patients non transplantés : 11,4 % vs transplantés de rein : 17,9 %, p = 0,0035.

le moins bon pronostic des patients transplantés est associé à une moins bonne fonction rénale plus qu’au fait d’être transplanté rénal (Tableau 1). Ce point est corroboré par une étude de l’équipe de Necker qui a montré une mortalité comparable entre transplantés et immunocompétents lorsqu’ils étaient appariés sur le débit de filtration glomérulaire [7].

Tableau 1

Facteurs de risque en analyse multivariée des formes sévères et du décès chez les patients transplantés et non transplantés appariésa, hospitalisés pour Covid-19 (n = 546).

A. Formes sévères	HR	p	B. Décès	HR	p
Maladie cardiovasculaire	1,35 [1,03 ; 1,76]	0,028	Maladie cardiovasculaire	1,54 [0,96 ; 2,46]	0,071
Toux	0,61 [0,46 ; 0,80]	< 0,001	Toux	0,58 [0,36 ; 0,92]	0,022
Dyspnée	1,90 [1,43 ; 2,53]	0,004	Dyspnée	1,74 [1,08 ; 2,78]	0,022
Fièvre	1,70 [1,19 ; 1,76]	0,004	Fièvre	1,81 [1,00 ; 3,28]	0,050
			Créatinine > 115 μmol/L	2,40 [1,48 ; 3,87]	< 0,001
			Âge > 60 ans	3,47 [1,86 ; 6,47]	< 0,001

Les formes sévères sont définies comme un transfert en réanimation, une ventilation mécanique ou un décès. HR : hazard ratio.

Les patients ont été appariés (1/1 ratio) pour l’âge, l’IMC, les maladies cardiovasculaires et respiratoires, le cancer, et le diabète.

En décembre 2020, les vaccins à ARN ont reçu leur autorisation de mise sur le marché et la vaccination des personnes âgées de plus de 75 ans a débuté en France dès le 28 décembre. Très vite, les patients immunodéprimés ont eu la possibilité de sa faire vacciner étant donné leur grande fragilité. La suite de nos travaux a alors porté sur l’étude de la réponse vaccinale au vaccin à ARN anti-SARS CoV2 des patients transplantés, sachant qu’il était urgent de protéger nos patients mais connaissant les failles de la réponse vaccinale à certains vaccins (hépatite B, grippe) dans cette population. Nous avons rapidement mis en place des études monocentriques nous permettant de répondre à ces interrogations. Nous nous sommes alors rendus compte que le taux de séroconversion était très faible après la 1re dose de vaccin à ARN (autour de 10 %) [8]. Ce taux s’améliorait après la 2e dose pour atteindre environ 50 % de séroconversion dans les cohortes strasbourgeoises et toulousaines [9], [10]. D’autres équipes ont rapporté des taux de séroconversion plus bas (entre 10 et 40 %), en partie en raison d’une hétérogénéité des caractéristiques des patients, du type d’immunosuppresseurs prescrits et du type de test sérologique utilisé [11], [12], [13]. Les données de la littérature (au 1er septembre 2021) sont résumées dans le Tableau 2A . Les facteurs associés à une moins bonne réponse vaccinale sont l’âge, le délai de la greffe plus court, le diabète, une moins bonne fonction rénale et surtout l’utilisation d’une immunosuppression plus intense. Parmi les immunosuppresseurs les plus fortement associés à une baisse de la réponse vaccinale, on peut citer le Mycophénolate Mofetil, le belatacept et le rituximab [9], [10], [11], [12], [13]. Cette faible réponse aux vaccins à ARN s’est traduite par la survenue de nouveaux cas de Covid-19 lors de la 3e vague de la pandémie (avril 2021) chez des patients qui avaient pourtant été vaccinés [14]. Certains de ces patients présentaient des formes sévères du Covid-19 (25 %) et 3 patients sur les 55 décrits dans cette cohorte sont décédés. Forts de ces données, le Conseil d’orientation de la stratégie vaccinale présidé par le Pr Alain Fischer, a donné l’autorisation de proposer une 3e dose de vaccin aux patients transplantés afin de renforcer leur immunité. Cette stratégie a été efficace puisque la moitié des patients revaccinés avec une 3e dose présentent une séroconversion, augmentant le pourcentage global de patients séroconvertis dans nos cohortes (synthèse de la littérature dans Tableau 2B au 1er sept 2021) [15], [16].

Tableau 2A

Synthèse de la littérature (au 1er septembre 2021) concernant la réponse vaccinale (taux de séroconversion) après 2 doses de vaccin à mRNA chez les patients transplantés de rein.

1er Auteur, Pays	Patients	Vaccin	Délai	Séroconversion %
Benotmane et al., France	204 TR	2 dosesmRNA-1273	28 jours	48
Boyarsky et al., États-Unis	658 TO168 TR	2 dosesmRNA-1273 or BNT162b2	29 jours	48
Rozen-Zvi et al., Israël	308 TR	2 dosesBNT162b2	2–4 semaines	38,4
Grupper et al., Israël	136 TR	2 dosesBNT162b2	10–20 jours	37,5
Marion et al., France	367 TO271 TR	2 dosesBNT162b2	28 jours	33
Cucchiari et al., Espagne	117 TR	2 dosesmRNA-1273	2 semaines	29,9
Husain et al., États-Unis	28 TR	2 dosesmRNA-1273 ou BNT162b2	2–6 semaines	25
Korth et al., Allemagne	23 TR23 VS	2 dosesBNT162b2	16 jours	22
Hall et al., Canada	110 TO20 TR	2 dosesmRNA-1273	4–6 semaines	21,1
Marinaki et al., Grèce	34 TO10 TR	2 dosesBNT162b2	10 jours	20
Midtvedt K, Norvège	141 TR	2 dosesBNT162b2	25–89 jours	18
Bertrand et al., France	45 TR10 HD	2 dosesBNT162b2	30 jours	17,8
Chavarot et al., France	35 TR	2 dosesBNT162b2	28 jours	5,7
Danthu et al., France	74 TR78 HD 7 VS	2 dosesBNT162b2	30 jours	4
Sattler et al., AllemagneRincon Arevalo et al., Allemagne	39 TR	2 dosesBNT162b2	8 jours	2,5

TR : transplantés rénaux ; TO : transplantés d’organe solide ; HD : hémodialysés ; VS : volontaire sains.

Tableau 2B

Synthèse de la littérature (au 1er septembre 2021) concernant la réponse vaccinale (séroconversion) après 3 doses de vaccin chez les patients transplantés de rein.

1er Auteur, Pays	Patients	Vaccin	Délai	Séroconversion %
Hall et al., CanadaRandomisée	120 TO	3 dosesmRNA-1273	30 jours	55
Benotmane et al., France	159 TR	3 dosesmRNA-1273	51 jours	49
Werbel et al., États-Unis	30 TO23 TR	3 dosesmRNA-1273 or BNT162b2 orad26.COV2.S	14 jours	46,6
Kamar et al., France	101 TO78 TR	3 dosesBNT162b2	30 jours	66
Stumpf et al., Allemagne	48 TR	3 dosesBNT162b2	30 jours	40
Masset et al., France	136 TR	3 dosesBNT162b2	30 jours	69
Bertrand et al., France	80 TR	3 dosesBNT162b2		61

TR : transplantés rénaux ; TO : transplantés d’organe solide.

Néanmoins, 2 écueils sont à souligner malgré cette stratégie vaccinale intensive :

une partie non négligeable (au moins 30 %) des patients n’ont toujours pas de réponse sérologique après 3 doses de vaccins à ARN ;

une grande partie des patients ayant séroconverti (environ la moitié), n’ont pas développé suffisamment d’anticorps pour les protéger des formes sévères du Covid-19.

Des solutions existent, dont quelques-unes sont en cours d’exploration. On pourrait proposer d’utiliser de plus fortes doses de vaccin (double dose) à l’instar de ce qui a été fait pour l’hépatite B ou la grippe. Ceci est corroboré par la constatation d’une bonne réponse humorale chez les patients transplantés qui ont fait une infection Covid-19, bien meilleure que la réponse post-vaccinale, évoquant le rôle de la dose antigénique dans la stimulation de la réponse humorale [17]. La modulation de l’immunosuppression pourrait être proposée mais elle expose au risque de rejet de l’organe transplanté ou de développement d’anticorps dirigés contre le greffon et peu de centres sont à l’aise pour mettre en pratique cette stratégie. L’utilisation d’une vaccination hétérologue pourrait aussi être proposée mais elle n’a pas encore été évaluée. Parmi les solutions qui ont été mises en place et évaluées, on compte l’administration d’une 4e dose et l’injection d’anticorps monoclonaux anti-SARS CoV2. L’administration d’une 4e dose est faisable sans effets secondaires notables mais peu efficace chez les patients qui n’ont pas séroconverti après la 3e dose (moins de 10 % de répondeurs). En revanche, chez les patients qui ont monté une faible réponse après la 3e dose, l’administration d’une 4e dose permet d’obtenir une augmentation notable des taux d’anticorps chez plus de la moitié des patients, leur conférant une protection vis-à-vis de la maladie [18]. Dans notre expérience, 50 % des patients qui avaient reçu une 4e dose alors qu’ils n’avaient pas d’Ac neutralisants après la 3e dose ont acquis un pouvoir neutralisant contre le variant delta après la 4e dose [19].

Pour les patients dont la réponse est nulle après la 3e dose de vaccin, le perfusion ou l’injection d’anticorps monoclonaux anti-SARS CoV-2 en prophylaxie pré exposition semble être une piste intéressante, utilisée dans la plupart des centres de transplantation français actuellement. Cette prise en charge se heurte néanmoins à deux obstacles majeurs : la disponibilité des produits dans certains centres français et la lourdeur de l’organisation des perfusions au sein des structures hospitalières déjà débordées.

En conclusion, les travaux menés en France depuis le début de la pandémie ont permis de générer des données intéressantes pour la communauté de médecins prenant en charge des patients transplantés. Néanmoins, il reste encore de nombreuses questions non résolues concernant le covid-19 et la vaccination anti-Covid-19 au sein de notre population de transplantés d’organes solides : l’optimisation la prise en charge des patients transplantés atteints du Covid-19 afin de diminuer le taux de mortalité, la durée de l’immunité post infectieuse et post vaccinale, la meilleure stratégie pour augmenter la réponse post vaccinale et la stratégie optimale d’administration des anticorps monoclonaux chez les patients transplantés.

Déclaration de liens d’intérêts

Sophie Caillard a reçu des honoraires de la part d'Astra Zeneca dans le cadre d'une participation à un comité scientifique.