What Should be the First-line Treatment for the Closure of Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus in Premature Infants?

BACKGROUND: It is important which medicine to use as a first-line treatment to close the duct.
OBJECTIVES: The aim of this study is to compare the effectiveness and side effects of intravenous (IV) forms of ibuprofen and paracetamol and to contribute to the literature investigating the first drug selected in the medical treatment of patent ductus arteriosus (PDA).
METHODS: Our study was conducted between January 2017 and December 2019. Premature infants with birth weight (BW) ≤1500 g and gestational age (GA) ≤32 weeks were included in the study. In the study period, all infants with hemodynamically significant patent ductus arteriosus (hsPDA) were given rescue intravenous (IV) ibuprofen as a primary medical treatment or IV paracetamol treatment if there were contraindications for ibuprofen. The patients were divided into two groups: patients receiving IV ibuprofen and patients receiving IV paracetamol.
RESULTS: Of these patients, 101 were given IV paracetamol and 169 were given IV ibuprofen. The success rate of PDA closure with first-course treatment was 74.3% in the IV paracetamol group and 72.8% in the IV ibuprofen group (p=0.212).
CONCLUSIONS: Our results show that IV paracetamol is as effective as IV ibuprofen in the first-line treatment of hsPDA, and can become the preferred treatment for the management of hsPDA.

Introdução

A persistência do canal arterial hemodinamicamente significativo (hsPCA) é uma causa comum de morbimortalidade que afeta mais de 40% dos bebês prematuros.[1] A hsPCA prolongado interrompe a hemodinâmica sistêmica, causando consequências clínicas negativas, como síndrome do desconforto respiratório (SDR), hemorragia pulmonar, displasia broncopulmonar (DBP), diminuição da oxigenação cerebral, transtorno do neurodesenvolvimento, hemorragia intraventricular (HIV), insuficiência renal aguda, intolerância nutricional, enterocolite necrosante (ECN), retinopatia da prematuridade (RP), sepse e tempo prolongado de internação hospitalar. Portanto, a PCA precisa ser tratada. Se houver sinais clínicos de PCA, ela deve ser tratada.[1 , 2] Apesar de estar associada a todos esses desfechos negativos, tem-se questionado uma relação causal, uma vez que alguns estudos não mostraram redução da maioria dessas comorbidades ou suas consequências com o tratamento do canal arterial. Vale ressaltar que esses estudos não foram elaborados para definir o papel do canal arterial (CA) na predição de desfechos clínicos adversos, mas ainda existem muitas controvérsias a respeito do tratamento (farmacológico, cirúrgico, percutâneo), do momento e dos subgrupos específicos de bebês prematuros que se beneficiariam com o fechamento do CA.[3 - 7]

Os medicamentos mais utilizados para o fechamento farmacológico são os inibidores da ciclooxigenase (COX), principalmente a indometacina e o ibuprofeno, que bloqueiam a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas (PG). O sucesso relatado com ibuprofeno no tratamento da hsPCA é de 70–85%.[2] Foram relatados efeitos colaterais negativos da terapia com ibuprofeno e indometacina, como vasoconstrição periférica, sangramento gastrointestinal e perfuração, diminuição da agregação plaquetária, hiperbilirrubinemia e insuficiência renal, embora sejam raros na prática clínica.[1]

O paracetamol, um inibidor da PG sintase, também pode ser usado no tratamento de hsPCA quando os inibidores da COX são contraindicados ou ineficazes e apresentam possíveis efeitos colaterais.[2] O paracetamol se tornou uma alternativa cada vez mais comum ao ibuprofeno, havendo registros de estudos bem-sucedidos sobre paracetamol.[8] O tratamento farmacológico da hsPCA continua sendo um desafio. Reduzir o surgimento de efeitos adversos e a necessidade de ligadura cirúrgica nesta área fortaleceu o propósito de identificar outros medicamentos adequados que sejam mais seguros e eficazes do que o ibuprofeno para bebês prematuros.[9] Em estudos anteriores, que compararam a eficácia da terapia com paracetamol e ibuprofeno para hsPCA, foram utilizadas formas orais.[1 , 2 , 10 - 15] Com base nesses estudos, uma metanálise recentemente publicada na Cochrane afirma que são necessários estudos antes de qualquer sugestão de uso rotineiro do paracetamol no tratamento da PCA em recém-nascidos. Combinando-se os resultados dos estudos incluídos, a taxa de sucesso do paracetamol para fechar uma PCA foi maior do que a do placebo e semelhante à do ibuprofeno e indometacina.[16]

O paracetamol parece ter sucesso para a hsPCA devido a possivelmente menos efeitos colaterais como uma opção de recuperação quando os inibidores de COX falham. No entanto, no tratamento de primeira linha da hsPCA, faltam informações sobre a taxa de sucesso do paracetamol em comparação com o ibuprofeno. Portanto, neste estudo, nosso objetivo foi comparar a eficácia e a segurança do ibuprofeno IV e do paracetamol IV para o fechamento farmacológico de PCA em bebês prematuros.

Métodos

Desenho do Estudo

Este estudo foi realizado entre janeiro de 2017 e dezembro de 2019 na unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) do Ankara Bilkent City Hospital. Este estudo apresenta desenho retrospectivo. Antes do estudo, obteve-se aprovação do comitê de ética local. Foram inscritos bebês prematuros com idade gestacional (IG) ≤32 semanas, peso ao nascer (PN) ≤1500 g, idade pós-natal ≥48 horas e com diagnóstico de hsPCA. Bebês prematuros com anomalia congênita importante, cardiopatia congênita, cardiopatia congênita dependente de ducto, que vieram a óbito nas primeiras 48 horas após o nascimento, foram excluídos do estudo.

Características Clínicas e Demográficas

Variáveis perinatais incluindo IG, PN, sexo, escores de Apgar (1º e 5º minutos), administração de esteroide pré-natal, tratamento com paracetamol de 2 e 3 cursos, ligadura de PCA, hemorragia gastrointestinal, hemorragia pulmonar, SDR, HIV (grau ≥3), ECN (grau ≥2), DBP moderada ou grave, RP exigindo terapia a laser, sepse neonatal precoce (SNP), sepse neonatal tardia (SNT), duração de ventilação não invasiva (VNI), ventilação mecânica (VM) e suplementação de oxigênio (O2), dia de terapia nutricional enteral completa, tempo de internação hospitalar e mortalidade foram registrados para todos os bebês.

Definiu-se SNP como ≤72 horas e SNT >após 72 horas em prematuros hospitalizados na UTIN.[17] Diagnosticou-se SDR como necessidade de administração de surfactante.[18] Investigou-se HIV por ultrassonografia craniana realizada durante os primeiros 7 dias de vida (hemorragia intraparenquimatosa + HIV, HIV importante).[19] Os critérios de Bell foram usados para o diagnóstico e estadiamento de ECN.[20] Os bebês que receberam ≥30% de oxigênio com/sem qualquer pressão positiva com 36 semanas de idade pós-menstrual foram diagnosticados como DBP moderada ou grave.[21] A RP foi analisada por oftalmologistas especializados com base na classificação internacional revisitada.[22]

Avaliação Laboratorial e Radiológica

Antes e 24 horas após o primeiro curso do tratamento clínico, todos os pacientes foram submetidos a exames de função renal e hepática, incluindo creatinina sérica e nitrogênio ureico no sangue (NUS), aspartato amino transferase (AST) e alanina amino transferase (ALT), assim como estudos de imagem envolvendo ultrassonografia craniana e ecocardiografia (ECO).

Persistência do Canal Arterial Hemodinamicamente Significativo

Realizou-se ECO em todos os pacientes na 72ª hora pós-natal. Determinou-se o diagnóstico de hsPCA de acordo com critérios clínicos e ecocardiográficos ( Tabela 1 ).[1 , 23 , 24] O exame de ECO foi realizado por um cardiologista pediátrico. O eco-Doppler foi realizado por transdutor GE Vivid 7 Pro, 10S (GE Healthcare, Salt Lake City, Utah). A hsPCA foi inicialmente tratada com paracetamol IV ou ibuprofeno IV. Realizou-se ligadura cirúrgica em casos de persistência de hsPCA (após 3 cursos de tratamento com paracetamol ou ibuprofeno). O grupo não HsPCA foi selecionado de acordo com os mesmos critérios de exclusão, sendo composto por bebês sem hsPCA.

Tabela 1

– Persistência do canal arterial hemodinamicamente significativo

Características clínicas	Sopro
	Precórdio hiperdinâmico
	Pulsos pré-ductais delimitadores
	Piora do estado respiratório
	Pressão de pulso ampla
	Hipotensão
	Acidose metabólica
Características ecocardiográficas	Razão de aumento atrial esquerdo para a raiz da aorta
	Cardiomegalia
	Shunt da esquerda para a direita
	Canal aberto (>1,5 mm)
	Reversão do fluxo nas grandes artérias pós-ductais

Tratamento Intravenoso de Paracetamol e Ibuprofeno

Durante o período do estudo, o tratamento com paracetamol IV ou ibuprofeno IV foi administrado como tratamento farmacológico de resgate primário para todos os bebês com hsPCA. No caso de contraindicação de ibuprofeno, iniciava-se o paracetamol. As contraindicações para o tratamento com ibuprofeno foram HIV ativa, trombocitopenia ou outros distúrbios de coagulação conhecidos, sepse importante, NEC suspeita ou confirmada, intolerância alimentar, perfuração intestinal, comprometimento significativo da função renal e hiperbilirrubinemia importante.[14 , 15 , 25] Os pacientes foram divididos em dois grupos: pacientes que receberam paracetamol IV e pacientes que receberam ibuprofeno IV. Cada paciente elegível recebeu paracetamol IV (Parol, Atabay Ilac Kimya San., Istambul, Turquia) em uma dose de 15 mg/kg a cada 6 horas por 5 dias ou ibuprofeno IV (Intrafen; Gen Ilac, Ancara, Turquia) em uma primeira dose de 10 mg/kg seguida de 5 mg/kg em 24 e 48 horas por 3 dias.

Seguimento dos Pacientes

Um dia após o tratamento, realizou-se avaliação ecocardiográfica por cardiologista pediátrico. Os pacientes com shunt ductal mínimo foram acompanhados regularmente por um neonatologista e um cardiologista pediátrico. Os pacientes que conseguiram o fechamento da PCA, mas apresentaram sinais e sintomas de reabertura posterior durante a hospitalização, foram reavaliados ecocardiograficamente e tratados de acordo com os resultados ecocardiográficos e com sua condição clínica.

A ingestão de líquidos foi iniciada em 70–80 mL/kg por dia e foi aumentada em incrementos de 10–20 mL/kg por dia, até um máximo de 150–160 mL/kg por dia para todos os pacientes inscritos no estudo. A hipotensão foi tratada com dopamina em pacientes nos quais o tratamento com líquidos falhou. Realizou-se ventilação de acordo com a gravidade do desconforto respiratório, utilizando pressão positiva contínua nasal ou VM. Pacientes com SNP ou SNT foram tratados de acordo com o protocolo da UTIN.

Análise dos Dados

As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versão 17 para Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois). A distribuição normal dos dados foi realizada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. O teste U de Mann-Whitney para variáveis contínuas não paramétricas em amostras independentes e os testes qui-quadrado ou exato de Fisher para variáveis categóricas foram usados para a comparação dos grupos. Os resultados foram apresentados como mediana (intervalo interquartil) para variáveis contínuas e percentuais e distribuição de frequência para variáveis categóricas. Definiu-se um valor de p bicaudal de 0,05 como ponto de corte para significância estatística.

Resultados

No total, 486 bebês prematuros com PN ≤1.500 g e IG ≤32 semanas foram admitidos à nossa UTIN durante o período do estudo. De acordo com os critérios de exclusão, 29 bebês prematuros foram excluídos do estudo. Dos 457 bebês prematuros restantes, 284 bebês foram diagnosticados com hsPCA. 14 bebês vieram a óbito antes do início da terapia medicamentosa. Os 270 pacientes restantes com hsPCA, incluindo 101 pacientes recebendo paracetamol IV e 169 pacientes recebendo ibuprofeno IV, foram incluídos no estudo e analisados. A IG e o PN medianos de todos os pacientes elegíveis foram 27,7 (2,2) semanas e 1006 (324) g (mediana [intervalo interquartil]), respectivamente. A taxa de hsPCA foi de 62,1% (284/457) entre os bebês prematuros. A taxa de sucesso do fechamento da PCA com o primeiro curso foi de 74,3% (75/101) no grupo de paracetamol IV e 72,8% (123/169) no grupo de ibuprofeno IV (p=0,212). A taxa de sucesso do fechamento do PCA com o segundo curso foi de 50% (13/26) no grupo de paracetamol IV e 50% (23/46) no grupo de ibuprofeno IV. A necessidade de segundo curso do tratamento foi de 27,5% (26/101) no grupo paracetamol e 27,2% (46/169) no grupo ibuprofeno (p=0,312). A taxa de sucesso do fechamento de PCA com o terceiro curso foi de 53% (7/13) no grupo paracetamol IV e 65% (15/23) no grupo ibuprofeno IV. A necessidade de terceiro curso de tratamento foi de 12,8% (13/101) no grupo paracetamol e 13,6% (23-169) no grupo ibuprofeno (p=0,191). A taxa de ligadura foi de 5,9% no grupo paracetamol e 4,7% no grupo ibuprofeno ( Figura 1 ). Não houve diferença estatística entre os grupos (p=0,303). Os resultados foram semelhantes entre os grupos paracetamol e ibuprofeno em termos de características clínicas e demográficas, desfechos clínicos, testes de função hepática e renal ( Tabelas 2 , 3 e 4 ).

Figura 1

– Fluxograma da população estudada. PCA: persistência do canal arterial.

Tabela 2

– Características Clínicas e Demográficas da População do Estudo

Características clínicas e demográficas	Paracetamol (n: 101, 37,4%)	Ibuprofeno (n: 169, 62,6%)	Valor de p
Idade gestacional, semanas,a	28 (2,8)	28 (2)	0,653
Peso ao nascer, g,a	1042 (426)	1020 (290)	0,329
Masculino,b	53 (52,4)	79 (47,6)	0,381
Apgar 1 minuto,a	5 (2)	5 (2)	0,112
Apgar 5 minutos,a	7 (2)	8 (1)	0,153
Esteroide pré-natal,b	71 (70,2)	119 (68,6)	0,124
Duração da VM, dias,a	3 (8)	2 (5)	0,270
Duração da VNI, dias,a	12 (16)	9 (12)	0,980
Suplementação de oxigênio, dias,a	42 (36)	30 (33)	0,388
Dia de terapia nutricional enteral completa, dias,a	17 (11)	16 (8)	0,131
Tempo de hospitalização, dias,a	76 (45)	66 (30)	0,861

VM: ventilação mecânica; VNI: ventilação não invasiva.

Tabela 3

– Desfechos clínicos dos grupos de estudo

Características clínicas e demográficas	Paracetamol (n: 101, 37,4%)	Ibuprofeno (n: 169, 62,6%)	Valor de p
SDR,a	84 (83,1)	131 (77,5)	0,279
HIV, grau ≥3,a	12 (11,8)	13 (7,7)	0,279
ECN, estágio ≥2,a	3 (2)	4 (2,3)	0,524
DBP,a	22 (21,7)	34 (20,1)	0,421
RP,a	15 (14,8)	24 (14,2)	0,255
SNP,a	18 (17,8)	28 (16,5)	0,867
SNT,a	35 (34,6)	44 (26)	0,454
Sangramento gastrointestinal,a	-	4 (2,3)	0,321
Hemorragia pulmonar,a	2 (2)	5 (2,9)	0,514
Mortalidade,a	17 (19,8)	19 (11,2)	0,131
2o curso do tratamento,a	26 (25,7)	46 (27,2)	0,312
3o curso do tratamento,a	13 (12,8)	23 (13,6)	0,191
Ligadura do PCA,a	6 (5,9)	8 (4,7)	0,303

Tabela 4

– Avaliação dos testes de função hepática e renal após o primeiro curso de tratamento

Exames laboratoriais	Paracetamol intravenoso		Valor de p	Ibuprofeno intravenoso		Valor de p	Valor de p
	Pré-tratamento	Pós-tratamento		Pré-tratamento	Pós-tratamento
NUS, (mg/dL),a	40 (24)	44 (28)	0,352	42 (25)	42 (11-92)	0,926	0,667
Creatinina sérica (mg/dL),a	0,8 (0,5)	0,8 (0,3)	0,339	0,7 (0,4)	0,8 (0,4)	0,116	0,452
AST sérica (Unidades/L),a	28 (10)	28 (17)	0,758	28 (13)	28 (15)	0,995	0,844
ALT sérica (unidades/L),a	23 (12)	20 (13)	0,571	24 (14)	22 (12)	0,237	0,707

ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato amino transferase; NUS: nitrogênio ureico no sangue. *valor de p para medidas pós-tratamento entre os grupos. aMediana (intervalo interquartil).

Discussão

Nossos resultados mostraram que o paracetamol IV e o ibuprofeno IV são igualmente eficazes quando usados como a opção de tratamento de primeira linha para o fechamento de PCA. Além disso, ambos os medicamentos intravenosos foram bem tolerados em termos de efeitos colaterais renais e hepáticos, e complicações gastrointestinais e pulmonares. Além disso, não houve diferença entre os grupos em relação à morbimortalidade prematura. Como a maioria (90%) dos casos de HIV e hemorragia pulmonar ocorre antes das 72 horas de vida, qualquer tratamento iniciado além desse período não deve ser capaz de reduzir sua incidência, portanto, não seria de se esperar nenhuma diferença entre os medicamentos usados em nosso estudo.[26]

O canal arterial é uma formação anatômica vital que conecta a circulação pulmonar e sistêmica no feto. Os principais fatores que causam a permeabilidade do CA na vida intrauterina são a baixa pressão de oxigênio, PG e óxido nítrico. O aumento dos níveis de oxigênio e a diminuição da prostaglandina E2 (PGE2) imediatamente após o parto permitem o fechamento funcional do canal. A persistência do canal interrompe a hemodinâmica em bebês prematuros e contribui para a morbimortalidade relacionada à prematuridade.[27] Portanto, quando a hsPCA é detectada, dois fatores principais (níveis de oxigênio e PG) que propiciam a vasodilatação do canal devem ser manipulados para garantir o fechamento do canal. Indometacina, ibuprofeno e paracetamol, que inibem a síntese de PG a partir do ácido araquidônico, proporcionando vasoconstrição, são usados para o fechamento do canal. A PG sintase é a principal enzima que converte o ácido araquidônico em PG. Essa enzima possui duas atividades catalíticas, incluindo COX (-1, -2, -3) e peroxidase. A indometacina e o ibuprofeno inibem as enzimas COX-1 e -2, e o paracetamol inibe a enzima COX-3 e a peroxidase, inibindo assim a síntese de PG. Enquanto a peroxidase, a enzima-alvo do paracetamol, pode ser ativada em níveis baixos de peróxido, a COX, a enzima-alvo do ibuprofeno, é ativada em níveis mais altos de peróxido. Portanto, o paracetamol é mais eficaz do que o ibuprofeno na hipóxia.[2]

Considerando os efeitos colaterais da indometacina e do ibuprofeno, novos métodos de tratamento foram necessários para reduzir a necessidade de ligadura. Considerou-se o paracetamol oral eficaz no tratamento de PCA em 5 pacientes com PCA que não responderam ao ibuprofeno na primeira série de casos relatada por Hammerman et al.,[28] Nos primeiros estudos, o paracetamol não foi usado como medicamento de primeira linha, mas como alternativa aos casos em que os inibidores da COX eram ineficazes ou contraindicados.[28] Em seguida, o paracetamol foi usado como tratamento de primeira linha para o fechamento do canal arterial.[1 , 2 , 10] Estudos anteriores foram realizados para investigar a eficácia e a segurança do ibuprofeno oral em comparação com o paracetamol oral para esclarecer se o paracetamol pode ser usado como tratamento de primeira linha para o fechamento do canal em bebês prematuros. De forma geral, em estudos anteriores, a eficácia e a confiabilidade das formas orais de medicamentos usados no tratamento de hsPCA foram avaliadas.[1 , 29 - 34]

Nosso estudo, além de determinar a eficácia do paracetamol IV no tratamento da hsPCA, teve como objetivo compará-lo com o ibuprofeno IV. Com base em nossos achados, ao passo que as taxas de fechamento de hsPCA foram de 74,3% com paracetamol IV, essa proporção foi de 72,8% com ibuprofeno IV, e não houve diferença entre os grupos. Em muitos estudos, essa taxa ficou em aproximadamente 70–85%, semelhante aos resultados de nosso estudo. Resultados semelhantes foram encontrados em nosso estudo para efeitos colaterais, complicações e desfechos clínicos.[2] No entanto, verificou-se que o número de casos nos grupos de estudos anteriores variou de 10 a 80.[1 , 2 , 10 , 11 , 35] Portanto, nossos resultados podem ser mais robustos ou mais fortes e confiáveis do que outros estudos devido ao grande número de casos.

Embora haja evidências que mostram que o paracetamol é tão eficaz quanto o ibuprofeno, há estudos que encontraram resultados conflitantes. Por exemplo, Lu et al.[12] mostraram que o paracetamol foi menos eficaz do que o ibuprofeno para o fechamento de PCA em recém-nascidos, e esse efeito foi reduzido ainda mais em bebês de muito baixo peso ao nascer (MBPN) ou extremamente baixo peso ao nascer.[12] Da mesma forma, em um estudo de Sallmon, relatou-se que em paralelo à taxa de fechamento de PCA de 27,5% observada após o tratamento com paracetamol, a taxa de fechamento total de PCA foi de apenas 21,1% após a administração de paracetamol em bebês com MBPB.[36] Além disso, alguns estudos relataram que o paracetamol não é tão eficaz quanto o ibuprofeno.[37 , 38] Geralmente, o paracetamol é utilizado como opção alternativa em alguns pacientes nos quais o ibuprofeno não poderia ser utilizado, como bebês prematuros com sepse, com estado geral ruim, cujos órgãos apresentam funções inadequadas. Logicamente, o possível sucesso do paracetamol é diminuído nesses pacientes.[15] Portanto, como no nosso estudo, seria mais apropriado avaliar que o paracetamol possa ser usado como primeira escolha com base nos resultados de estudos que compararam a eficácia do paracetamol e do ibuprofeno no tratamento de hsPCA. Nosso estudo mostrou que o paracetamol IV foi similarmente eficaz ao ibuprofeno IV no tratamento de HsPCA. Portanto, sugerimos que o paracetamol IV possa ser usado como o tratamento de primeira linha para hsPCA, bem como o ibuprofeno IV.

Estudos anteriores compararam a eficácia e a segurança das formas orais dos medicamentos para o tratamento de hsPCA.[1 , 2 , 10 - 13] Além disso, existem poucos estudos sobre as formas IV. Um estudo de Roofthooft et al.[14] relatou que o tratamento com paracetamol IV não é eficaz para fechamento de PCA em bebês com MBPN após falha do tratamento com ibuprofeno IV.[14] Neste estudo, a terapia com paracetamol não foi recomendada para fechamento de PCA em bebês >2 semanas de idade após o nascimento. No entanto, relatou-se a eficácia do paracetamol quando usado como tratamento de primeira linha para PCA. Além disso, Valerio et al.[25] apontaram que o paracetamol IV é eficaz no fechamento de PCA tanto para terapia de “atenção primária” quanto de “recuperação”.[25] Em outro estudo que comparou o paracetamol IV e o ibuprofeno IV, afirmou-se que o paracetamol poderia se tornar o tratamento preferencial para o tratamento de PCA, principalmente devido ao seu perfil mais favorável em termos de efeitos colaterais.[9] Nossos resultados também corroboram essas informações. Além disso, os efeitos colaterais do ibuprofeno às vezes são uma desvantagem para sua recomendação.[10 , 12] Em alguns estudos, semelhantes aos nossos resultados, relata-se que não há diferença em termos do perfil de efeitos colaterais do paracetamol e do ibuprofeno.[1 , 2 , 9 , 11] Além disso, corroborando os estudos anteriores, verificamos que as taxas de ligadura cirúrgica diminuíram de forma semelhante em bebês com hsPCA tratados com paracetamol ou ibuprofeno.[1 , 2 , 11]

No entanto, ainda está sendo investigado qual medicamento será administrado da maneira mais segura e eficaz. Apesar de todos esses resultados contraditórios, uma recente metanálise publicada na Cochrane por Ohlsson e Shah[16] afirmou que são necessários mais estudos antes do uso rotineiro de paracetamol para o tratamento de primeira linha de hsPCA.[16] Acreditamos que os resultados de nosso estudo lançarão luz sobre essa questão. De acordo com nossos resultados, quando o paracetamol IV foi administrado como a opção de tratamento de primeira linha para o fechamento de PCA, ele foi considerado tão eficaz quanto o ibuprofeno IV sem quaisquer efeitos colaterais.

Nosso estudo teve algumas limitações devido ao seu caráter retrospectivo. Outros parâmetros, como débito urinário por hora, nível de bilirrubina dos pacientes nos grupos de tratamento, não puderam ser avaliados. Faltam dados que recomendem o tratamento de primeira linha da PCA em termos de morbidades, pois há outros fatores que devem ser considerados. Por exemplo: o único medicamento que pôde reduzir a HIV nos estudos foi a indometacina precoce. Seria mais apropriado mostrar a eficácia do paracetamol no fechamento da PCA e sugerir estudos multicêntricos randomizados que pudessem atestar sua segurança e capacidade de redução de desfechos clínicos negativos.

Conclusões

Quando o paracetamol foi usado como a opção de tratamento de primeira linha para o tratamento clínico de PCA, verificou-se que foi tão eficaz quanto o ibuprofeno. Além disso, não houve diferença entre os dois medicamentos em termos de morbimortalidade prematura. Estudos multicêntricos randomizados controlados sobre este assunto ajudarão a determinar o tratamento de primeira linha para hsPCA.

Introduction

Hemodynamically significant patent ductus arteriosus (hsPDA) is a common cause of morbidity and mortality affecting more than 40% of premature babies.[1] Prolonged hsPDA disrupts systemic hemodynamics causing negative clinical consequences such as respiratory distress syndrome (RDS), pulmonary hemorrhage, bronchopulmonary dysplasia (BPD), decrease in cerebral oxygenation, neurodevelopmental maturation disorder, intraventricular hemorrhage (IVH), acute renal failure, nutritional intolerance, necrotizing enterocolitis (NEC), retinopathy of prematurity (ROP), sepsis, and prolonged length of hospital stay. Therefore, it needs to be treated. If clinical signs of PDA exist, it should be treated.[1 , 2] Despite being associated with all these negative outcomes, a causative relationship has been questioned since some studies did not show reduction of most of these comorbidities or its consequences with treatment of ductus arteriosus. It is noteworthy that these studies were not designed to define the role of the ductus arteriosus (DA) in the prediction of adverse clinical outcomes but there are still many controversies concerning the treatment (pharmacological, surgical, percutaneous), timing, and the specific subgroups of premature infants that would benefit from the closure of DA.[3 - 7]

The most commonly used drugs aiming at pharmacological closure are cyclooxygenase (COX) inhibitors, mainly indomethacin and ibuprofen, which block the conversion of arachidonic acid to prostaglandins (PG). The success reported with ibuprofen in the treatment of hsPDA is 70–85%.[2] Negative side effects of ibuprofen and indomethacin therapy such as peripheral vasoconstriction, gastrointestinal bleeding and perforation, decreased platelet aggregation, hyperbilirubinemia and kidney failure have been reported, although they are rare in clinical practice.[1]

Paracetamol, a PG synthase inhibitor, can also be used in the treatment of hsPDA when COX inhibitors are contraindicated or ineffective and have potential side effects.[2] Paracetamol has become an increasingly common alternative to ibuprofen, and studies on paracetamol have also been reported to be successful.[8] The pharmacological treatment of hsPDA remains challenging. Reducing the emergence of adverse effects and the need for surgical ligation in this area has strengthened the purpose of identifying other suitable drugs that are safer and more effective than ibuprofen for premature babies.[9] In previous studies comparing the effectiveness of paracetamol and ibuprofen therapy for hsPDA, oral forms have been used.[1 , 2 , 10 - 15] Based on these studies, recent a Cochrane metanalysis states that studies are needed before any suggestions are made for routine use of paracetamol in the treatment of PDA in the newborns. When the results of the included studies were combined, the success rate for paracetamol to close a PDA was higher than that of placebo and similar to that of ibuprofen and indomethacin.[16]

Paracetamol seems to be successful for hsPDA due to possibly fewer side effects as a recovery option where COX inhibitors fail. However, in the first-line treatment of hsPDA, information on the success rate of paracetamol compared to ibuprofen is lacking. Therefore, in this study, we aimed to compare the efficacy and safety of IV ibuprofen and IV paracetamol for pharmacological closure of PDA in premature infants.

Methods

Study Design

This study was conducted between January 2017 and December 2019 in the neonatal intensive care unit (NICU) of Ankara Bilkent City Hospital. This study was designed retrospectively. Ethical committee approval was obtained from the local ethical committee prior to the study. Preterm infants with gestational age (GA) ≤32 weeks, birth weight (BW) ≤1500 g, postnatal age ≥48 hours, and diagnosed with hsPDA were enrolled. Preterm infants with major congenital anomaly, congenital heart disease, ductus dependent congenital heart disease, who died within the first 48 hours after birth, were excluded from the study.

Demographic and Clinical Characteristics

Perinatal variables including GA, BW, gender, Apgar scores (1stand 5thminutes), antenatal steroids administration, 2- and 3-course paracetamol treatment, PDA ligation, gastrointestinal bleeding, pulmonary hemorrhage, RDS, IVH (grade ≥3), NEC (grade≥2), moderate or severe BPD, ROP requiring laser therapy, early-onset neonatal sepsis (EOS), late-onset sepsis (LOS), duration of non-invasive ventilation (NIV), mechanical ventilation (MV) and oxygen (O2) supplementation, day of full enteral feeding achievement, length of hospital stay and mortality were recorded for all infants.

EOS was defined as ≤72 hours and LOS >after 72 hours in preterm infants hospitalized in the NICU.[17] RDS was diagnosed as requirement for surfactant administration.[18] IVH was searched by cranial ultrasonography performed during the first 7 days of life (intraparenchymal hemorrhage + IVH, large IVH).[19] Bell’s criteria were used for the diagnosis and staging of NEC.[20] Infants receiving ≥30% oxygen with/without any positive pressure at postmenstrual age of 36 weeks were diagnosed as moderate or severe BPD.[21] ROP was screened by specialized ophthalmologists based on the international classification revisited.[22]

Laboratory and Radiological Evaluation

Before and 24 hours after the first course of medical treatment, all patients were evaluated for renal and liver function tests including serum creatinine and blood urea nitrogen (BUN), aspartate amino transferase (AST), and alanine amino transferase (ALT), as well as imaging studies involving cranial ultrasonography, and echocardiography (ECHO).

Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus

ECHO was performed on all patients at postnatal 72ndhour. Diagnosis of hsPDA was determined according to clinical and ECHO criteria ( Table 1 ).[1 , 23 , 24] ECHO examination was performed by a pediatric cardiologist. Doppler ECHO was performed using a GE Vivid 7 Pro, 10S transducer (GE Healthcare, Salt Lake City, Utah). hsPDA was initially treated with either IV paracetamol or IV ibuprofen. Surgical ligation was performed if hsPDA persisted (despite 3 courses of paracetamol or ibuprofen treatment). The non-hsDPA group was selected according to the same exclusion criteria, and consisted of infants without hsPDA.

Table 1

– Hemodynamically Significant Patent Ductus Arteriosus

Clinical characteristics	Murmur
	Hyperdynamic precordium
	Bounding preductal pulses
	Worsening respiratory status
	Wide pulse pressure
	Hypotension
	Metabolic acidosis
Echocardiographic characteristics	Increased left atrium to aorticroot ratio
	Cardiomegaly
	Left-to-right shunting
	Large open ductus (>1.5 mm)
	Reversal of flow in postductal major arteries

Intravenous Treatment of Paracetamol and Ibuprofen

During the study period, IV paracetamol or IV ibuprofen treatment was given as a primary rescue pharmacological treatment to all infants with hsPDA. If ibuprofen was contraindicated, paracetamol was started. Contraindications for ibuprofen treatment were active IVH, thrombocytopenia or other known clotting disorders, severe sepsis, suspected or confirmed NEC, feeding intolerance, intestinal perforation, significant impairment of renal function, and severe hyperbilirubinemia.[14 , 15 , 25] The patients were divided into two groups: patients receiving IV paracetamol and patients receiving IV ibuprofen. Each eligible patient received either IV paracetamol (Parol, Atabay Ilac Kimya San., Istanbul, Turkey) at a dose of 15 mg/kg every 6 hours for 5 days or IV ibuprofen (Intrafen; Gen Ilac, Ankara, Turkey) at an initial dose of 10 mg/kg followed by 5 mg/kg at 24 and 48 hours for 3 days.

Patient Follow-up

One day after the treatment, an ECHO evaluation was performed by a pediatric cardiologist. Patients with minimal ductal shunting were followed up regularly by a neonatologist and a pediatric cardiologist. Patients who achieved PDA closure but had signs and symptoms of reopening later during hospitalization were re-evaluated by ECHO and were treated according to their ECHO findings and clinical condition.

Fluid intake was started at 70–80 mL/kg per day and was increased by increments of 10–20 mL/kg each day, to a maximum of 150–160 mL/kg per day for all patients enrolled in the study. Hypotension was treated with dopamine for patients in which fluid treatment had failed. Ventilation was supported according to the severity of respiratory distress, using nasal continuous positive airway pressure or MV. Patients with EOS or LOS were treated according to the NICU protocol.

Data Analysis

Statistical analyses were performed using Statistical Package for Social Sciences (SPSS) version 17 for Windows (SPSS Inc, Chicago, Illinois). Normal distribution of data was performed by using Kolmogorov-Smirnov test. Mann-Whitney U-test for non-parametric continuous variables in independent samples and chi-square or Fisher’s exact tests for categorical variables were used for the comparison of the groups. The results were expressed as median (interquartile range) for continuous variables as well as percentage and distribution of frequency for categorical variables. Two-sided p-value of 0.05 was set as the cut-off for statistical significance.

Results

A total of 486 preterm infants with BW ≤1500 g and GA ≤32 weeks were admitted to our NICU during the study period. According to the exclusion criteria, 29 preterm infants were excluded from the study. Of the remaining 457 preterm infants, 284 infants were diagnosed with hsPDA. 14 infants died before medical therapy was initiated. The remaining 270 patients with hsPDA, involving 101 patients receiving IV paracetamol and 169 patients receiving IV ibuprofen, were included in the study and analyzed. Median GA and BW of all eligible patients were 27.7 (2.2) weeks and 1006 (324) g (median [interquartile range]), respectively. The rate of hsPDA was 62.1% (284/457) among preterm infants. The success rate of PDA closure with the first course was 74.3% (75/101) in the IV paracetamol group and 72.8% (123/169) in the IV ibuprofen group (p=0.212). The success rate of PDA closure with the 2ndcourse was 50% (13/26) in the IV paracetamol group and 50% (23/46) in the IV ibuprofen group. The 2ndcourse treatment requirement was 27.5% (26/101) in the paracetamol group and 27.2% (46/169) in the ibuprofen group (p=0.312). The success rate of PDA closure with the 3rdcourse was 53% (7/13) in the IV paracetamol group and 65% (15/23) in the IV ibuprofen group. Third course treatment requirement was 12.8% (13/101) in the paracetamol group and 13.6% (23-169) in the ibuprofen group (p=0.191). The ligation rate was 5.9% in the paracetamol group, and 4.7% in the ibuprofen group ( Figure 1 ). There was no statistical difference between the groups (p=0.303). The results were similar between the paracetamol and the ibuprofen groups in terms of clinical and demographic characteristics, clinical outcomes, hepatic and renal function tests ( Table 2 , 3 and 4 ).

Figure 1

– Flowchart of the study population. PDA: patent ductus arteriosus.

Table 2

– Clinical and Demographical Characteristics of the Study Population

Clinical and demographical characteristics	Paracetamol (n: 101, 37.4%)	Ibuprofen (n: 169, 62.6%)	p-value
Gestational age, weeks,a	28 (2.8)	28 (2)	0.653
Birth weight, g,a	1042 (426)	1020 (290)	0.329
Male,b	53 (52.4)	79 (47.6)	0.381
1. min. Apgar,a	5 (2)	5 (2)	0.112
5. min. Apgar,a	7 (2)	8 (1)	0.153
Antenatal steroids,b	71 (70.2)	119 (68.6)	0.124
Duration of MV, days,a	3 (8)	2 (5)	0.270
Duration of NIV, days,a	12 (16)	9 (12)	0.980
Oxygen supplementation, days,a	42 (36)	30 (33)	0.388
Day of full enteral feeding, days,a	17 (11)	16 (8)	0.131
Length of stay in hospital, days,a	76 (45)	66 (30)	0.861

MV: mechanical ventilation; NIV: non-invasive ventilation.

Table 3

– Clinical Outcomes of Study Groups

Clinical and demographical characteristics	Paracetamol (n: 101, 37.4%)	Ibuprofen (n: 169, 62.6%)	p-value
RDS,a	84 (83.1)	131 (77.5)	0.279
IVH, grade ≥3,a	12 (11.8)	13 (7.7)	0.279
NEC, stage ≥2,a	3 (2)	4 (2.3)	0.524
BPD,a	22 (21.7)	34 (20.1)	0.421
ROP,a	15 (14.8)	24 (14.2)	0.255
EOS,a	18 (17.8)	28 (16.5)	0.867
LOS,a	35 (34.6)	44 (26)	0.454
Gastrointestinal bleeding,a	-	4 (2.3)	0.321
Pulmonary hemorrhage,a	2 (2)	5 (2.9)	0.514
Mortality,a	17 (19.8)	19 (11.2)	0.131
2ndcourse treatment,a	26 (25.7)	46 (27.2)	0.312
3rdcourse treatment,a	13 (12.8)	23 (13.6)	0.191
PDA ligation,a	6 (5.9)	8 (4.7)	0.303

Table 4

– Evaluation of hepatic and renal function tests after the first course of treatment

Laboratory values	Intravenous paracetamol		p-value	Intravenous ibuprofen		p-value	p-value*
	Pre-treatment	Post-treatment		Pre-treatment	Post-treatment
BUN (mg/dL),a	40 (24)	44 (28)	0.352	42 (25)	42 (11-92)	0.926	0.667
Serum creatinine (mg/dL),a	0.8 (0.5)	0.8 (0.3)	0.339	0.7 (0.4)	0.8 (0.4)	0.116	0.452
Serum AST (Units/L),a	28 (10)	28 (17)	0.758	28 (13)	28 (15)	0.995	0.844
Serum ALT (Units/L),a	23 (12)	20 (13)	0.571	24 (14)	22 (12)	0.237	0.707

ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate amino transferase; BUN: blood urea nitrogen. *p-value for post-treatment measurements between the groups. a Median (interquartile range).

Discussion

Our results have shown that IV paracetamol and IV ibuprofen are similarly effective when used as the first-line treatment option to close PDA. Moreover, both IV drugs were well tolerated for side effects on kidney and liver, and gastrointestinal and pulmonary complications. Additionally, there was no difference between the groups in terms of premature morbidity and mortality. Since most (90%) IVH and pulmonary hemorrhage cases occur before 72 hours of life, any treatment starting beyond that period should not be capable of reducing their incidence, therefore no difference between the drugs used in our study would be expected.[26]

Ductus arteriosus is a vital anatomical formation that connects pulmonary and systemic circulation in the fetus. The main factors that cause DA patency in intrauterine life are low oxygen pressure, PG and nitric oxide. Increased oxygen levels and decreased Prostaglandin E2 (PGE2) immediately after delivery allow functional ductal closure. Ductal patency disrupts both hemodynamics in premature infants and contributes to prematurity-related morbidity and mortality.[27] Therefore, once an hsPDA is detected, two main factors (oxygen and PG levels) that provide vasodilation of the ductus should be manipulated to ensure ductal closure. Indomethacin, ibuprofen and paracetamol, which inhibit PG synthesis from arachidonic acid, thus providing vasoconstriction, are used for ductal closure. PG synthase is the main enzyme that converts arachidonic acid into PG. This enzyme has two catalytic activities, including COX (-1, -2, -3) and peroxidase. Indomethacin and ibuprofen inhibit COX-1 and -2 enzymes, and paracetamol inhibits the enzyme COX-3 and peroxidase, thereby inhibiting PG synthesis. While peroxidase, the target enzyme of paracetamol, can be activated at low peroxide levels, COX, the target enzyme of ibuprofen, is activated at higher peroxide levels. Therefore, paracetamol is more effective than ibuprofen in hypoxia.[2]

Considering the side effects of indomethacin and ibuprofen, new treatment methods were needed to reduce the need for ligation. Oral paracetamol was found to be effective in the treatment of PDA in 5 patients with PDA who did not respond to ibuprofen in the first case series reported by Hammerman et al.[28] In the first studies, paracetamol was not used as the first-line drug, but as an alternative drug to cases where COX inhibitors were ineffective or contraindicated.[28] Then, paracetamol was used as the first-line treatment to close the ductus arteriosus.[1 , 2 , 10] Previous studies have been conducted to investigate the efficacy and safety of oral ibuprofen compared to oral paracetamol to clarify whether paracetamol can be used as a first-line treatment for ductal closure in preterm infants. Generally, in previous studies, the efficacy and reliability of oral forms of drugs used in hsPDA treatment have been evaluated.[1 , 29 - 34]

Our study, in addition to determining the efficacy of IV paracetamol in the treatment of hsPDA, aimed to compare it with IV ibuprofen. Based on our findings, whilst hsPDA closure rates were 74.3% with IV paracetamol, this ratio was 72.8% with IV ibuprofen, and there was no difference in both groups. In many studies, this rate was found to be approximately 70–85%, and was similar to the results of our study. Similar results were found in our study for side effects, complications and clinical outcomes as well.[2] However, it was seen that the number of cases in the groups of previous studies ranged from 10 to 80.[1 , 2 , 10 , 11 , 35] Therefore, our results might be more robust or stronger and reliable than other studies due to a large number of cases.

Although there is evidence to show that paracetamol is as effective as ibuprofen, there are studies that have found conflicting results. For instance, Lu et al.[12] showed that paracetamol was less effective than ibuprofen for the closure of PDA in newborns, and this effect was reduced even more in very low birth weight (VLBW) or extremely low birth weight babies.[12] Similarly, in a study by Sallmon, it was reported that in parallel with the 27.5% PDA closure rate observed after paracetamol treatment, the total closure rate of PDA was only 21.1% following the administration of paracetamol in VLBW infants.[36] In addition, some studies have reported that paracetamol is not as effective as ibuprofen.[37 , 38] Generally, paracetamol is used as an alternative option in selected patients, in which the ibuprofen could not be used, such as preterm infants with sepsis, whose general condition is poor, whose organ functions are not appropriate. Logically, the possible success of paracetamol is decreased for those patients.[15] Therefore, as in our study, it would be more appropriate to evaluate that paracetamol can be used as the first choice based on the results of studies comparing the efficacy of paracetamol and ibuprofen in the treatment of hsPDA. Our study showed that IV paracetamol was similarly effective as IV ibuprofen in the treatment of hsPDA. Therefore, we suggest that IV paracetamol can be used as the first-line treatment for hsPDA as well as IV ibuprofen.

Previous studies have been conducted to compare the efficacy and safety of oral forms of the drugs for the treatment of hsPDA.[1 , 2 , 10 - 13] Also, there are limited studies with IV forms. A study by Roofthooft et al.[14] has reported that IV paracetamol treatment is not effective for PDA closure in VLBW babies after failure of IV ibuprofen treatment.[14] In this study, paracetamol therapy was not recommended for PDA closure for infants >2 weeks of age after birth. However, paracetamol has been reported to be effective when used as a first-line treatment for PDA. Furthermore, Valerio et al.[25] have found that IV paracetamol is effective in closing PDA for both “primary care” and “recovery” therapy.[25] In another IV paracetamol and IV ibuprofen comparison study, it was stated that paracetamol could become the preferred treatment for the management of PDA, mainly due to its more favorable side effect profile.[9] Our results also supported this information. Also, the side effects of ibuprofen are sometimes a disadvantage for its recommendation.[10 , 12] In some studies, similar to our results, it is reported that there is no difference in terms of the side effect profile of both paracetamol and ibuprofen.[1 , 2 , 9 , 11] In addition, supporting the previous studies, we found that surgical ligation rates were similarly decreased in infants with hsPDA treated either with paracetamol or ibuprofen.[1 , 2 , 11]

However, it is still being investigated which drug will be given in the safest and most effective way. Despite all these contradictory results, a recent Cochrane metanalysis by Ohlsson and Shah[16] has stated that further studies are required before routine use of paracetamol for the first-line treatment of hsPDA.[16] We think that the results of our study will shed light on this issue. According to our results, when IV paracetamol was given as the first-line treatment option for PDA closure, it was found to be as effective as IV ibuprofen without any side effects.

Our study had some limitations due to its retrospective nature. Other parameters such as hourly urine output, bilirubin level of patients in the treatment groups could not be evaluated. There is lack of data to recommend the first-line treatment of PDA in terms of morbidities, as there are other factors that should be considered. For example: the only drug that could reduce IVH in studies was early indomethacin. It would be more appropriate to show the efficacy of paracetamol in closing PDA and suggest randomized multicenter studies that could certify its safety and capacity of reducing negative clinical outcomes.

Conclusions

When paracetamol was used as the first-line treatment option for the medical treatment of PDA, it was found to be similarly effective as ibuprofen. Additionally, there was no difference between two drugs in terms of premature morbidity and mortality. Multicenter randomized controlled studies on this subject will help to determine the first-line treatment of hsPDA.