Subclinical Left Atrial and Ventricular Dysfunction in Acromegaly Patients: A Speckle Tracking Echocardiography Study.

BACKGROUND: Although it is known that the left ventricular (LV) ejection fraction (EF) measured by echocardiography is preserved in patients with acromegaly, there is not enough information about the LV and left atrial strain (LV-GLS and LAS).
OBJECTIVE: This study aimed to evaluate the left ventricular (LV) and left atrial (LA) functions with strain echocardiography (SE) in patients with acromegaly.
METHODS: This study included 50 acromegaly patients with active disease and 50 healthy controls with similar age, gender, and body surface area. In addition to routine echocardiography examinations, LV-GLS and LAS measurements were performed with SE.
RESULTS: LAS and LV-GLS values were significantly lower in patients with acromegaly (p<0.05 for all). In bivariate analysis, systolic blood pressure, N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, Insulin-like growth factor-1, LA diastolic diameter, and LVMI levels were found to be positively correlated with both LAS and LV-GLS (p <0.05). IGF-1 level was strongly correlated with LAS and LV-GLS (p<0.001 and β=0.5 vs. p<0.001 and β=0.626, respectively); 48% of patients with acromegaly have reduced LV-GLS (<20%). Left ventricular mass-index (LVMI) independently determines the presence of reduced LV-GLS and each 1g/m2increase in LVMI level increases the likelihood of reduced LV-GLS by 6%.
CONCLUSION: Although LV ejection fraction is normal in patients with acromegaly, LAS and LV-GLS values were significantly reduced. Apart from LVMI increase, another finding of cardiac involvement may be LAS and LV-GLS decrease. Therefore, in addition to routine echocardiography, LAS and LV-GLS may be useful to evaluate early signs of cardiac involvement before the occurrence of irreversible cardiac changes.

Introdução

A acromegalia é uma doença crônica caracterizada pelo aumento da síntese do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) no fígado devido a um adenoma pituitário secretor de hormônio de crescimento (GH), e síntese excessiva de proteína e crescimento tecidual excessivo devido a esses hormônios.[1] Níveis altos de IGF-1 crônicos causam alterações estruturais e funcionais específicas.[1] Se não forem tratados, levam à morte, cuja causa mais comum são as doenças cardiovasculares (CV).[1 , 2]

Strain é uma medida de deformação em relação a uma potência em uma substância. Ele é definido em dimensões radiais, circunferenciais e longitudinais. A avaliação da deformação miocárdica por ecocardiograma strain (ES), em termos de um ecocardiograma de rastreamento de manchas bidimensional (2D-STE) ou imagem por Doppler tecidual (strain convencional) pode oferecer informações incomparáveis sobre as funções ventriculares regionais e globais.[3] Imagens de deformação podem detectar até as mínimas alterações funcionais e garantir um diagnóstico em fase inicial. Os parâmetros de deformação do átrio esquerdo (AE) e deformação longitudinal global do ventrículo esquerdo (SLG-VE) demonstraram estar fortemente correlacionados às funções sistólicas do AE e do VE em cenários clínicos diferentes, respectivamente.[4 - 8] Demonstrou-se que muitos pacientes com fração de ejeção de VE (FEVE) normal têm redução da função sistólica do VE com o uso do SLG-VE.[3 , 9 , 10]

Em pacientes com acromegalia, a função sistólica é avaliada com FEVE. Entretanto, deficiências em FEVE só são vistas em etapas posteriores da doença e na minoria dos pacientes.[11 - 14] Recentemente, um número limitado de estudos avaliou a deformação de AE e SLG-VE em pacientes com acromegalia e FEVE preservada.[5 - 8] Foram obtidos resultados contraditórios nesses estudos. Detectou-se, em dois estudos conduzidos pelos mesmos autores, a redução do SLG-VE;[8 , 9] enquanto outro estudo relatou que o SLG-VE era semelhante ao dos pacientes de controle saudáveis.[5] A avaliação das medidas de deformação do AE em pacientes com acromegalia foi realizada com 3D-STE em um estudo; entretanto, não se obtiveram informações claras sobre a alteração da deformação global no AE.[8]

Devido à viabilidade de medições simultâneas da deformação de AE e SLG-VE, além do ecocardiograma tradicional, este estudo teve o objetivo de avaliar as funções do VE e do AE com ES em pacientes com acromegalia ativa e FEVE preservada.

Métodos

População do estudo

Neste estudo transversal, 50 pacientes (33 do sexo masculino, 17 do sexo feminino; média de idade de 46,1 ± 6,2 anos) com acromegalia ativa (1-Pacientes recorrentes, 2-Pacientes pós-cirurgia sem remissão, 3-Pacientes em tratamento médico sem remissão) e idade, sexo, índice de massa corporal (IMC) e área de superfície corporal (ASC) correspondentes a 50 pacientes de controle saudáveis (31 do sexo masculino, 19 do sexo feminino; média de idade: 44,6 ± 5,1 anos). Pacientes acima dos 18 anos de idade com acromegalia ativa foram cadastrados no estudo. Os pacientes incluídos no estudo são apresentados no fluxograma ( Figura 1 ). Informações de diretrizes atuais foram utilizadas para o diagnóstico, o tratamento e a classificação de pacientes com acromegalia.[1] A remissão da acromegalia foi definida como um GH sérico suprimido por glicose abaixo de 0,38 μg/litro (<1 mU/litro), um GH sérico abaixo de 1,9 μg/litro(<5 mU/litro), e IGF-1 normal para a idade.[1] Pacientes com histórico de doença arterial coronariana (DAC) e infarto do miocárdio, arritmia cardíaca, insuficiência cardíaca sistólica ou FEVE <50%, doença de válvula cardíaca, embolia pulmonar, disfunção da tireoide, gravidez (comprovada ou suspeita), malignidade, e disfunção renal e hepática, e pacientes que se recusaram a participar do estudo não foram incluídos. O comitê de ética local aprovou o protocolo do estudo (Comitê de Ética da Faculdade de Medicina da Universidade Çukurova, 03.05.2019-88), e foi obtido o consentimento informado por escrito de cada um dos participantes.

Figura 1

– Fluxograma para inclusão e avaliação de pacientes no estudo.

Após a avaliação do histórico médico detalhado e um exame físico completo, as características de linha de base dos pacientes, incluindo idade, sexo, hipertensão (HT), diabetes mellitus (DM), hiperlipidemia, tabagismo atual, histórico familiar de doenças cardíacas e medicamentos, foram registradas para todos os pacientes. Os parâmetros de IMC e ASC dos participantes foram calculados.

Os níveis de glicose, nitrogênio ureico sanguíneo, creatinina, colesterol total, colesterol de lipoproteína de baixa densidade, colesterol de lipoproteína de alta densidade, triglicérides, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, leucócitos, hemoglobina, proteína C-reativa sensível alta, e peptídeo natruriético pró-cérebro N-terminal (NT-proBNP) foram medidos utilizando-se um analisador químico automático (Abbott Aeroset, MN, EUA) com os kits comerciais apropriados (Abbott). O GH sérico foi avaliado por um analisador químico automático (Abbott Aeroset, MN, EUA) utilizando-se os kits comerciais apropriados (Abbott) e o valor de referência do GH estava entre 0,014 -5,219 ng/ml. O IGF-1 sérico total foi avaliado por um analisador químico automático (Abbott Aeroset, MN, EUA) utilizando-se os kits comerciais apropriados (Abbott) e o valor de referência do IGF-1 varia de acordo com idade e sexo. Os níveis de GH e IGF-1 foram medidos ao mesmo tempo do exame ecocardiográfico para cada um dos sujeitos.

Avaliação ecocardiográfica

A avaliação ecocardiográfica foi feita utilizando-se um transdutor de 2,5-3,5 MHz EPIQ 7C (Philips Healthcare 3000 Minuteman Road, Andover, MA, EUA). A avaliação ecocardiográfica foi realizada durante a primeira semana para pacientes que atenderam aos critérios de inclusão. Avaliações ecocardiográficas de todos os pacientes foram realizadas em posição de decúbito lateral esquerdo com monitoramento de pressão arterial e eletrocardiográfico. Todas as imagens foram obtidas em pelo menos 3 ciclos repetitivos do eixo paraesternal longo e curto padrão, cortes apicais de 4 câmaras, de 5 câmaras, e 2 câmaras de acordo com as sugestões da American Society of Echocardiography (Sociedade Americana de Ecocardiografia).[15] O diâmetro diastólico do VE, o diâmetro sistólico do VE, a espessura do septo interventricular (SIV), a espessura da parede posterior (PP), e o diâmetro diastólico do AE foram medidos a partir da imagem do eixo longo paraesternal de janelas de imagem bidimensionais. A fórmula de Devereux foi utilizada para a medição da massa do VE.[16] Em seguida, o índice de massa do VE (IMVE) foi calculado dividindo-se a massa do VE pela ASC. O valor do IMVE >115 gr/m2em homens e >95 gr/m2 em mulheres foram considerados hipertrofia do VE.[17]

No procedimento de ES, todos os pacientes tinham ritmo sinusal normal. Os parâmetros de deformação miocárdica de AE e VE foram calculados utilizando-se STE sobre imagens em escala de cinza bidimensionais. Foram registradas imagens apicais de 4 câmaras (A4C), apicais de 2 câmaras (A2C) e apicais de 3 câmaras (A3C) em escala de cinza bidimensionais após a expiração após prender o fôlego. Pelo menos três ciclos cardíacos foram registrados para cada imagem, e prestou-se atenção para se considerar pelo menos 60-80 fps, de acordo com as diretrizes da European Society of Cardiology (Sociedade Europeia de Cardiologia).[18] Segmentos com qualidade de imagem insuficiente e ciclos cardíacos contendo batimentos prematuros foram excluídos das medições.

O software QLAB versão 10.5 (Philips, Andover, MA, EUA) foi utilizado para as análises de VE e AE. O software seguiu automaticamente os movimentos da parede durante todo o ciclo cardíaco após o endocárdio do VE ter sido marcado quadro a quadro pelo método de desenho manual (rastreamento manual) nas imagens bidimensionais. Os valores de SLG-VE foram calculados a partir das imagens com 2D-STE. Após a marcação manual de 2 partes basais e 1 parte apical do VE, as bordas endocárdicas restantes foram automaticamente marcadas pelo software e a borda epicárdica apropriada também foi automaticamente desenhada. Quando os contornos de VE desenhados automaticamente não eram adequados para análise, as bordas foram corrigidas manualmente para permitir uma análise adequada. Após a análise, o software dividiu os registros de A2C, A3C, A4C do VE em modelos de seis segmentos, e o modelo de 18 segmentos foi usado para calcular o SLG-VE ( Figura 2 ).

Figura 2

– Medição da deformação longitudinal global do ventrículo esquerdo (SLG-VE) por ecocardiograma strain em pacientes com acromegalia.

Parâmetros de deformação miocárdica do AE também foram calculados a partir das imagens 2D-STE utilizando-se o software da deformação do VE.[19] Foram obtidas imagens do AE em corte de quatro câmeras utilizando-se marcos anatômicos-padrão para garantir a aquisição ideal e evitar o encurtamento com ecocardiograma bidimensional convencional, em índices de quadros relativamente altos (60–80 fps). O contorno endocárdico do AE foi iniciado na borda endocárdica do anel mitral até a borda endocárdica do AE, extrapolando pelas veias pulmonares, e/ou orifícios de apêndices de AE, até o anel mitral oposto por um radiologista experiente, cego em relação às informações clínicas. O software então gerou automaticamente uma silhueta de AE epicárdica, que delineou uma região de interesse em cada um dos cortes apicais. O ajuste manual da região de interesse foi permitido para incluir toda a camada miocárdica do AE, seguido de um rastreamento segmentar automático. Após o rastreamento, os índices de deformação do AE, tais como da deformação longitudinal e suas primeiras curvas SR de derivação foram obtidas a partir de uma vista apical de quatro câmaras.[20] Utilizamos uma onda R como ponto de partida (ligação R-R) para análise da deformação. A deformação longitudinal e as curvas de índice de deformação foram geradas em todos os segmentos, e a média dos segmentos foi calculada para os pontos de tempo correspondentes ( Figura 3 ). Utilizando essas curvas, a deformação do AE (SAE) e os índices de deformação de pico sistólico (RSAE) foram calculados. O SAE e o RSAE representam a função de reservatório do AE. Todas as imagens ecocardiográficas foram armazenadas digitalmente e analisadas off-line, com as medidas de deformação realizadas por um cardiologista experiente, cego em relação aos dados, utilizando análise de software Philips QLAB versão 10.5.

Figura 3

– Medição da deformação longitudinal global do ventrículo esquerdo (SLG-VE) por ecocardiograma strain em pacientes com acromegalia.

Análises estatísticas

As análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o software SPSS, versão 23.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA). Os dados foram expressos como média ± DP para variáveis contínuas e porcentagens para variáveis categóricas. O teste de Shapiro-Wilk foi utilizado para testar a normalidade e um p-valor >0,05 foi definido como dado normalmente distribuído. Variáveis contínuas que apresentaram distribuição normal foram comparadas utilizando-se o teste T de Student e ANOVA, enquanto o teste U de Mann-Whitney e o teste de Kruskal-Wallis foram usados para amostras não distribuídas normalmente. Variáveis categóricas e frequências foram comparadas pelo teste Qui-quadrado. A significância estatística foi definida como um p-valor <0,05 para todas as comparações. Neste estudo, os parâmetros que foram diferentes em pacientes com <20% para SLG-VE foram encontrados em análise univariada. Portanto, retroativamente: A análise de regressão logística (RL) foi realizada para se determinar os parâmetros que determinaram de forma independente pacientes com SLG-VE <20%. As correlações de Pearson e Spearman foram usadas para examinar a relação entre variáveis contínuas. Variáveis com um p-valor <0,05 na análise bivariada foram testadas na análise de regressão linear. Os resultados foram expressos como p-valor e razão de risco (RR) no IC de 95%.

Resultados

Foram incluídos no estudo cinquenta e oito pacientes com acromegalia ativa. Foram excluídos do estudo oito pacientes que atenderam aos critérios de exclusão e que não puderam realizar o exame ecocardiográfico ideal. Dos pacientes incluídos no estudo, 45 eram pacientes recorrentes de acromegalia. Dos demais pacientes, três eram pacientes pós-cirurgia sem remissão, e dois estavam fazendo tratamento médico sem remissão. Os dados do estudo foram divididos em dois grupos, com e sem acromegalia (pacientes de controle saudáveis). Os coeficientes kappa de Cohen que avaliaram a variabilidade interobservador e intraobservador estavam acima de 90% de todas as medições de ecocardiogramas.

Dados demográficos, clínicos e laboratoriais

Quando os dados demográficos foram comparados entre os grupos do estudo: idade, sexo, IMC e ASC eram semelhantes entre os grupos. Determinou-se que a frequência de HT e DM em pacientes com acromegalia era de 28% e 32%, respectivamente. Em termos de parâmetros clínicos, as pressões arteriais sistólica e diastólica, e a frequência cardíaca eram mais altas em pacientes com acromegalia. Identificou-se que os níveis de glicemia plasmática, NT-proBNP, IGF-1 e hormônio de crescimento eram significativamente mais altos em pacientes com acromegalia. Parâmetros de outros laboratórios eram semelhantes entre os dois grupos ( Tabela 1 ).

Tabela 1

– Parâmetros demográficos e laboratoriais de pacientes com acromegalia em pacientes de controle saudáveis

Variável	Pacientes com acromegalia n=50	Controles saudáveis n=50	p
Idade (anos)	46,1 ± 6,2	44,6 ± 5,1	0,295
Sexo (feminino)	17	19	0,418
Hipertensão, n (%)	14 (28%)	–	–
Diabetes mellitus, n (%)	16 (32%)	–	–
Fumante, n (%)	15 (30%)	–	–
Hiperlipidemia, n (%)	7 (14%)	–	–
Pressão arterial sistólica (mmHg)	130 ± 19	110 ± 10	<0,001
Pressão arterial diastólica (mmHg)	81 ± 11	67 ± 6,4	<0,001
Frequência cardíaca (pulsos/minuto)	81 ± 11	67 ± 4,1	<0,001
Índice de massa corporal (kg/m2)	28,1 ± 2,3	27,6 ± 1,6	0,164
Área da superfície corporal (m2)	2,01 ± 0,10	2,00 ± 0,09	0,569
Leucócito (µL)	7,3 ± 1,9	7,5 ± 1,6	0,656
Hemoglobina (gr/dL)	13,1 ± 1,8	12,9 ± 1,2	0,420
Plasma glicemia (mg/dL)	109 ± 23	92 ± 5,6	<0,001
Nitrogênio ureico sanguíneo (mg/dL)	32,9 ± 16,6	29,5 ± 4,1	0,149
Creatinina (mg/dL)	0,75 ± 0,42	0,64 ± 0,10	0,138
Colesterol total (mg/dL)	197 ± 59	217 ± 60	0,095
Lipoproteína de baixa densidade (mg/dL)	135 ± 45	148 ± 44	0,157
Lipoproteína de alta densidade (mg/dL)	44,3 ± 15,3	48,2 ± 8,1	0,125
Triglicérides (mg/dL)	165 ± 77	191 ± 108	0,180
Aspartato aminotransferase (u/L)	20,6 ± 7,4	18,9 ± 3,4	0,143
NT-proBNP (pg/mL)	365 ± 297	74 ± 6,7	<0,001
PCR-as (mg/dL)	1,69 ± 1,35	0,43 ± 0,31	<0,001
Alanina aminotransferase (u/L)	16,8 ± 8,9	15,9 ± 2,9	0,298
IGF-1 (ng/dL)	376 ± 181	72 ± 7,5	<0,001
Hormônio do crescimento (ng/mL)	9,21 ± 14,4	1,01 ± 0,52	<0,001

PCR-as: Proteína C reativa alta sensível; IGF-1: Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; NT-proBNP: Peptídeo natriurético pró-cérebro N-terminal.

Dados ecocardiográficos

Identificou-se que os valores de SIV, espessura diastólica final da PP, e IMVE eram significativamente mais altos em pacientes com acromegalia ( Tabela 2 ). Determinou-se que os diâmetros de VE e os valores de FEVE eram semelhantes entre os grupos com e sem acromegalia. Os valores de SAE e SLG-VE são significativamente mais baixos em pacientes com acromegalia ( Figura 4 - 5 ).

Tabela 2

– Parâmetros ecocardiográficos de pacientes com acromegalia em pacientes de controle saudáveis

Variável	Pacientes com acromegalia n=50	Controles saudáveis n=50	p
Espessura diastólica final de SIV (mm)	12,3 ± 1,92	9,9 ± 1,21	<0,001
Espessura diastólica final de PP (mm)	11,9 ± 1,32	9,7 ± 1,01	<0,001
Dimensão diastólica final do VE (mm)	46,7 ± 4,5	47,3 ± 4,3	0,516
Dimensão sistólica final do VE (mm)	31,1 ± 4,2	31,5 ± 4,2	0,656
Dimensão diastólica final do AE (mm)	35,3 ± 4,2	33,1 ± 2,6	0,002
Fração de ejeção VE (%)	57,8 ± 4,1	58,9 ± 5,3	0,259
Índice de massa do VE (gr/m2)	108 ± 28	82± 17	<0,001
Hipertrofia do VE, n (%)	25 (50%)	0 (0%)	<0,001
SAE (%)	21,5 ± 1,36	23,5 ± 1,06	<0,001
SLG-VE (%)	– 20,4 ± 1,45	– 22,8 ± 0,83	<0,001
SLG-VE <20, n (%)	24 (48%)	0 (0%)	<0,001

SIV: Septo interventricular; AE: Átrio esquerdo; SLG-VE: Deformação longitudinal global do ventrículo esquerdo; VE: ventrículo esquerdo; PP: Parede posterior; SAE: deformação de AE no pico positivo.

Figura 4

– O gráfico de caixa demonstrou a deformação longitudinal global do ventrículo esquerdo (SLG-VE) em pacientes com acromegalia e em pacientes de controle saudáveis.

Figura 5

– O gráfico de caixa demonstrou o pico positivo de deformação de AE (SAE) em pacientes com acromegalia e em pacientes de controle saudáveis.

Quando o valor limite foi tomado como <20% para SLG-VE, detectou-se que os níveis de SLG-VE eram reduzidos em 48% do grupo com acromegalia. Quando os dados demográficos, clínicos e laboratoriais de pacientes com acromegalia SLG-VE normal e reduzida foram comparados, determinou-se que pacientes com SLG-VE baixo tinham índices mais altos de HT (45,8% x 11,5% e p = 0,008) e valores mais altos de IMVE (123 gr/m2 x 94,6 gr/m2 e p <0,008). Na análise de regressão logística multivariada, detectou-se que o valor de IMVE e os níveis de IGF-1 fazem a previsão independente do valor de SLG-VE reduzido (p = 0,003, RC: 1,060 e IC: 1,019 - 1,102 e p = 0,012, RC: 1,056 e IC: 1,023 - 1,098). De acordo com essa análise, cada aumento de 1 gr/m2 no valor de IMVE e cada aumento de 1 ng/dL nos níveis de IGF-1 aumenta a probabilidade de diminuição de SLG-VE em 6% e 5,6%, respectivamente.

Determinação da medição de deformação do AE

A análise de correlação foi realizada para determinar os parâmetros associados à deformação do AE. Os parâmetros relacionados a SAE na análise de correlação foram resumidos na Tabela 3 . A análise de regressão linear foi realizada para determinar a presença de relações independentes de SAE. Na análise de regressão linear, detectou-se uma associação positiva e significativa entre PA sistólica, NT-proBNP, IGF-1, diâmetro diastólico final do AE e IMVE, e SAE. Estatisticamente, a correlação mais forte identificada foi entre SAE e os níveis de IGF-1 ( Tabela 3 e Figura 6 ).

Tabela 3

– Os parâmetros associados ao SLG-AE e à análise por regressão linear para parâmetros significativamente correlacionados a SAE

	Análise univariada		Análise multivariada
	p	r	p	β
Pressão arterial sistólica	<0,001	0,427	0,001	0,278
Pressão arterial diastólica	<0,001	0,362	0,470	0,102
Frequência cardíaca	<0,001	0,360	0,840	0,023
Glicemia plasmática	<0,001	0,418	0,255	0,133
Creatinina	0,018	0,225	0,712	0,064
NT-proBNP	<0,001	0,445	0,013	0,237
IGF-1 (ng/dL)	<0,001	0,531	<0,001	0,531
Hormônio do crescimento (ng/mL)	0,025	0,225	0,408	0,096
Dimensão diastólica final do AE	<0,001	0,662	<0,001	0,378
Índice de massa do VE	<0,001	0,623	<0,001	0,503

AE: Átrio esquerdo; SAE: deformação de AE no pico positivo; VE: Ventrículo esquerdo; IGF-1: Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; NT-proBNP: Peptídeo natriurético pró-cérebro N-terminal. R

Figura 6

– Gráfico de dispersão da relação do pico positivo de deformação de AE (SAE) com fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1). Foi obtida uma escala logarítmica na base 10 de IGF-1.

Determinação de parâmetros relacionados a SLG-VE

A análise de correlação foi realizada para determinar os parâmetros associados à deformação do SLG-VE. Os parâmetros relacionados a SLG-VE na análise de correlação foram resumidos na Tabela 4 . A análise de regressão linear foi realizada para determinar a presença de relações independentes de parâmetros relacionados a SLG-VE. Na análise de regressão linear, detectou-se uma associação positiva e significativa entre pressão arterial sistólica, NT-proBNP, IGF-1, diâmetro diastólico final do AE e IMVE, e valor de SLG-VE. Estatisticamente, a correlação mais forte identificada foi entre SLG-VE e os níveis de IGF-1 ( Tabela 4 e Figura 7 ).

Tabela 4

– Os parâmetros associados ao SLG-VE e à análise por regressão linear para parâmetros significativamente correlacionados a SLG-VE

	Análise univariada		Análise multivariada
	p	r	p	β
Idade	0,026	0,223	0,844	0,017
Índice de massa corporal	0,033	0,213	0,256	0,092
Pressão arterial sistólica	<0,001	0,509	<0,001	0,300
Pressão arterial diastólica	<0,001	0,462	0,605	0,076
Frequência cardíaca	<0,001	0,408	0,426	0,081
Glicemia plasmática	<0,001	0,442	0,172	0,146
Creatinina	0,015	0,243	0,263	0,090
NT-proBNP	<0,001	0,478	0,011	0,176
IGF-1	<0,001	0,626	<0,001	0,626
Hormônio do crescimento (ng/mL)	<0,001	0,429	0,050	0,207
Dimensão diastólica final do AE	0,001	0,341	0,009	0,199
Índice de massa do VE	<0,001	0,623	<0,001	0,548

IGF-1: Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; NT-proBNP: Peptídeo natriurético pró-cérebro N-terminal; SLG-VE: Deformação longitudinal global do ventrículo esquerdo. R

Figura 7

– Gráfico de dispersão da relação da deformação longitudinal global do ventrículo esquerdo (SLG-VE) com fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1). Foi obtida uma escala logarítmica na base 10 de IGF-1.

Discussão

Até onde sabemos, este estudo é primeiro estudo a avaliar SLG-VE e SAE juntos em pacientes com acromegalia. O principal achado deste estudo foi a determinação de que as funções sistólicas do VE e do AE em ES eram prejudicadas apesar da preservação das funções sistólicas do VE no ecocardiograma convencional. Outro achado importante foi que o nível de IGF-1, que era um dos parâmetros mais importantes da atividade da doença acromegalia, tinha uma forte correlação com o SAE e o SLG-VE. Além disso, neste estudo, identificou-se que 48% dos pacientes com a acromegalia tinham uma deficiência silenciosa da função sistólica do VE detectada pelo ES, e essa condição foi próxima e independentemente relacionada ao valor de IMVE e nível de IGF-1.

A acromegalia é uma das causas secundárias do HT. A HT e a DM são comuns nesses pacientes devido aos efeitos metabólicos da doença.[7 , 11 , 21 , 22] Em pacientes com acromegalia, fibrose e alterações hipertróficas ocorrem em graus diferentes miocárdio de AE e VE, sendo que ambos aumentam a frequência de HT e DM, e o nível de IGF-1. A HVE é comum e pode ser vista em 25-85% dos pacientes com acromegalia.[5 , 23 , 24] Neste estudo, 50% dos pacientes com acromegalia tinham HVE. Em pacientes com acromegalia, as alterações cardíacas devidas ao aumento de hormônios e HT e DM associadas são chamadas miocardiopatia acromegálica (CMP).[25] A doença consiste em 3 fases: i) aumento da contratilidade do VE e do ventrículo direito (VD) e HVE acompanhado do aumento da IGF-1, ii) disfunção diastólica resultante de redução da elasticidade do VE, iii) aparência típica de cardiomiopatia com dilatação do VE e diminuição de FEVE.[26] A diminuição de FEVE e dilatação do VE, que são o terceiro estágio da doença, são vistas apenas em 1 a 10% dos pacientes com acromegalia.[11 - 14] Entretanto, é importante avaliar as funções do VE desses pacientes com um novo método diagnóstico já desde o estágio 1, antes da ocorrência de alterações cardíacas irreversíveis.

A avaliação da função sistólica do VE com SLG-VE é relativamente nova e ainda não é muito comum. O SLG-VE é mais utilizado para avaliar o envolvimento cardíaco subclínico ou silencioso de doenças sistêmicas com FEVE normal.[27 - 30] A mortalidade cardiovascular aumenta em pacientes com acromegalia.[1 , 2] Foi demonstrado que os valores de SLG-VE reduzidos estão associados a morte súbita cardíaca e arritmia potencialmente fatal.[31] O fato de que o ES é facilmente acessível e barato dá uma vantagem importante em relação aos outros métodos. Entretanto, a limitação mais importante é que a qualidade da imagem deve ser muito boa. Embora o ES seja usado frequentemente para a avaliação inicial das funções do VE; nos últimos anos, muitos estudos avaliaram as funções do AE com ecocardiograma strain.[4]

Vários estudos avaliaram o SLG-VE em pacientes com acromegalia e FEVE normal e foram obtidos resultados contraditórios.[5 - 7] O primeiro estudo foi realizado por Volschan et al.[5] , em 2017, em 37 pacientes com acromegalia ativa, e detectou-se que o valor de SLG-VE não variou nem aumentou sem significância estatística em comparação aos pacientes de controle. Em outro estudo realizado em 2018, relatou-se que houve uma diminuição no valor do SLG-VE nos pacientes com acromegalia e essa situação estava relacionada a HVE.[7] Em outro estudo, realizado e publicado muito recentemente pelos mesmos autores, relatou-se que o SLG-VE era reduzido em pacientes com acromegalia, da mesma forma que o estudo anterior.[6] Este estudo corrobora dois estudos que demonstram que o valor de SLG-VE é reduzido em pacientes com acromegalia. Além dos estudos anteriores, também demonstramos uma redução significativa no SLG-AE no mesmo grupo de pacientes. O valor de corte para o SLG-VE reduzido foi aceito como <20%.[15] Neste estudo, 48% dos pacientes com acromegalia ficavam <20%. Em outras palavras, as funções sistólicas do VE de metade dos pacientes deste estudo com acromegalia estavam comprometidas. Identificou-se que o IMVE e o IGF-1 tinham uma forte associação com o SLG-VE reduzido em pacientes com acromegalia.[5 , 7] Os níveis de GH e IGF-1 sérico não estavam relacionados em pacientes com SLG-VE reduzido nos mesmos estudos.[5 , 7] Neste estudo, assim como no estudo anterior, identificou-se que o IMVE previa pacientes com SLG-VE reduzido. Além disso, os níveis de IGF-1 estavam significativamente relacionados ao SLG-VE reduzido. Neste estudo, identificou-se que cada aumento de 1 gr/m[2] de IMVE aumentava o risco de SLG-VE reduzido em 6%. Além disso, cada aumento de 1 ng/dL nos níveis de IGF-1 aumenta a probabilidade de diminuição de SLG-VE em 5,6%. O IMVE, que é o achado mais objetivo do envolvimento cardíaco em pacientes com acromegalia, também é o parâmetro mais proximamente associado ao SLG-VE reduzido. Portanto, a intervenção de HT, DM e IMVE o mais cedo possível pode ser a forma mais lógica de retardar a disfunção sistólica futura em pacientes com acromegalia.

O SLG-VE comprometido em pacientes com acromegalia pode ser explicado por dois mecanismos fisiopatológicos. O primeiro é o efeito de HT e DM. A redução do SLG-VE foi demonstrada anteriormente com os efeitos cardíacos de HT e DM mesmo no período assintomático antes de qualquer doença CV.[27 , 28] Determinou-se que a frequência de HT e DM em pacientes com acromegalia era de 28% e 32%, respectivamente. A prevalência de HT foi significativamente mais alta em pacientes com SLG-VE reduzido. Isso indica que o SLG-VE é afetado pela presença de HT. O segundo mecanismo pode ser a heterotrofia do VE e fibrose miocárdica devido ao aumento do IGF-1 em pacientes com acromegalia sem HT e DM.[23 , 25] O aumento do valor de IGF-1 pode estar associado à atividade da doença e envolvimento cardíaco. Neste estudo, o nível de IGF-1, que era um dos parâmetros mais importantes da atividade da doença acromegalia, tinha uma forte correlação com o SLG-VE.

Há dados limitados sobre a função e o tamanho do AE em pacientes com acromegalia.[8 , 32] Em um estudo anterior, relatou-se que o volume e as funções mecânicas do AE eram semelhantes aos dos pacientes de controle saudáveis e os níveis de GH e IGF-1 séricos não foram associados à função mecânica do AE em pacientes com acromegalia.[32] Em outro estudo recente, um aumento no volume do AE foi relatado em pacientes com acromegalia.[8] Em nosso estudo, o volume do AE ainda não foi avaliado, mas o diâmetro diastólico do AE era aumentado em pacientes com acromegalia.

Embora não haja estudos na literatura avaliando o SAE com 2D-STE em pacientes com acromegalia, as imagens da deformação de AE foram realizadas em apenas um estudo com 3D-STE.[8] Kormanyos et al.[8] relataram uma redução nos valores de deformação segmentar médios e globais, e uma redução no valor de deformação circunferencial de AE. Um achado semelhante foi demonstrado para o átrio direito em outro estudo pelos mesmos autores.[33] Relatou-se que o nível de IGF-1 e o valor de deformação circunferencial do AE tinham uma correlação positiva.[8] Nosso estudo foi o primeiro a demonstrar a redução do SAE e sua correlação forte e positiva com o IGF-1, que é um dos parâmetros de atividade da doença.

Limitações

Como um estudo não randomizado de centro único, esta coorte de pacientes pode ser diferente da de outros centros. O tamanho da amostra é relativamente pequeno e os resultados do estudo precisam ser confirmados ensaios prospectivos multicêntricos grandes no futuro. A mortalidade e a morbidade cardiovasculares são altas em pacientes com acromegalia.[1] Entretanto, os prognósticos não foram avaliados. Além disso, o efeito do tratamento de SLG-VE e SAE não foi avaliado devido à ausência de um acompanhamento. Neste estudo, não tivemos informações sobre o insight fisiopatológico do SLG-VE reduzido devido à ausência de avaliação histopatológica com biópsia miocárdica. A apneia do sono é comum em pacientes com acromegalia,[1] e tem um efeito adverso nas funções de VE. Entretanto, não foi possível fazer a polissonografia em todos os pacientes. Os tipos de envolvimento cardíaco mais importantes são HVE e fibrose miocárdica em pacientes com acromegalia. A fibrose miocárdica é mais bem avaliada por imagens por ressonância magnética cardíaca. Se tivesse sido possível realizar as imagens por ressonância magnética cardíaca, teria sido possível avaliar a associação entre realce tardio pelo gadolínio e SLG-VE e SLG-AE. A disfunção diastólica também era comum (50,5%) em pacientes com acromegalia.[34] Portanto, não avaliamos a disfunção diastólica nesses grupos de pacientes.

Estudos anteriores demonstraram que o volume do VE e do AE e o índice de volume aumentou em pacientes com acromegalia.[6 , 8] Neste estudo, foram medidos apenas o diâmetro do VE e o diâmetro diastólico final do AE. Se o índice de volume do AE e do VE também tivesse sido medido, poderia haver alterações, especialmente nos parâmetros relacionados a SLG-AE.

Conclusão

Embora a FEVE seja normal em pacientes com acromegalia, SAE e SLG-VE detectados com 2D-STE são significativamente reduzidos e têm uma relação próxima aos níveis de IGF-1 plasmático. Além do aumento em IMVE, outro achado do envolvimento cardíaco pode ser a redução de SAE e SLG-VE. Portanto, além do ecocardiograma de rotina, SAE e SLG-VE podem ser úteis para avaliar os sinais iniciais de envolvimento cardíaco antes da ocorrência de alterações cardíacas irreversíveis em pacientes com acromegalia.

Introduction

Acromegaly is a chronic disease characterized by increased Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) synthesis in the liver due to a growth hormone (GH) secreting pituitary adenoma, and excessive protein synthesis and excess tissue growth due to these hormones.[1] Chronic high IGF-1 levels cause specific structural and functional changes.[1] If left untreated, it causes mortality, and the most common cause of mortality is cardiovascular (CV) diseases.[1 , 2]

Strain is a measure of deformation against a power in a matter. It is defined in radial, circumferential, and longitudinal dimensions. Assessment of myocardial deformation by strain echocardiography (SE), in terms of two-dimensional speckle tracking echocardiography (2D-STE) or tissue Doppler imaging (conventional strain), can provide peerless information on both regional and global ventricular functions.[3] Deformation imaging can even detect minimal functional changes and provides early stage diagnosis. Left atrium (LA) deformation parameters and left ventricular global longitudinal strain (LV-GLS) have proven to be strongly correlated with LA and LV systolic functions in different clinical scenarios, respectively.[4 - 8] It has been demonstrated that many patients with normal LV ejection fraction (LVEF) have reduced LV systolic function with the use of LV-GLS.[3 , 9 , 10]

In patients with acromegaly, systolic function is evaluated with LVEF. However, impairment in LVEF is only seen in the later stages of the disease and in the minority of patients.[11 - 14] Recently, a limited number of studies have evaluated LV-GLS and LA strain in patients with acromegaly and preserved LVEF.[5 - 8] Contradictory results were obtained in these studies. LV-GLS was found to be decreased in two studies conducted by the same authors;[8 , 9] whereas, another study reported LV-GLS to be similar to healthy controls.[5] Evaluation of LA deformation measures in patients with acromegaly with 3D-STE have been performed in a study; however, no clear information was provided regarding the change in global LA strain.[8]

Due to the feasibility of simultaneous measurements of LA deformation and LV-GLS, in addition to traditional echocardiography, this study aimed to evaluate the LV and LA functions with SE in patients with active acromegaly and preserved LVEF.

Methods

Study population

In this cross-sectional study, 50 patients (33 male, 17 female; mean age 46.1 ± 6.2 years) with active acromegaly (1-De novo patients, 2-Patients after surgery without remission, 3-Patients on medical treatment without remission) and age, gender, body mass index (BMI), and body surface area (BSA) matched with 50 healthy controls (31 male, 19 female; mean age: 44.6 ± 5.1 years). Patients aged over 18 years with active acromegaly were enrolled in the study. The patients included in the study are shown in the flow-chart ( Figure 1 ). Current guideline information was used for the diagnosis, treatment, and classification of patients with acromegaly.[1] Remission of acromegaly was defined as a normal glucose-suppressed serum GH less than 0.38 μg/liter (<1 mU/liter), a serum GH less than 1.9 μg/liter (<5 mU/liter), and a normal IGF-1 for age.[1] Patients with a history of coronary artery disease (CAD) and myocardial infarction, cardiac arrhythmia, systolic heart failure or LVEF <50%, heart valve disease, pulmonary embolism, thyroid dysfunction, pregnancy (known or suspected), active malignancy, and kidney and liver dysfunction, as well as patients who refused to participate in the study were not included in the study. The local ethics committee approved the study protocol (Cukurova University Faculty of Medicine Ethics Committee, 03.05.2019-88), and written informed consent was taken from each participant.

Figure 1

– Flow-chart for inclusion and evaluation of patients in the study.

After the assessment of detailed medical history and a complete physical examination, the baseline characteristics of the patients, including age, sex, hypertension (HT), diabetes mellitus (DM), hyperlipidemia, current smoking status, family history of cardiac disease, and medications were recorded for all patients. Participants’ BMI and BSA parameters were calculated.

Glucose, blood urea nitrogen, creatinine, total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, triglyceride, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, white blood cells, hemoglobin, high sensitive C reactive protein, and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) levels were measured using an automated chemistry analyzer (Abbott Aeroset, MN, USA) with appropriate commercial kits (Abbott). Serum GH was assessed by an automated chemistry analyzer (Abbott Aeroset, MN, USA), using appropriate commercial kits (Abbott) and reference value of GH was between 0.014 -5.219 ng/ml. The serum total IGF-1 level was assessed by an automated chemistry analyzer (Abbott Aeroset, MN, USA), using appropriate commercial kits (Abbott), and the reference value of IGF-1 varies according to age and sex. Serum GH and IGF-1 levels were measured at the same time of echocardiography examination for each subject.

Echocardiographic assessment

Echocardiographic evaluation was made by using a 2.5-3.5 MHz transducer EPIQ 7C (Philips Healthcare 3000 Minuteman Road, Andover, MA USA). Echocardiographic evaluation was performed within the first week for patients who met the inclusion criteria. Echocardiographic evaluations of all patients were performed in the left lateral decubitus position with electrocardiography and blood pressure monitoring. All images were taken with at least 3 repetitive cycles from the standard parasternal long and short axis, apical 4 chamber, 5 chamber, and 2 chamber views according to the suggestions of the American Society of Echocardiography.[15] LV diastolic diameter, LV systolic diameter, interventricular septum (IVS) thickness, posterior wall (PW) thickness, LA diastolic diameter were measured from the parasternal long axis image from two-dimensional image windows. Devereux formula was used for LV mass measurement.[16] Afterwards LV mass-index (LVMI) was calculated by dividing LV mass to BSA. LVMI value > 115 gr/m2in men and > 95 gr/m2in women were considered LV hypertrophy.[17]

In the SE procedure, all patients were in normal sinus rhythm. LA and LV myocardial deformation parameters were calculated by using STE over two-dimensional gray scale images. Two-dimensional gray scale apical 4 chambers (A4C), apical 2 chambers (A2C), and apical 3 chambers (A3C) were recorded after expiration by holding one’s breath. At least three cardiac cycles were recorded for each image, and attention was paid to consider at least 60-80 fps, according to the guidelines of European Society of Cardiology.[18] Segments with insufficient image quality and cardiac cycles containing premature beats were excluded from the measurements.

QLAB version 10.5 (Philips, Andover, MA, USA) software was used for LV and LA analyses. The software has automatically followed the wall movements throughout the entire cardiac cycle after the LV endocardium has been marked frame by frame with manual drawing method (manual tracking) on the two-dimensional images. LV-GLS values were calculated from the images with 2D-STE. After manually marking 2 basal and 1 apical parts of LV, the remaining endocardial borders were automatically marked by the software and the appropriate epicardial border was also automatically drawn. When the automatically drawn LV boundaries are not suiTable for analysis, the borders were manually corrected for proper analysis. After analysis, the software divided LV A2C, A3C, A4C recordings to six segments, and an 18-segment model was used to calculate LV-GLS ( Figure 2 ).

Figure 2

– Left ventricular global longitudinal strain (LV-GLS) measurement by strain echocardiography in patient with acromegaly.

LA myocardial deformation parameters were also calculated from the images of 2D-STE using LV strain software.[19] Apical four chamber view images of the LA were obtained using standard anatomic landmarks to ensure optimal acquisition and avoid foreshortening with conventional 2-dimensional echocardiography, at relatively high frame rates (60–80 fps). The LA endocardial border tracing was started at the endocardial border of the mitral annulus, to the LA endocardial border, extrapolating across the pulmonary veins, and/or LA appendage orifices, up to the opposite mitral annulus side by experienced echocardiographers blinded to clinical information. The software then automatically generated an epicardial LA silhouette, which delineated a region of interest in each apical view. Manual adjustment of the region of interest was allowed to encompass the entire LA myocardial layer, followed by automated segmental tracking. After tracking, the LA deformation indices, such as longitudinal strain and its first derivation SR curves, were obtained from a non-foreshortened apical four chamber view.[20] We used the R wave as a starting point (R-R gating) for deformation analysis. Longitudinal strain and strain rate curves were generated in all segments, and the average of the segments was calculated for the corresponding time points ( Figure 3 ). Using these curves, peak positive LA strain (LAS) and peak systolic strain rates (LASR) were calculated. LAS and LASR represent reservoir function of the LA. All the echocardiographic images were stored digitally and reviewed offline, with deformation measures performed by an experienced cardiologist, blinded to the data, using Philips QLAB version 10.5 software analysis.

Figure 3

– Left atrial deformation parameter measurement by strain echocardiography in patient with acromegaly.

Statistical analyses

Statistical analyses were conducted using SPSS, version 23.0, (SPSS Inc. Chicago, Illinois). Data are expressed as mean ± SD for continuous variables and percentage for categorical variables. The Shapiro-Wilk test was used to test normality, and a p-value >0.05 was defined as normally distributed data. Continuous variables that showed normal distribution were compared using the Student’s t test and ANOVA, whereas the Mann-Whitney U and Kruskal-Wallis tests were used for non-normally distributed samples. Categorical variables and frequencies were compared by means of the chi-square test. Statistical significance was defined as a p-value <0.05 for all comparisons. In our study, parameters that differed in patients with <20% for LV-GLS were found in univariate analysis. Therefore, Backward: LR logistic regression analysis was performed to determine the parameters that independently determined patients with <20% for LV-GLS. Pearson’s and Spearman’s correlation were used to examine the relationship between continuous variables. Variables with a p-value <0.05 in the bivariate analysis were tested in the linear regression analysis. Results were expressed as the p-value and hazard ratio (HR) in a 95% CI.

Results

Fifty-eight patients with active acromegaly were included in the study. Eight patients who met the exclusion criteria and could not perform ideal echocardiographic examination were excluded from the study. Forty-five patients included in the study were De novo acromegaly patients. The other three patients were after surgery without remission and two patients were on medical treatment without remission. The study data were divided into two groups, with and without acromegaly (healthy controls). Cohen kappa values that evaluate interobserver and intraobserver variability were over 90% for all echocardiography measurements.

Demographic, clinical, and laboratory data

When demographic data were compared between the study groups; age, gender, BMI, and BSA were similar between the groups. The frequency of HT and DM in patients with acromegaly was determined to be 28% and 32%, respectively. In terms of clinical parameters, systolic and diastolic blood pressures and heart rate were higher in patients with acromegaly. Plasma glucose, NT-proBNP, IGF-1, and growth hormone levels were found to be significantly higher in patients with acromegaly. Other laboratory parameters were similar between the two groups ( Table 1 ).

Table 1

– Demographic, clinical, and laboratory parameters of acromegaly patients and healthy controls

Variable	Acromegaly patients n=50	Healthy controls n=50	p
Age (year)	46.1 ± 6.2	44.6 ± 5.1	0.295
Gender (female)	17	19	0.418
Hypertension, n (%)	14 (28%)	–	–
Diabetes mellitus, n (%)	16 (32%)	–	–
Current smoker, n (%)	15 (30%)	–	–
Hyperlipidemia, n (%)	7 (14%)	–	–
Systolic blood pressure (mmHg)	130 ± 19	110 ± 10	<0.001
Diastolic blood pressure (mmHg)	81 ± 11	67 ± 6.4	<0.001
Heart rate (pulse/minute)	81 ± 11	67 ± 4.1	<0.001
Body mass index (kg/m2)	28.1 ± 2.3	27.6 ± 1.6	0.164
Body surface area (m2)	2.01 ± 0.10	2.00 ± 0.09	0.569
White blood cell (µL)	7.3 ± 1.9	7.5 ± 1.6	0.656
Hemoglobin (gr/dL)	13.1 ± 1.8	12.9 ± 1.2	0.420
Plasma glucose (mg/dL)	109 ± 23	92 ± 5.6	<0.001
Blood urea nitrogen (mg/dL)	32.9 ± 16.6	29.5 ± 4.1	0.149
Creatinine (mg/dL)	0.75 ± 0.42	0.64 ± 0.10	0.138
Total cholesterol (mg/dL)	197 ± 59	217 ± 60	0.095
Low density lipoprotein (mg/dL)	135 ± 45	148 ± 44	0.157
High density lipoprotein (mg/dL)	44.3 ± 15.3	48.2 ± 8.1	0.125
Triglyceride (mg/dL)	165 ± 77	191 ± 108	0.180
Aspartate aminotransferase (u/L)	20.6 ± 7.4	18.9 ± 3.4	0.143
NT-proBNP (pg/mL)	365 ± 297	74 ± 6.7	<0.001
hs-CRP (mg/dL)	1.69 ± 1.35	0.43 ± 0.31	<0.001
Alanine aminotransferase (u/L)	16.8 ± 8.9	15.9 ± 2.9	0.298
IGF-1 (ng/dL)	376 ± 181	72 ± 7.5	<0.001
Growth hormone (ng/mL)	9.21 ± 14.4	1.01 ± 0.52	<0.001

hs-CRP: High sensitive C reactive protein; IGF-1: Insulin-like growth factor 1; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.

Echocardiographic data

IVS and PW end-diastolic thickness and LVMI values were found to be significantly higher in patients with acromegaly ( Table 2 ). LV diameters and LVEF values were found to be similar between the groups with and without acromegaly. LAS and LV-GLS values were significantly lower in patients with acromegaly ( Figure 4 - 5 ).

Table 2

– Echocardiography parameters of acromegaly patients and healthy controls

Variable	Acromegaly patients n=50	Healthy controls n=50	p
IVS end-diastolic thickness (mm)	12.3 ± 1.92	9.9 ± 1.21	<0.001
PW end-diastolic thickness (mm)	11.9 ± 1.32	9.7 ± 1.01	<0.001
LV end-diastolic dimension (mm)	46.7 ± 4.5	47.3 ± 4.3	0.516
LV end-systolic dimension (mm)	31.1 ± 4.2	31.5 ± 4.2	0.656
LA end-diastolic dimension (mm)	35.3 ± 4.2	33.1 ± 2.6	0.002
LV ejection fraction (%)	57.8 ± 4.1	58.9 ± 5.3	0.259
LV mass index (gr/m2)	108 ± 28	82± 17	<0.001
LV hypertrophy, n (%)	25 (50%)	0 (0%)	<0.001
LAS (%)	21.5 ± 1.36	23.5 ± 1.06	<0.001
LV-GLS (%)	– 20.4 ± 1.45	– 22.8 ± 0.83	<0.001
LV-GLS < 20%, n (%)	24 (48%)	0 (0%)	<0.001

IVS: Interventricular septum; LA: Left atrial; LV-GLS: Left ventricular global longitudinal strain; LV: Left ventricular; PW: posterior wall; LAS: peak positive LA strain.

Figure 4

– The Boxplot graphic showed that left ventricular global longitudinal strain (LV-GLS) in patient with acromegaly and healthy controls.

Figure 5

– The Boxplot graphic showed that peak positive LA strain (LAS) in patient with acromegaly and healthy controls.

When the limit value was taken as <20% for LV-GLS, it was found that LV-GLS levels were decreased in 48% of the acromegaly group. When the demographic, clinical, and laboratory data of patients with decreased and normal LV-GLS acromegaly were compared, it was determined that patients with low LV-GLS had higher rates of HT (45.8% vs 11.5% and p = 0.008) and higher LVMI values (123 gr/m2vs 94.6 gr/m2and p <0.008). In the multivariate logistic regression analysis, it was found that the LVMI value and IGF-1 levels independently predict the reduced LV-GLS value (p = 0.003, OR: 1.060 and CI: 1.019 - 1.102 and p = 0.012, OR: 1.056 and CI: 1.023 - 1.098). According to this analysis, every 1 gr/m2increase in LVMI value and every 1 ng/dL increase in IGF-1 level increases the probability of decreased LV-GLS by 6% and 5.6%, respectively.

Determination of LA deformation measurement

Correlation analysis was performed to determine the parameters associated with LA deformation. Parameters related to LAS in correlation analysis were summarized in Table 3 . Linear regression analysis was performed to determine the presence of independent relationships of LAS. In linear regression analysis; systolic BP, NT-proBNP, IGF-1, LA end-diastolic diameter, and LVMI were found to be positively and significantly associated with LAS. Statistically, the strongest correlation was found to be between LAS and IGF-1 levels ( Table 3 and Figure 6 ).

Table 3

– The parameters associated with LA-GLS and linear regression analysis for parameters significantly correlated with LAS

	Univariate analysis		Multivariate analysis
	p	r	p	β
Systolic blood pressure	<0.001	0.427	0.001	0.278
Diastolic blood pressure	<0.001	0.362	0.470	0.102
Heart rate	<0.001	0.360	0.840	0.023
Plasma glucose	<0.001	0.418	0.255	0.133
Creatinine	0.018	0.225	0.712	0.064
NT-proBNP	<0.001	0.445	0.013	0.237
IGF-1 (ng/dL)	<0.001	0.531	<0.001	0.531
Growth hormone (ng/mL)	0.025	0.225	0.408	0.096
LA end-diastolic dimension	<0.001	0.662	<0.001	0.378
LV mass index	<0.001	0.623	<0.001	0.503

LA: Left atrial; LAS: peak positive LA strain; LV: left ventricular; IGF-1: Insulin-like growth factor 1; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide. R

Figure 6

– Scatter plot diagram of the relationship of peak positive LA strain (LAS) with insulin-like growth factor 1 (IGF-1). A 10-logarithmic scale of IGF-1 value was obtained.

Determination of LV-GLS-related parameters

Correlation analysis was performed to determine the parameters associated with LV-GLS. Parameters related to LV-GLS in the correlation analysis were summarized in Table 4 . Linear regression analysis was performed to determine the presence of independent relationships of LV-GLS related parameters. In linear regression analysis; systolic blood pressure, NT-proBNP, IGF-1, LA end-diastolic diameter and LVMI were found to be positively and significantly associated with the LV-GLS value. Statistically, the strongest correlation was found to be between the LV-GLS and IGF-1 levels ( Table 4 and Figure 7 ).

Table 4

– The parameters associated with LV-GLS and linear regression analysis for parameters significantly correlated with LV-GLS

	Univariate analysis		Multivariate analysis
	p	r	p	β
Age	0.026	0.223	0.844	0.017
Body mass index	0.033	0.213	0.256	0.092
Systolic blood pressure	<0.001	0.509	<0.001	0.300
Diastolic blood pressure	<0.001	0.462	0.605	0.076
Heart rate	<0.001	0.408	0.426	0.081
Plasma glucose	<0.001	0.442	0.172	0.146
Creatinine	0.015	0.243	0.263	0.090
NT-proBNP	<0.001	0.478	0.011	0.176
IGF-1	<0.001	0.626	<0.001	0.626
Growth hormone (ng/mL)	<0.001	0.429	0.050	0.207
LA end-diastolic dimension	0.001	0.341	0.009	0.199
LV mass index	<0.001	0.623	<0.001	0.548

IGF-1: Insulin-like growth factor 1; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; LV-GLS: Left ventricular global longitudinal strain. R

Figure 7

Scatter plot diagram of the relationship of left ventricular global longitudinal strain (LV-GLS) with Insulin-like growth factor 1 (IGF-1). A 10-logarithmic scale of IGF-1 value was obtained.

Discussion

To the best of our knowledge, our study is the first study to evaluate LV-GLS and LAS together in patients with acromegaly. The main finding of our study was that LV and LA systolic functions in SE were found to be impaired despite the preservation of LV systolic functions in conventional echocardiography. Another important finding was that the IGF-1 level, which is one of the most important parameters of acromegaly disease activity, was strongly correlated with LAS and LV-GLS. In addition, in our study, it was found that 48% of patients with acromegaly had silent impaired LV systolic function detected with SE and this condition was closely and independently related to LVMI value and IGF-1 level.

Acromegaly is one of the secondary causes of HT. HT and DM are common in these patients due to the metabolic effects of the disease.[7 , 11 , 21 , 22] In patients with acromegaly, fibrosis and hypertrophic changes occur in different degrees of LV and LA myocardium, with both increasing frequency of HT and DM, and an increasing IGF-1 level. LVH is common and can be seen in 25-85% of all patients with acromegaly.[5 , 23 , 24] In our study, 50% of the patients with acromegaly had LVH. In patients with acromegaly, cardiac changes due to increased hormones and associated HT and DM are called acromegalic cardiomyopathy (CMP).[25] This disease consists of 3 phases; i) an increase in LV and right ventricle (RV) contractility and LVH accompanied by increased IGF-1, ii) diastolic dysfunction as a result of decreased LV elasticity, iii) typical cardiomyopathy appearance with LV dilatation and decreased LVEF.[26] LVEF decrease and LV dilatation, which is the 3rd stage of the disease, are seen in only 1-10% of the patients with acromegaly.[11 - 14] However, it is important to evaluate LV functions of these patients with a new diagnostic method as early as stage 1, before irreversible cardiac changes occur.

Evaluation of LV systolic function with LV-GLS is relatively new and still quite uncommon. LV-GLS is mostly used to evaluate subclinical or silent cardiac involvement of systemic diseases with normal LVEF.[27 - 30] Cardiovascular mortality increases in patients with acromegaly.[1 , 2] Decreased LV-GLS values have proven to be associated with sudden cardiac death and life-threatening arrhythmia.[31] The fact that SE is easily accessible and inexpensive gives it an important advantage over other methods. However, the most important limitation is that the image quality must be very good. Although SE was used frequently to evaluate LV functions in the first place; in the last few years, many studies evaluated LA functions with strain echocardiography.[4]

Several studies have evaluated LV-GLS in patients with acromegaly and normal LVEF, and contradictory results have been obtained.[5 - 7] The first study was conducted by Volschan et al.[5] in 2017 in 37 patients with active acromegaly, and it was found that the LV-GLS value did not change or even increased with no statistical significance when compared to healthy controls. In another study conducted in 2018, it was reported that there was a decrease in LV-GLS value in acromegaly patients, and this situation was related to LVH.[7] In another study conducted and published very recently by the same authors, LV-GLS was reported to be lower in patients with acromegaly, similar to the previous study.[6] Our study supports two studies showing that the LV-GLS value is decreased in patients with acromegaly. In addition to previous studies, we also showed a significant decrease in LA-GLS in the same patient group. The cut-off value for reduced LV-GLS was accepted as <20%.[15] In our study, 48% of the patients with acromegaly were under <20%. In other words, LV systolic functions of half of the patients with acromegaly were impaired. Increased LVMI and IGF-1 were found to be strongly associated with decreased LV-GLS in acromegaly patients.[5 , 7] Serum IGF-1 and GH levels were not related in patients with reduced LV-GLS in the same studies.[5 , 7] In our study, similar to the previous study, LVMI was found to predict patients with reduced LV-GLS; moreover, IGF-1 levels were significantly related to reduced LV-GLS. In our study, it was found that every 1 gr/m2increase in LVMI increased the risk of reduced LV-GLS by 6%. In additional to this, every 1 ng/dL increase in IGF-1 level increased the probability of decreased LV-GLS by 5.6%. LVMI, which is the most objective finding of the cardiac involvement in patients with acromegaly, is also the most closely associated parameter with decreased LV-GLS. Therefore, intervention to HT, DM, and LVMI as early as possible may be the most logical way to delay future systolic dysfunction in patients with acromegaly.

Impaired LV-GLS in patients with acromegaly can be explained by two pathophysiological mechanisms. The first is the effect of HT and DM. LV-GLS reduction has been demonstrated previously with the cardiac effects of HT and DM even in the asymptomatic period before any CV disease.[27 , 28] In our study, the prevalence of HT and DM in patients with acromegaly is 28% and 32%, respectively. The prevalence of HT was significantly higher in patients with decreased LV-GLS. This indicates that LV-GLS is affected by the presence of HT. The second mechanism may be LV heterotrophy and myocardial fibrosis due to increased IGF-1 in patients with acromegaly without HT and DM.[23 , 25] An increased IGF-1 value may be associated with disease activity and cardiac involvement. In our study, the IGF-1 level, which is one of the most important parameters of acromegaly activity, was strongly correlated with LV-GLS.

There is limited data on LA function and size in patients with acromegaly.[8 , 32] In a previous study, it was reported that LA volume and mechanical functions were similar to healthy controls, and serum IGF-1 and GH levels were not associated with LA mechanical function in patients with acromegaly.[32] In another recent study, an increase in LA volume was reported in patients with acromegaly.[8] In our study, LA volume was not evaluated, but LA diastolic diameter was increased in patients with acromegaly.

Although there is no study in the literature evaluating LAS with 2D-STE in acromegaly patients, LA strain imaging was performed in only one study with 3D-STE.[8] Kormanyos et al.[8] reported that LA global and mean segmental strain values were increased and LA circumferential strain values was decreased. A similar finding was demonstrated for right atrium in another study by the same authors.[33] It has been reported that the IGF-1 level and the LA circumferential strain value were positively correlated.[8] Our study was the first to demonstrate a decrease in LAS, and its strong and positive correlation with IGF-1, which is one of the disease activity parameters.

Limitations

As a single-center non-randomized study, our patient cohort might be different from other centers. The sample size is relatively small and our results need to be confirmed in future, large multi-center prospective trials. CV mortality and morbidity are high in patients with acromegaly.[1] However; we did not evaluate the prognosis. In addition, the effect of treatment on LV-GLS and LAS was not evaluated due to the absence of follow-up. In our study, we did not have the information regarding the pathophysiologic insight of reduced LV-GLS due to the lack of histopathological evaluation with myocardial biopsy. Sleep apnea is common in patients with acromegaly,[1] and it has an adverse effect on LV functions. However, we were not able to do polysomnography in all patients. The most important types of cardiac involvement are LVH and myocardial fibrosis in patients with acromegaly. Myocardial fibrosis can be best assessed with cardiac magnetic resonance imaging. If we had been able to perform cardiac magnetic resonance imaging, we would have been able to evaluate the association of late gadolinium enhancement with LA-GLS and LV-GLS. Diastolic dysfunction was also common (50.5%) in patients with acromegaly.[34] Therefore; we did not evaluate the diastolic dysfunction in these patients groups.

It was shown in previous studies that LA and LV volume and volume index increased in patients with acromegaly.[6 , 8] In our study, we only measured LV diameter and LA end-diastolic diameter. If we also measured the LA and LV volume index, there could be changes especially in the parameters related to LA-GLS.

Conclusion

Although LVEF is normal in patients with acromegaly, LAS and LV-GLS detected with 2D-STE are significantly lower and are closely related to plasma IGF-1 levels. Apart from an increase in LVMI, another finding of cardiac involvement may be the decrease in LAS and LV-GLS. Therefore, in addition to routine echocardiography, LAS and LV-GLS may be useful to evaluate early signs of cardiac involvement before the occurrence of irreversible cardiac changes in patients with acromegaly.