Relationship of Lung Function and Inspiratory Strength with Exercise Capacity and Prognosis in Heart Failure.

BACKGROUND: Spirometry is underused in heart failure (HF) and the extent to which each defect associates with exercise capacity and prognosis is unclear.
OBJECTIVE: To determine the distinct relationship of continuous %predicted FVC (ppFVC) and FEV1/FVC with: 1) maximal inspiratory pressure (MIP), left ventricular ejection fraction (LVEF), exercise performance; and 2) prognosis for the composite of cardiovascular death, heart transplantation or left ventricular assist device implant.
METHODS: A cohort of 111 HF participants (AHA stages C/D) without diagnosed pneumopathy, spirometry, manovacuometry and maximum cardiopulmonary test. The association magnitudes were verified by linear and Cox (HR; 95% CI) regressions, age/sex adjusted. A p<0.05 was considered significant.
RESULTS: Age was 57±12 years, 60% men, 64% in NYHA III. Every 10%-point increase in FEV1/FVC [β 7% (95% CI: 3-10)] and ppFVC [4% (2-6)] associated with ventilatory reserve (VRes), however only ppFVC associated with MIP [3.8 cmH2O (0.3-7.3)], LVEF [2.1% (0.5-3.8)] and VO2peak [0.5 mL/kg/min (0.1-1.0)], accounting for age/sex. In 2.2 years (mean), 22 events occurred, and neither FEV1/FVC (HR 1.44; 95% CI: 0.97-2.13) nor ppFVC (HR 1.13; 0.89-1.43) was significantly associated with the outcome. Only in the LVEF ≤50% subgroup (n=87, 20 events), FEV1/FVC (HR 1.50; 1.01-2.23), but not ppFVC, was associated with greater risk.
CONCLUSIONS: In chronic HF, reduced ppFVC associated with lower MIP, LVEF, VRes and VO2peak, but no distinct poorer prognosis over 2.2 years of follow-up. Distinctively, FEV1/FVC was associated only with VRes, and, in participants with LVEF ≤50%, FEV1/FVC reduction proportionally worsened prognosis. Therefore, FEV1/FVC and ppFVC add supplementary information regarding HF phenotyping.

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) e a disfunção pulmonar frequentemente coexistem, emergindo de vários mecanismos: espessamento septal e congestão parenquimatosa; redução da função vascular pulmonar e hipoperfusão microvascular; desregulação e remodelação das vias aéreas; fraqueza muscular inspiratória e periférica; desequilíbrio dos quimio, ergo e metaborreflexos para controle ventilatório; cardiomegalia; e diminuição da condutância brônquica.[1-3] No entanto, a espirometria é amplamente subutilizada na IC. Mesmo quando IC e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) coexistem, 80% dos indivíduos realizam ecocardiografia, mas <50% realizam espirometria.[4-6]

Alterações ventilatórias subclínicas estão presentes nos estágios iniciais da IC, contribuindo para dispneia e intolerância ao exercício.[3] A obstrução das vias aéreas pode ser encontrada principalmente em pacientes não compensados, e defeitos restritivos são descritos, sobretudo, em indivíduos crônicos e estáveis.[7,8] O reconhecimento de alterações espirométricas de base fundamenta a interpretação do teste de exercício cardiopulmonar (CPX) para o diagnóstico diferencial de limitação de esforço,[8,9] e também identifica o risco de mortalidade em IC com fração de ejeção preservada (ICFEP) ou IC com fração de ejeção reduzida (ICFER).[10,11]

No entanto, a associação dos parâmetros espirométricos com a limitação do exercício e prognóstico na IC ainda é controversa,[8] dado o seu uso em diferentes fenótipos e estados de gravidade da IC, a possível contribuição diferencial de cada defeito obstrutivo e restritivo e as potenciais relações não lineares e pouco exploradas entre as disfunções pulmonares e cardíacas.[12] Nossa hipótese é que, na IC estável crônica, o comprometimento da capacidade vital forçada (CVF) e da relação do volume expirado forçado em 1 segundo (VEF1)/CVF se associam de forma diferente com outros parâmetros funcionais em repouso e no exercício e, consequentemente, com pior prognóstico. Portanto, os objetivos foram (1) definir até que ponto o VEF1/CVF e CVF se associam com a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), força respiratória e respostas ao exercício; e (2) determinar suas associações com a incidência de eventos cardiovasculares maiores (morte cardiovascular, transplante cardíaco e dispositivo de assistência ventricular esquerda (DAVE).

Métodos

População do estudo e características clínicas

Esta coorte incluiu 158 pacientes consecutivos com IC encaminhados ao laboratório de fisiologia (Universidade de Brasília, Brasília, Brasil) para CPX de junho de 2015 a julho de 2016, que foram seguidos até julho de 2018, correspondendo a pelo menos 24 meses de acompanhamento. Pacientes diagnosticados com IC, independentemente da etiologia ou FEVE, deveriam estar clinicamente estáveis por pelo menos 3 meses antes da inclusão no estudo (sem descompensação ou hospitalização), sem doença pulmonar diagnosticada (asma, DPOC, enfisema ou em uso de broncodilatadores), sem condições clinicas que impossibilitassem um CPX máximo em cicloergômetro. Os participantes foram submetidos à ecocardiograma (HD 11XE, Phillips, Amsterdam, Holanda) até 1 mês antes da inclusão. Para esta análise, incluímos 111 pacientes com IC, considerando dados espirométricos incompletos em 43 participantes, e 4 não conseguiram manobras com qualidade mínima para interpretação adequada.[13]

No primeiro dia, os indivíduos foram submetidos à avaliação clínica, seguida de avaliação da força respiratória e espirometria após 30 minutos de repouso. O CPX foi realizado no dia seguinte. O ecocardiograma foi realizado de acordo com as recomendações;[14] a pressão sistólica da artéria pulmonar (PSAP) foi estimada a partir da velocidade de pico do jato de regurgitação tricúspide com Doppler, quando disponível. Hipertensão e diabetes foram definidos com base no autorrelato, uso de medicamentos ou medidas elevadas na consulta (pressão arterial ≥140/90 mmHg e glicemia de jejum ≥126 ou glicose aleatória ≥200mg/dL, respectivamente). Dislipidemia foi definida como LD L≥160mg/dL ou uso de hipolipemiante. O tabagismo foi autorrelatado. O cardiologista assistente informou a etiologia primária da IC e a prescrição farmacológica.

Todos os participantes assinaram um termo de consentimento informado e a aprovação do conselho de revisão institucional foi obtida no Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de Brasília (CAAE 50414115.4.0000.0030).

Avaliação da função pulmonar e força respiratória

A espirometria foi realizada de acordo com as recomendações-padrão.[13] VEF1 foi obtido a partir do volume de gás exalado no primeiro segundo da expiração. A CVF foi obtida a partir do volume de gás vigorosamente exalado após uma inspiração máxima (Microlab, Carefusion, Yorba Linda, USA). A melhor de cinco tentativas foi utilizada. Os parâmetros de referência derivaram de equações brasileiras.[15] O VEF1/CVF e o percentual do previsto da CVF (ppCVF) foram considerados as principais exposições primárias como variáveis contínuas na análise principal. Em análise de sensibilidade, também analisamos os tercis de cada padrão espirométrico e, ainda, a dicotomização em padrões obstrutivo e não obstrutivo (VEF1/CVF≤70 e >70, respectivamente) e padrões restritivos e não restritivos (ppCVF <80% e ≥80%, respectivamente). A força muscular inspiratória (PImáx) e expiratória (PEmáx) máximas foram medidas de acordo com as recomendações,[16] obtidas com um transdutor digital (MVD300, Globalmed, Porto Alegre, Brasil). Os participantes estavam na posição sentada usando clipe nasal e bocal. A PImáx foi determinada com um esforço inspiratório máximo a partir do volume mais próximo possível ao residual, contra uma via aérea ocluída, com escape aéreo mínimo (2mm). A PEmáx foi determinada com um esforço expiratório máximo a partir do mais próximo possível da capacidade, contra uma via aérea obstruída. Foram realizadas três a cinco manobras reprodutíveis (≤10% da variação entre os valores), sustentadas por pelo menos 1 segundo cada; foram separadas por 1 minuto de descanso e o maior valor foi utilizado para análise.[16] A PImáx baixa foi considerada quando a PImáx era ≤80cmH2O em homens e ≤60cmH2O em mulheres.[17]

Teste de esforço cardiopulmonar

Os pacientes foram submetidos a um CPX máximo, sintoma-limitado,[18] usando o protocolo de rampa com cicloergômetro (Corival, Lode, Holanda) e um analisador metabólico de gases expirados (Quark CPET, Cosmed, Itália). Calibração de gases e volumes foi realizada antes de cada teste. A ventilação-minuto (VE), o consumo de oxigênio (VO2) e a produção de dióxido de carbono (VCO2) foram adquiridos respiração por respiração e a média foi calculada em intervalos de 10 segundos. O limiar anaeróbio ventilatório (LAV) foi determinado pelo método V-slope. O VO2 de pico foi definido como a maior média de 10 segundos durante o platô final, se o paciente o atingiu, ou a maior média de 20 segundos no minuto final do teste sintoma-limitado. O VE/VCO2-slope foi calculado a partir de uma regressão linear, entre a VE e a VCO2 desde o início do teste até o pico do exercício. Devido à fadiga relatada nos testes preliminares de VVM (ventilação voluntária máxima) (não exibidos), subestimando resultados de manobras forçadas subsequentes ou limitando a realização de medida reprodutível, especialmente nos pacientes mais avançados, não conseguimos utilizar a VVM como padrão em toda a coorte, para garantir a comparabilidade. Portanto, a reserva ventilatória foi estimada a partir do VEF1 (calculada como 100-[VE/(VEF1×40)×100]).[18] A potência circulatória foi calculada a partir do produto do VO2 pico e pressão arterial sistólica máxima e a potência ventilatória calculada pelo quociente entre a pressão arterial sistólica máxima e a Ve/VCO2-slope.[19]

Eventos incidentais

O desfecho incidental foi composto de mortalidade cardiovascular, transplante cardíaco de urgência ou implantação de DAVE após a inclusão no estudo. A vigilância dos eventos ocorreu a cada 3 meses, por meio telefônico, revisando prontuários hospitalares ou confirmação de registros de atestados de óbito.

Abordagem estatística

As características gerais foram descritas usando média e desvio padrão para variáveis contínuas e números absolutos e porcentagens para variáveis categóricas. Kolmogorov-Smirnov foi utilizado e todas as variáveis mostraram distribuição normal. Para a análise transversal, foi utilizada regressão linear para avaliar associações entre VEF1/CVF e ppCVF, como variáveis de exposição contínuas, com estrutura cardíaca, força respiratória e parâmetros do CPX como variáveis dependentes, em modelos não ajustados e ajustados por idade e sexo, exibidos como coeficiente-ß e intervalo de confiança 95% (95%IC), para cada 10 pontos percentuais de aumento no parâmetro espirométrico. Considerando a distribuição normal e a independência das observações dentro de cada modelo (correlação de Pearson <0,35 entre cada exposição e desfecho), as premissas foram verificadas para a regressão linear. Para abordar potenciais associações não lineares, também testamos modelos polinomiais (splines) cúbicos restritos usando 3 a 7 nós, não ajustados e ajustados para idade e sexo.

Para análise de sensibilidade, as variáveis de exposição também foram categorizadas em: a) tercis sexo-específicos para VEF1/CVF e ppCVF, sendo o primeiro tercil representando a pior função pulmonar, e o terceiro tercil, a melhor função pulmonar; e b) grupos dicotômicos, comparando padrões obstrutivos (VEF1/CVF ≤70) com não obstrutivos (VEF1/CVF >70) e padrões restritivos (ppCVF <80%) com não restritivos (ppCVF ≥80%). Regressões lineares e logísticas e teste de Qui-quadrado para tendência foram usados para avaliar as associações. Para verificar possíveis assimetrias entre participantes incluídos e excluídos, esses grupos foram comparados usando o Qui-quadrado para variáveis categóricas e teste t para amostras independentes para contínuas.

Para a análise prospectiva, regressão de Cox foi utilizada para determinar a magnitude da associação entre a redução de 10 pontos percentuais na função pulmonar com o a incidência do desfecho composto, mostrado como hazard ratio (HR) e IC 95%. Associações não lineares foram investigadas usando regressão cúbica restrita (spline) com o número de nós selecionados para minimizar o modelo AIC (3 a 7 nós testados). A presunção de riscos proporcionais foi testada para todos os modelos usando resíduos de Schoenfeld, e nenhuma violação foi detectada.

Para a análise prospectiva, a regressão de Cox foi usada para determinar a magnitude da associação da diminuição de 10 pontos percentuais na variável da espirometria com o desfecho composto incidental, mostrado como razão de risco (HR) e IC 95%. As associações não lineares foram investigadas usando regressão spline cúbica restrita com o número de nós selecionados para minimizar o modelo AIC (3 a 7 nós testados). A suposição de riscos proporcionais foi testada para todos os modelos usando resíduos de Schoenfeld, e nenhuma violação foi detectada. Como abordagem de sensibilidade, regressões de Cox foram realizadas restringindo 4 subgrupos: FEVE ≤50%; FEVE >50%; PImáx baixa; e PImáx normal.

Um valor de p bicaudal <0,05 foi considerado significativo para todas as análises. Foi utilizado o programa STATA versão 14.2 (Stata Corp LP, College Station, Texas, EUA).

Resultados

Entre os 111 participantes com IC, a etiologia isquêmica foi predominante, estágios American Heart Association C ou D, tratados de acordo com as diretrizes, dentre os quais 24 apresentaram FEVE >50% (Tabela 1). Aproximadamente metade dos indivíduos apresentava um padrão restritivo (ppCVF <80%); um quarto, um padrão obstrutivo (VEF1/CVF≤70); e 14 indivíduos (13%), disfunções combinadas; enquanto, em 40 deles (36%), a espirometria era normal. Dos 26 (23%) pacientes com índice de massa corporal (IMC) maior que 30kg/m2, 15 (65%) apresentaram um ppCVF <80%. Entre 57 pacientes com ppCVF <80% (51%), 15 tinham IMC >30kg/m2. Baixa PImáx foi um achado frequente. O VO2 de pico médio foi baixo, mesmo garantindo critérios de esforço máximo. A fadiga muscular geral ou a de membros inferiores foram sintomas limitantes, não houve sibilância ou cianose. Cinco pacientes apresentaram reserva ventilatória inferior a 20%, dentre eles 4 com 10% a 15%; com distúrbios basais restritivos (3) ou combinados (2) e FEVE <34%. Entre estes, o intervalo RQ foi 1,09 e 1,22. Aqueles não incluídos por falta de dados ou por espirometria de má qualidade apresentaram características semelhantes aos incluídos, exceto pela média de idade mais jovem (51,6±14,2 anos) (Tabela Suplementar S1).

Tabela 1

– Características basais da população com insuficiência cardíaca (n=111). Valores são mostrados como média ± DP ou n (%)

Participantes, n	111
Dados demográficos e clínicos
Idade, anos	57,4 ± 11,8
Masculino, n(%)	67 (60%)
Etiologia, n(%)
Chagas	32 (29%)
Isquêmica	43 (39%)
Idiopática	23 (21%)
Outra	13 (12%)
IMC, kg/m2	26,6 ± 4,8
IMC >30 kg/m2; n(%)	26 (23%)
História médica
Hipertensão, n(%)	63 (57%)
Diabetes, n(%)	20 (18%)
Fumantes ativos, n(%)	29 (26%)
Dislipidemia, n(%)	44 (40%)
NYHA, n(%)
I	15 (13%)
II	25 (22%)
III	71 (64%)
Medicações e dispositivos
Betabloqueadores, n(%)	100 (90%)
IECA/BRA, n(%)	94 (84%)
Espironolactona, n(%)	73 (66%)
Digoxina, n(%)	22 (20%)
Estatina, n(%)	70 (63%)
Furosemida, n(%)	67 (60%)
Marca-passo/CDI, n(%)	25 (22%)
Função pulmonar
VEF1, L	2.3 ± 0.7
CVF, L	3.0 ± 0.9
Porcentagem prevista da CVF, %	80 ± 17
Porcentagem prevista da CVF <80%	57 (51%)
VEF1/CVF	75 ± 9
VEF1/CVF ≤70	28 (25%)
PEmáx, cmH2O	84,7 ± 40,1
PImáx, cmH2O	75,4 ± 35,4
PImáx reduzida, n(%)	51 (49%)
Ecocardiograma
FEVE, %	38,4 ± 15,0
FEVE >50%, n(%)	24 (23%)
Volume do AE indexado, mL/m2	44,7 ± 16,7
PSAP estimada, mmHg	38,9 ± 12,0
Teste cardiopulmonar
Potência de pico, W	80,3 ± 30,6
Frequência cardíaca de pico, bpm	118 ± 26
Pressão sistólica de pico, mmHg	151 ± 25
VO2 absoluto de pico, mL/min	966 ±401
VO2 relativo de pico, mL/kg/min	13,4 ± 4,6
RER	1,23 ± 0,18
VO2 absoluto no LAV, mL/min	618 ± 281
VO2 relativo no LAV, mL/kg/min	8,6 ± 3,5
Pulso de O2, mL/batimento	8.4 ± 3.1
OUES	1145 ± 465
VE max, (L/min)	45.0 ± 16.6
Reserva ventilatória, %	48 ± 19
VE/VCO2slope	37.3 ± 8.1
Poder circulatório, mmHg.mL/kg/min	2165 ± 1024
Poder ventilatório, mmHg	4.3 ± 1.4

IMC: índice de massa corporal; VEF

Relação do VEF1/CVF com variáveis funcionais e com prognóstico

Em modelos contínuos, o VEF1/CVF foi proporcionalmente associado ao VEF1 e à reserva ventilatória pelo CPX, de modo que, a cada aumento de 10 pontos percentuais no VEF1/CVF, houve aumento de 200mL (IC 95% 100-310mL, p <0,001) em VEF1 e de 7 pontos percentuais (IC 95% 3-10%; p <0,001) de aumento na reserva ventilatória, após ajuste para idade e sexo (Tabela 2). Embora a PImáx baixa fosse um achado comum em indivíduos com padrão obstrutivo (n=15, 54%), a frequência foi semelhante quando comparada ao padrão não obstrutivo (n=36, 47%; p=0,54), e a PImáx não foi associada ao VEF1/CVF contínuo (p=0,90). Além disso, foi observada uma associação não linear entre VEF1/CVF e VEF1, de forma que essa relação é mais robusta se VEF1/CVF for inferior a 75% (Figura 1A). Nenhuma outra métrica de estrutura ou função cardiopulmonar foi associada com VEF1/CVF. Esses achados foram consistentes também entre os tercis VEF1/CVF (Tabela Suplementar S2).

Tabela 2

– Relação contínua entre os parâmetros espirométricos (por aumento de 10 pontos percentuais em cada VEF1/CVF e ppCVF) e a função cardiopulmonar em participantes com insuficiência cardíaca

Função cardíaca e pulmonar		VEF1/CVF		% prevista da CVF
		Coeficiente (95%IC)	p	Coeficiente (95%IC)	p
VEF1, L	Modelo 1	0,24 (0,10; 0,38)	0,001	0,25 (0,18; 0,31)	<0,001
	Modelo 2	0,20 (0,10; 0,31)	<0,001	0,23 (0,19; 0,27)	<0,001
PEmáx cmH2O	Modelo 1	2,7 (-6,6; 11,9)	0,57	-0,9 (-5,8; 4,1)	0,73
	Modelo 2	0,6 (-7,5;8,8	0,88	-1,5 (-5,8; 2,9)	0,50
PImáx, cmH2O	Modelo 1	0,9 (-0,6; 8,2)	0,81	4,1 (0,2; 8,1)	0,04
	Modelo 2	0,4 (-6,1; 6,9)	0,90	3,8 (0,3; 7,3)	0,031
FEVE, %	Modelo 1	1,9 (-1,0; 4,9)	0,20	2,2 (0,6; 3,9)	0,007
	Modelo 2	1,6 (-1,4; 4,7)	0,28	2,1 (0,5; 3,8)	0,013
Potência pico, W	Modelo 1	1,5 (-4,6; 7,6)	0,63	4,2 (0,9; 7,5)	0,012
	Modelo 2	0,3 (-4,3; 4,9)	0,89	3,5 (1,1; 6,0)	0,005
VO2 absoluto de pico, mL/min	Modelo 1	30 (-50; 111)	0,45	35 (-9; 78)	0,11
	Modelo 2	18 (-49; 86)	0,59	27 (-9; 63)	0,14
VO2 relativo de pico, mL/kg/min	Modelo 1	-0,3 (-1,3; 0,6)	0,47	0,6 (0,1; 1,1)	0,02
	Modelo 2	-0,4 (-1,3; 0,4)	0,30	0,5 (0,1; 1,0)	0.028
Razão de troca ventilatória	Modelo 1	-0,01 (-0,05; 0,02)	0,48	0,02 (-0,003; 0,04)	0,09
	Modelo 2	-0,01 (-0,05; 0,02)	0,40	0,01 (-0,003; 0,03)	0,10
VO2 absoluto no LAV, mL/min	Modelo 1	-8 (-66; 49)	0,77	12 (-20; 44)	0,45
	Modelo 2	-12 (-67; 44)	0,68	13 (-18; 44)	0,42
VO2 relativo no LAV, mL/kg/min	Modelo 1	-0,7 (-1,4; -0,004)	0,05	0,2 (-0,2; 0,6)	0,31
	Modelo 2	-0,7 (-1,4; 0,007)	0,05	0,2 (-0,2; 0,6)	0,25
Pulso de O2, mL/batimento	Modelo 1	0,4 (-0,2; 1,0)	0,21	0,1 (-0,2; 0,5)	0,45
	Modelo 2	0,4 (-0,2; 0,9)	0,18	0,1 (0,2; 0,4)	0,47
OUES	Modelo 1	62 (-31; 155)	0,19	19 (-32; 70)	0,47
	Modelo 2	48 (-34; 130)	0,25	9 (-36; 54)	0,70
VE máx, L/min	Modelo 1	-0,4 (-3,7; 2,9)	0,82	1,6 (-0,2; 3,4)	0,08
	Modelo 2	-0,6 (-3,3; 2,1)	0,68	1,5 (0,02; 2,9)	0,05
Reserva ventilatória, %	Modelo 1	7,4 (3,9; 10,9)	<0,001	4,6 (2,8; 6,5)	<0,001
	Modelo 2	6,8 (3,3; 10,3)	<0,001	4,3 (2,5; 6,2)	<0,001
VE/VCO2slope	Modelo 1	-0,2 (-2,0; 1,7)	0,87	-0,6 (-1,6; 0,3)	0,19
	Modelo 2	0,2 (-1,6; 2,0)	0,85	-0,5 (-1,5; 0,5)	0,35
Pot. circulatória, mmHg.mL/kg/min	Modelo 1	-20 (-202; 163)	0,83	85 (-14; 183)	0,09
	Modelo 2	-43 ( -212; 125)	0,61	72 (-19; 163)	0,12
Pot. ventilatória, mmHg	Modelo 1	0,08 (-0,20; 0,35)	0.59	0.12 (-0,03; 0,27)	0,11
	Modelo 2	0,04 (-0,22; 0,31)	0.76	0.10 (-0,04; 0,24)	0,17

VEF

Figura 1

– Associação contínua da VEF1/CVF (azul) e do percentual previsto da CVF (vermelho-claro) com VEF1, FEVE, PImáx e VO2 de usando splines cúbicos restritos. Modelos foram construídos usando splines cúbicos restritos com 3 nós. *p <0,05 em modelos adicionalmente ajustados para idade e sexo.

No seguimento médio de 2,2±0,7 anos, 15 indivíduos tiveram morte cardiovascular, 3 foram transplantados e 4 tiveram implante de DAVE. Houve tendência de menor VEF1/CVF aumentar o risco para o desfecho composto, porém não foi linearmente significativo quando considerados a idade e o sexo (Tabela 3). Por outro lado, houve associação não linear entre VEF1/CVF e o desfecho composto, de forma que o risco diminui quando VEF1/CVF >75 (Figura 2).

Tabela 3

– Associação das variáveis espirométricas basais com a incidência do desfecho composto (mortalidade cardiovascular, transplante cardíaco e implante de dispositivo de assistência ventricular esquerda; 22 eventos) entre participantes com insuficiência cardíaca (n=111), acompanhados por 2,2±0,7 anos

	n	Eventos	Não ajustado HR (95%IC)*	p	Ajuste por sexo e idade HR (95%IC)*	p
VEF1/CVF
Obstrutivo	28	9	2,45 (1,05-5,77)	p=0,039	2,28 (0,95-5,44)	p=0,064
Não obstrutivo	83	13
Contínuo	111	22	1,48 (1,00-2,18)	p=0,050	1,44 (0,97-2,13)	p=0,069
ppCVF
Restritivo	57	14	1,83 (0,77-4,37)	p=0,172	1,86 (0,78-4,44)	p=0,163
Não restritivo	54	8
Contínuo	111	22	1,16 (0,92-1,46)	p=0,207	1,13 (0,89-1,43)	p=0,306

*por 10 unidades de redução. Nota: valores de p se referem à respectiva análise de regressão de Cox.

Figura 2

– Associações contínuas de VEF1/CVF (azul) e percentual previsto da CVF (vermelho) basais com o desfecho composto (morte cardiovascular, transplante cardíaco e implante de dispositivo de assistência ventricular), em tempo médio de acompanhamento de 2,2±0,7 anos (22 eventos). Modelos foram construídos para a variável primária de exposição (VEF1/CVF e percentual previsto da CVF) usando splines cúbicos restritos com 3 nós. Linear corresponde à análise de regressão de Cox. *p <0,05 em modelos adicionalmente ajustados para idade e sexo.

Duas análises de sensibilidade foram realizadas. Primeiramente, excluindo aqueles com FEVE >50% (n=24), dentre os 87 sujeitos restantes, 20 eventos ocorreram. Nesse cenário, cada redução de 10 pontos percentuais no VEF1/CVF foi associada a um aumento de 50% na probabilidade de o desfecho composto incidir por ano de observação, levando em consideração a idade e o sexo (p=0,04) (Figura Suplementar S1). Entre aqueles com FEVE >50%, apenas dois eventos ocorreram. Em segundo lugar, entre indivíduos com baixa PImáx (n=51, 13 eventos), VEF1/CVF reduzido foi associado a maior risco para o desfecho primário (HR 1,72; 1,14-2,61; p=0,009), enquanto no subgrupo com PImáx normal (n=57, seis eventos), não foi associado ao desfecho (HR 0,98; 0,36-2,69) (Figura Suplementar S1)

Relação da porcentagem da CVF prevista com variáveis funcionais e com prognóstico

Considerando a idade e o sexo, cada aumento de 10 pontos percentuais no ppCVF ajustado foi proporcionalmente associado a um aumento linear no VEF1, de 230mL (IC 95% 190-270mL, p <0,001) (Tabela 2). A PImáx também aumentou 3,8cmH2O (IC 95% 0,3-7,3, p = 0,03), mas a análise não linear mostrou que essa associação foi mais robusta para ppCVF <80% (Tabela 2 e Figura 1G). A PImáx baixa foi mais frequente em indivíduos com IC com padrão restritivo (n=34, 65%) quando comparados àqueles sem padrão restritivo (n=17, 32%; p <0,001). A FEVE aumentou aproximadamente 2 pontos percentuais para cada aumento de 10 pontos percentuais no ppCVF, que também foi mais proeminente quando ppCVF <80% (Figura 1F). Em relação ao CPX, quanto maior o ppCVF, maior a potência de pico, o VO2 de pico relativo e a reserva ventilatória nos modelos ajustados. Nenhuma outra métrica de estrutura ou função cardiopulmonar foi associada ao ppCVF, como variável contínua (Tabela 2) ou categorizada em tercis (Tabela Suplementar S3).

O ppFVC mais baixo não foi capaz de distinguir indivíduos com IC sob maior risco para o desfecho composto na análise primária (Tabela 3 e Figura 2) ou de sensibilidade (Figura Suplementar S2).

Discussão

Em uma coorte de mundo real de 111 indivíduos com IC crônica de classes C ou D, dentro de uma ampla faixa de fração de ejeção, investigamos como o espectro de distúrbios espirométricos normal a grave se relacionava com as métricas funcionais de repouso e de exercício, e com eventos cardiovasculares incidentais maiores. Em todas as faixas de obstrução das vias aéreas e de comprometimento da capacidade vital, levando em consideração a idade e o sexo, tanto o VEF1/CVF baixo quanto o ppCVF foram associados à redução da reserva ventilatória ao exercício, mas apenas o ppCVF baixo foi associado à menor fração de ejeção, fraqueza inspiratória e menor capacidade de exercício, que foi mais proeminente quando o ppCVF foi inferior a 80%. Embora tais disfunções pulmonares fossem comuns, o risco para o desfecho composto de morte cardiovascular, transplante cardíaco ou implante de DAVE teve associação não linear apenas com VEF1/CVF, mas não com ppCVF, sugerindo um melhor prognóstico com padrão não obstrutivo (VEF1/CVF >75%). Além disso, entre os subgrupos de baixa FEVE e baixa PImáx, apenas o VEF1/CVF reduzido distinguiu um risco maior. Portanto, VEF1/CVF e ppCVF fenotipam aspectos clínicos de pacientes com IC de maneira diferente (Figura 3).

Figura 3

– Resumo visual dos achados principais: VEF1/CVF e ppCVF caracterizam de forma diferencial pacientes com insuficiência cardíaca. IC: insuficiência cardíaca; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VEF1: volume expiratório forçado em 1 segundo; ppCVF: percentual previsto da capacidade vital forçada; PImáx: pressão inspiratória máxima; CV: cardiovascular; DAVE: dispositivo de assistência ventricular esquerda; HR: hazard ratio. Apesar de a ppCVF estar associada a outras variáveis funcionais além da reserva ventilatória, apenas o VEF1/CVF foi associado a prognóstico de curto prazo, particularmente para aqueles com fração de ejeção reduzida, sugerindo que cada marcador agrega diferentes informações em relação aos fenótipos da insuficiência cardíaca.

Relação de função pulmonar de repouso com desempenho ao exercício

Os efeitos diretos da IC nas vias aéreas, como congestão vascular, edema parenquimatoso e alveolar e fibrose intersticial, estão relacionados à constrição aguda/subaguda do diâmetro das vias aéreas e à redução subaguda/crônica do volume pulmonar.[1-3] Como resultado, o VEF1 e a CVF diminuem de forma independente ou paralela, sugerindo que mesmo a disfunção subclínica pode contribuir de forma diferente para a intolerância ao exercício. Consequentemente, o VEF1 se associa de forma mais robusta à capacidade aeróbia (VO2 de pico) do que a FEVE.[8,20] Portanto, espera-se que a ventilação voluntária máxima (derivada do VEF1) seja prejudicada na IC, proporcionalmente à gravidade da disfunção pulmonar subjacente. No entanto, a intolerância ao exercício em indivíduos com IC é multifatorial, e a reserva ventilatória reduzida no pico expressa apenas parcialmente a contribuição pulmonar.[7] De fato, observamos que a reserva ventilatória aumentou 7 e 4 pontos percentuais para cada aumento de 10 pontos percentuais no VEF1/CVF e na ppFVC, respectivamente. No entanto, a reserva ventilatória foi tão baixa quanto 38% e 39%, em média, nos tercis inferiores de VEF1/CVF e ppCVF, respectivamente; valores maiores que os 20% esperados para assumir inequivocamente uma restrição ventilatória no pico do exercício, sugerindo a limitação cardiocirculatória como origem primária – mas não única – da limitação de esforço em nossos pacientes.

Parâmetros como OUES e VE/VCO2slope são menos dependentes do pico de esforço e são mais sensíveis para distinguir restrições ventilatórias de cardiocirculatórias.[20,21] Os valores médios reduzidos do OUES, elevados de VE/VCO2slope e reduzidos do pulso de O2 em nosso estudo, na verdade, sugerem uma limitação cardiocirculatória predominante, mas a falta de associação entre VEF1/CVF e ppCVF em repouso com outras variáveis ventilatórias de exercício, incluindo eficiência ventilatória, foi contrária à nossa hipótese a priori. Portanto, a capacidade da espirometria de repouso para determinar precisamente a contribuição ventilatória para limitação ao exercício, além da reserva ventilatória, pode ser limitada, sobrepujada pelo componente cardiocirculatório nos estágios de IC mais avançados, como em nossa coorte, composta de pacientes em estágios C/D, predominantemente em NYHA III (64%) e VO2 pico médio de 13mL/kg/min.[22]

Em relação às outras variáveis funcionais, apenas o ppCVF, mas não o VEF1/CVF, foi adicionalmente associado à PImáx em repouso, mas não à PEmáx, à FEVE e ao pico de potência e VO2 pico relativo, levando em consideração a idade e o sexo.

Possivelmente, dadas as características graves, mas estáveis dos indivíduos com IC neste estudo, as correlações discrepantes para cada exposição poderiam resultar da influência primária da IC na redução da capacidade pulmonar total, diminuindo desproporcionalmente a CVF em relação ao VEF1, atenuando, portanto, o efeito do VEF1/CVF para prever as respostas do exercício.[1] Assim, um padrão restritivo é comum na síndrome de IC,[1,7,8] particularmente em ICFER.[23] Além disso, a relação direta do ppCVF com a FEVE apoia a hipótese de que um coração potencial aumentado e disfuncional está relacionado ao volume pulmonar reduzido devido aos efeitos de ocupação de espaço e de congestão vascular e parenquimatosa mencionados anteriormente. Tais alterações, agravadas pela fraqueza inspiratória, podem comprometer a mecânica respiratória em resposta às demandas crescentes, reduzindo ainda mais a complacência pulmonar, e todas podem contribuir para a limitação do exercício, representada pelo baixo VO2 de pico.[1,7,8]

Curiosamente, apenas o ppCVF foi associado a PImáx. Na IC, a redução da capacidade vital está associada à baixa PImáx e à disfunção diafragmática,[24,25] que desempenha papel significativo na limitação do exercício na ICFER[26,27] e na ICFEP[28] e demonstra relevância prognóstica independente.[29] Consistentemente com nossos achados, a disfunção e as anormalidades estruturais da musculatura esquelética generalizada, diafragmática em particular, contribuem amplamente para a intolerância ao exercício em ambas, ICFER e ICFEF.[30] Automaticidade e constante sobrecarga de trabalho, mesmo em estado de repouso, caracterizam unicamente a predisposição do diafragma à disfunção precoce na síndrome de IC, que é mais proeminente que a de outros músculos expiratórios e/ou periféricos.[31]

Função pulmonar e prognóstico cardiovascular

O declínio da função pulmonar, mesmo subclínico, mostrou-se associado à incidência de insuficiência cardíaca em populações não selecionadas.[32,33] Além disso, em indivíduos com ICFER estável, a espirometria previu significativamente mortalidade por qualquer causa.[34] Olson et al.[34] estudaram 134 indivíduos com ICFER com VO2 pico de 19mL/kg/min e 66% eram NYHA classes I e II, e mostraram que quanto menor VEF1 ou CVF, menores as taxas de sobrevida. Em contraste, na ICFER avançada pré-transplante, Georgiopoulou et al. demonstraram que a espirometria não forneceu informações prognósticas.[35] Em nossa coorte, posicionada entre os estudos anteriores quanto à gravidade dos participantes, o VEF1/CVF contínuo e o ppCVF não foram capazes de distinguir indivíduos com IC com risco aumentado para eventos cardiovasculares maiores em modelos lineares.

Provavelmente, dados os estágios crônicos da IC e a limitação cardiocirculatória predominante do CPX conforme demonstrado, a contribuição do comprometimento ventilatório forneceu poucas informações prognósticas adicionais considerando todo o espectro de FEVE na IC. Tentando abordar a potencial relação dinâmica desta complexa interação biológica, investigamos associações não lineares para possíveis intervalos ou limites sob risco diferencial, em todo o espectro de ambas as exposições. Encontramos associação não linear entre VEF1/CVF e o desfecho composto, em que indivíduos com IC com VEF1/CVF maior que 75% diminuíram a probabilidade de apresentar eventos cardiovasculares maiores em uma média de 2,2 anos de acompanhamento. Podemos supor que: 1) a DPOC, a principal causa de obstrução das vias aéreas que frequentemente coexiste com a IC, poderia não ter sido detectada, aumentando a carga de risco;[4] ou 2) dos efeitos primários da IC no sistema respiratório, as alterações do VEF1 podem ser mais sensíveis que a CVF em períodos mais curtos, influenciadas por alterações dinâmicas em brônquios de calibres pequenos e médios.[23] A capacidade vital reduzida, como marca registrada da IC avançada,[9] foi menos sensível para distinguir o risco de eventos incidentais ao longo deste tempo de acompanhamento.

Contribuições potenciais da função pulmonar para a incidência de eventos cardiovasculares também parecem diferir entre os fenótipos ICFEP e ICFER. Restringindo a análise a um subconjunto de indivíduos com LVEF ≤50%, uma diminuição no VEF1/CVF, mas não na ppCVF, identificou maior risco para o desfecho composto, enquanto nenhuma conclusão pôde ser feita para aqueles com FEVE >50% com apenas dois eventos. Da mesma forma, no subconjunto de fraqueza inspiratória, a redução do VEF1/CVF distinguiu maior risco de eventos cardiovasculares maiores, o que não foi observado entre aqueles sem fraqueza ou em todo o espectro ppCVF. Poderíamos especular que a fisiopatologia do padrão obstrutivo impactou negativamente principalmente aqueles com FEVE reduzida e com fraqueza inspiratória.

Limitações

Várias limitações devem ser observadas. Como um estudo observacional, a causalidade não pôde ser abordada e podem existir fatores de confusão residuais e não medidos para as observações descritas. Apenas um subconjunto de pacientes foi incluído, com espirometria completa, necessária para este estudo e, dada a idade mais jovem daqueles excluídos, viés de seleção involuntário poderia estar presente. As medidas espirométricas foram realizadas sem broncodilatadores, de forma que a obstrução reversível permaneceu indetectável; além disso, os padrões restritivos foram baseados apenas na CVF, porque medidas mais precisas e diretas de volumes e capacidades não estavam disponíveis, o que poderia ter limitado a capacidade de detectar a verdadeira restrição de volume pulmonar, porém poderia aumentar a validade externa dos achados. Além disso, um mecanismo importante de limitação do exercício pode ser devido ao aprisionamento de ar, que não pode ser detectado pela espirometria.

Infelizmente, a VVM medida não foi viável para todos os participantes, o que pode ter influenciado métricas de reserva ventilatória, provavelmente subestimadas, embora apenas 5 participantes tiveram <20% de reserva ventilatória. No entanto, trocamos resultados potencialmente não confiáveis, por valores uniformes e comparáveis em toda a coorte usando a medida de MVV estimada. Apesar de uma correlação razoável entre FEV1 e MVV (r[2] = 0,82),[36] reconhecemos que o VVM deve ser realizado antes do CPX em nível individual, sempre que possível.

Também reconhecemos que a baixa saturação de oxigênio durante o exercício pode representar um desacoplamento de ventilação-perfusão ou restrição ventilatória, o que não é exclusivamente, mas mais frequentemente associada ao comprometimento do sistema respiratório, particularmente DPOC avançada, doenças pulmonares intersticiais e hipertensão pulmonar,[18] condições excluídas no início do estudo. No entanto, um oxímetro compatível com nosso sistema de CPX estava indisponível durante a aquisição de dados, e o transdutor digital existente produziu valores não confiáveis. Portanto, recorremos ao exame físico normal (sem sibilância ou cianose no pico de esforço) para supor que a hipóxia era improvável.

Por fim, o tempo de acompanhamento relativamente curto e, consequentemente, a taxa de eventos podem ter limitado a capacidade de detectar associações prognósticas com ppCVF, mas não com VEF1/CVF, devido ao comportamento mais crônico do primeiro.

Implicações para a prática clínica

A espirometria e a manovacuometria são ferramentas de função pulmonar amplamente disponíveis, embora subutilizadas na IC.[4,26] A interpretação de defeitos ventilatórios pode ser desafiadora nesses indivíduos, particularmente naqueles com ICFEP, cuja variação fenotípica pode sobrepor sintomas cardíacos e pulmonares, e menos dados são disponíveis.[9] No entanto, podem fornecer valiosas informações sobre o impacto da IC no sistema respiratório, diferenciando-se da doença pulmonar não diagnosticada (e subtratada), interpretando melhor a CPX, identificando potenciais alvos terapêuticos (reabilitação, treinamento ventilatório) e definindo fatores prognósticos, enfatizando que a espirometria é uma ferramenta disponível e viável, que deve ser realizada previamente ao CPX e para apoiar a estratificação de risco na IC. Alterações subclínicas e em estágios iniciais da função pulmonar podem predizer eventos cardiovasculares futuros. Somando-se a esse conhecimento, nosso estudo sugere que, também na IC mais crônica e estável, a presença e o tipo de disfunção pulmonar auxiliam na melhor interpretação das respostas ao exercício e na identificação de sujeitos sob maior risco.

Conclusão

Em uma coorte do mundo real com indivíduos com IC crônica, com ampla faixa de fração de ejeção, VEF1/CVF e ppCVF foram diretamente associados à reserva ventilatória no exercício, levando em consideração a idade e o sexo. No entanto, apenas ppCVF reduzida foi adicionalmente associada a baixa fração de ejeção, fraqueza inspiratória e baixa capacidade de exercício. Em seguimento médio de 2,2 anos, apenas o VEF1/CVF, mas não a ppCVF, distinguiu indivíduos com IC sob maior risco de eventos cardiovasculares maiores, sendo mais proeminentes entre aqueles com fração de ejeção reduzida e baixa pressão inspiratória. Portanto, VEF1/CVF e ppCVF adicionam informações distintas sobre os fenótipos de IC.

Introduction

Heart failure (HF) and poor lung function frequently coexist, emerging from several mechanisms: septal thickening and parenchymal congestion; impaired pulmonary vascular function and microvascular hypoperfusion; airway dysregulation and remodeling; inspiratory and peripheral skeletal muscle weakness; imbalanced chemo-, ergo- and metaboreflex for ventilatory control; heart enlargement; and decreased bronchial conductance.[1-3] However, spirometry is largely underused in HF. Even in co-prevalent HF and in chronic obstructive pulmonary disease (COPD), 80% of the individuals performed echocardiography, but <50% undergo spirometry.[4-6]

Subclinical ventilatory alterations are present in early HF stages, contributing to dyspnea and exercise intolerance.[3] Airway obstruction can be found mostly in non-compensated states and restrictive defects are described, particularly in chronic and stable subjects.[7,8] It must be acknowledged that baseline spirometric defects improve cardiopulmonary exercise test (CPX) interpretation for differential diagnosis of effort limitation,[8,9] and identify mortality risk in HF with preserved ejection fraction (HFpEF) or HF with reduced ejection fraction (HFrEF).[10,11]

However, the association of spirometry parameters with exercise limitation and prognosis in HF is still controversial,[8] given its use in variable HF severity status and phenotypes, the possible differential contribution of each obstructive and restrictive defects, and the poorly explored potential of non-linear relationships between dynamic lung and heart dysfunctions.[12] We hypothesized that in chronic stable HF, impaired forced vital capacity (FVC) and forced expired volume in 1 second (FEV1)/FVC ratio is differently associated with other functional parameters at rest and in exercise, and consequently with poorer prognosis. Therefore, we aimed to (1) define the extent to which FEV1/FVC and FVC are associated with left ventricular ejection fraction, respiratory strength and exercise responses; and (2) determine their associations with major incidental cardiovascular events (cardiovascular death, heart transplant and left ventricular assist device-LVAD).

Methods

Study Population and Clinical Characteristics

This cohort enrolled 158 consecutive HF subjects referred to the Laboratory of Physiology (Universidade de Brasília, Brasília, Brazil) for CPX from June 2015 to July 2016, followed up to at least over 24 pre-planned months. Subjects with HF, regardless of etiology or LVEF, were enrolled. They were required to be clinically stable in the previous three months (no decompensation or hospitalizations), free from diagnosed pulmonary disease (COPD, emphysema or use of bronchodilators), without medical conditions which precluded a maximal cycle-ergometer CPX. Participants had echocardiography (HD 11XE, Phillips, Amsterdam, Netherlands) done within one month from enrollment. For this analysis, we included 111 HF subjects, as spirometry data were unavailable for 43 participants, and 4 of them were unable to perform the spirometry maneuvers adequately, therefore without interpretable quality.[13]

On the first day, subjects underwent clinical evaluation, followed by respiratory strength assessment, and spirometry after a 30-minute rest. CPX was performed on the following day. Echocardiography was performed according to standard recommendations;[14] pulmonary artery systolic pressure (PASP) was estimated from Doppler-echocardiography tricuspid regurgitation jet peak velocity, when available. Hypertension and diabetes were defined based on self-report, use of medication, or measurements at the medical appointment (blood pressure above 140/90 mmHg and fasting glucose ≥126 or random glucose ≥200 mg/dL, respectively). Dyslipidemia was defined as LDL ≥160 mg/dL or use of lipid-lowering agents. Smoking status was self-reported. The referring cardiologist informed the primary HF etiology and pharmacological prescription.

All participants signed a written informed consent and institutional review board approval was obtained from the Ethics Review Board of Universidade de Brasilia (CAAE 50414115.4.0000.0030).

Assessment of Pulmonary Function and Respiratory Strength

Spirometry was performed according to recommendations.[13] FEV1 was obtained from the volume of exhaled gas on the first second of expiration. FVC was obtained from the volume of gas vigorously exhaled after maximal inspiratory effort (Microlab, Carefusion, Yorba Linda, USA). The best of 5 forced expirations was used. Predicted reference values were derived from Brazilian equations.[15] The continuous FEV1/FVC and percent predicted FVC (ppFVC) were considered the main primary exposures. As a sensitivity approach, we also analyzed terciles of each metric, and dichotomic obstructive and non-obstructive patterns (FEV1/FVC ≤70 and >70 respectively), and restrictive and non-restrictive patterns (ppFVC <80% and ≥80%, respectively).

Maximal inspiratory pressure (MIP) and maximal expiratory pressure (MEP) were measured according to standard recommendations,[16] and were obtained with a digital transducer (MVD300®, Globalmed. Porto Alegre. Brazil). Subjects were sitting. and used a nose clip and a mouthpiece. MIP was determined at the maximum inspiration effort from near the residual volume, against an occluded airway with a minor air leak (2 mm). MEP was determined at the maximum expiration effort from near the vital capacity, against an occluded airway. Three to 5 reproducible (≤10% of variation between values) maneuvers were performed, sustained for at least 1 second each. They were separated by 1-minute rest and the highest value was used for analysis.[16] Low MIP was considered when MIP was ≤ 80 cmH2O in men and ≤60 cmH2O in women.[17]

Cardiopulmonary Exercise Test

Subjects underwent a maximum symptom-limited CPX,[18] using cycle-ergometer ramp protocol (Corival, Lode, Netherlands) and ventilatory expired gas analysis cart (Quark CPET, Cosmed, Italy). Volume and gas calibration was performed before each test. Minute ventilation (VE), oxygen uptake (VO2), and carbon dioxide output (VCO2) were acquired breath-by-breath and averaged over 10-second intervals. The ventilatory anaerobic threshold (VAT) was determined by the V-slope method. Peak VO2 was expressed as the highest 10-second averaged sample obtained during the final plateau, if the patient reached it, or the highest 20-seconds average sample from the final minute of a symptom-limited test, if not. The VE/VCO2 slope was calculated from a linear regression equation, from the start of the test to the exercise peak. Given the fatigue reported in preliminary MVV tests (not shown) underestimating subsequent forced maneuvers or the inability to perform a sustained and reproductible measurement, particularly in patients at a more advanced stage of the disease, we were unable to use the gold-standard measured MVV uniformly to ensure comparability. Therefore, the ventilatory reserve was estimated from FEV1 (calculated as 100-[VE/(FEV1x40)100]).[18] Circulatory power was calculated from the VO2 and systolic blood pressure product at peak, and ventilatory power from the quotient of peak systolic blood pressure and VE/VCO2 slope.[19]

Incidental Events

The incidental endpoint was composite and included cardiovascular mortality, heart transplantation or LVAD implantation after enrollment in the study. Surveillance occurred every three months by making telephone calls, reviewing medical charts or by confirmation from local death certificate services.

Statistical Approach

Characteristics were described using mean and standard deviation for continuous variables, and absolute numbers and percentages for categorical variables. Kolmogorov-Smirnov test was applied and continuous variables showed normal distribution. For the cross-sectional analysis, linear regression assessed the associations between FEV1/FVC and ppFVC exposures, and cardiac structure, respiratory strength and CPX variables as outcomes, in unadjusted and age- and sex-adjusted models, shown as ß-coefficient and 95% confidence interval (95% CI), per 10 percentage points increase in each spirometry variable. As the continuous variables were normally distributed and observations within each model were independent from each other (Pearson’s bivariate correlation coefficients <0.35 between each exposure and outcome), linear regression assumptions were verified. To address potential non-linear cardiopulmonary associations, we also tested restricted cubic spline models using 3 to 7 knots, unadjusted and age- and sex-adjusted.

For sensitivity analysis, we determined the following categories: a) sex-specific terciles of FEV1/FVC and ppFVC, with the first tercile representing the worst and the third tercile, the best lung function; and b) dichotomic obstructive (FEV1/FVC ≤70) and non-obstructive (FEV1/FVC>70) spirometry patterns or restrictive (ppFVC <80%) and non-restrictive (ppFVC ≥80%) patterns. Linear and logistic regressions and chi-square tests for trend were used to assess associations. To address potential asymmetries between included and excluded subjects, these groups were compared using the chi-square test for categorical variables, and the independent samples t-test for continuous variables.

For the prospective analysis, Cox regression was used to determine the magnitude of association of 10-percentage points decrease in spirometry variable with incidental composite endpoint, shown as hazard ratio (HR) and 95% CI. Non-linear associations were investigated using restricted cubic spline regression with the number of knots selected to minimize the AIC model (3 to 7 knots tested). The proportional hazards assumption was tested for all models using Schoenfeld residuals, and no violations were detected. As a sensitivity approach, four Cox regression sub-analyses were performed for each spirometric exposure, restricting them exclusively to subjects with: LVEF ≤50%; LVEF >50%; low MIP; and normal MIP.

A two-sided p-value <0.05 was considered significant for all analyses. Statistical analysis was performed using Stata software version 14.2 (Stata Corp LP, College Station, Texas, USA).

Results

Among the 111 HF subjects, ischemic etiology was predominant, AHA stages C or D, treated according to guidelines, including 24 subjects with LVEF >50% (Table 1). Approximately half of the subjects had restrictive (ppFVC <80%) pattern, one quarter had obstructive (FEV1/FVC ≤70) pattern and 14 subjects (13%) had combined dysfunctions, while 40 of them (36%) had normal spirometry. From the 26 (23%) patients with body mass index (BMI) greater than 30 kg/m2, 15 of them (65%) showed a ppFVC <80%. Among 57 patients with ppFVC <80% (51%), 15 had BMI>30 kg/m2. Low MIP was a frequent finding. The average peak VO2 was low, assuring a maximal effort criterion. General or leg muscle fatigue were the overall limiting symptoms. No wheezing or cyanosis was observed. Five patients had ventilatory reserve lower than 20%, including 4 with 10% to 15%; they had baseline restrictive (3) or combined (2) spirometric defects and LVEF <34%. Among them, RQ range was 1.09 and 1.22. Subjects not included due to missing or poor-quality spirometry had similar characteristics as the included subjects, except for younger mean age (51.6±14.2 years). (Supplemental Table S1).

Table 1

– Characteristics of heart failure population at baseline (n=111). Values expressed as mean±SD or n (%)

Subjects, n	111
Demographics and clinical characteristics
Age, years	57.4 ± 11.8
Male, n (%)	67 (60%)
Etiology, n (%)
Chagas	32 (29%)
Ischemic	43 (39%)
Idiopathic	23 (21%)
Other	13 (12%)
BMI, kg/m2	26.6 ± 4.8
BMI >30 kg/m2; n (%)	26 (23%)
Medical history
Hypertension, n (%)	63 (57%)
Diabetes, n (%)	20 (18%)
Current smokers, n (%)	29 (26%)
Dyslipidemia, n (%)	44 (40%)
NYHA, n (%)
I	15 (13%)
II	25 (22%)
III	71 (64%)
Medications and devices
Beta-blockers, n (%)	100 (90%)
ACEi/ARB, n (%)	94 (84%)
Spironolactone, n (%)	73 (66%)
Digoxin, n (%)	22 (20%)
Statin, n (%)	70 (63%)
Furosemide, n (%)	67 (60%)
Pacemaker/ICD, n (%)	25 (22%)
Pulmonary function
FEV1, L	2.3 ± 0.7
FVC, L	3.0 ± 0.9
Percent predicted FVC, %	80 ± 17
Percent predicted FVC <80%	57 (51%)
FEV1/FVC	75 ± 9
FEV1/FVC ≤70	28 (25%)
MEP, cmH2O	84.7 ± 40.1
MIP, cmH2O	75.4 ± 35.4
Low MIP, n (%)	51 (49%)
Echocardiographic characteristics
LVEF, %	38.4 ± 15.0
LVEF >50%, n (%)	24 (23%)
LA volume index, mL/m2	44.7 ± 16.7
Estimated PASP, mmHg	38.9 ± 12.0
Cardiopulmonary test
Peak power, W	80.3 ± 30.6
Peak heart rate, bpm	118 ± 26
Peak systolic pressure, mmHg	151 ± 25
Absolute peak VO2, mL/min	966 ±401
Relative peak VO2, mL/kg/min	13.4 ± 4.6
RER	1.23 ± 0.18
Absolute VO2 at VAT, mL/min	618 ± 281
Relative VO2 at VAT, mL/kg/min	8.6 ± 3.5
O2 pulse, mL/beat	8.4 ± 3.1
OUES	1145 ± 465
VE max, (L/min)	45.0 ± 16.6
Ventilatory reserve, %	48 ± 19
VE/VCO2 slope	37.3 ± 8.1
Circulatory power, mmHg.mL/kg/min	2165 ± 1024
Ventilatory power, mmHg	4.3 ± 1.4

BMI: body mass index; FEV

Relationship of FEV1/FVC with Functional Variables and Prognosis

Modeled continuously, FEV1/FVC was proportionally associated with FEV1 and with the ventilatory reserve from CPX, such that every 10-percentage points increase in FEV1/FVC, was associated with 200 mL (95% CI 100–310 mL, p<0.001) FEV1 increase, and with 7% points (95% CI 3–10%; p<0.001) increase in estimated ventilatory reserve, after adjusting for age and gender (Table 2). Although low MIP was a common finding in subjects with an obstructive pattern (n=15, 54%), the frequency was similar compared to the non-obstructive pattern (n=36, 47%; p=0.54), and MIP was not associated with continuous FEV1/FVC (p=0.90). Additionally, a non-linear association was observed between FEV1/FVC and FEV1, such that this relationship is more robust if FEV1/FVC is below 75% (Figure 1A). No other cardiopulmonary structure or function metric was associated with FEV1/FVC. These findings were also consistent across FEV1/FVC terciles (Supplemental Table S2).

Table 2

– Continuous relationship of spirometric patterns (per 10-percentage points increase in each FEV1/FVC and ppFVC) with cardiopulmonary function in heart failure subjects at baseline

Cardiac and pulmonary function		FEV1/FVC		% Predicted FVC
		Coefficient (95% CI)	p	Coefficient (95% CI)	p
FEV1, L	Model 1	0.24 (0.10; 0.38)	0.001	0.25 (0.18; 0.31)	<0.001
	Model 2	0.20 (0.10; 0.31)	<0.001	0.23 (0.19; 0.27)	<0.001
MEP cmH2O	Model 1	2.7 (-6.6; 11.9)	0.57	-0.9 (-5.8; 4.1)	0.73
	Model 2	0.6 (-7.5;8.8	0.88	-1.5 (-5.8; 2.9)	0.50
MIP, cmH2O	Model 1	0.9 (-0.6; 8.2)	0.81	4.1 (0.2; 8.1)	0.04
	Model 2	0.4 (-6.1; 6.9)	0.90	3.8 (0.3; 7.3)	0.031
LV ejection fraction, %	Model 1	1.9 (-1.0; 4.9)	0.20	2.2 (0.6; 3.9)	0.007
	Model 2	1.6 (-1.4; 4.7)	0.28	2.1 (0.5; 3.8)	0.013
Peak power, W	Model 1	1.5 (-4.6; 7.6)	0.63	4.2 (0.9; 7.5)	0.012
	Model 2	0.3 (-4.3; 4.9)	0.89	3.5 (1.1; 6.0)	0.005
Absolute peak VO2, mL/min	Model 1	30 (-50; 111)	0.45	35 (-9; 78)	0.11
	Model 2	18 (-49; 86)	0.59	27 (-9; 63)	0.14
Relative peak VO2, mL/kg/min	Model 1	-0.3 (-1.3; 0.6)	0.47	0.6 (0.1; 1.1)	0.02
	Model 2	-0.4 (-1.3; 0.4)	0.30	0.5 (0.1; 1.0)	0.028
Respiratory exchange ratio	Model 1	-0.01 (-0.05; 0.02)	0.48	0.02 (-0.003; 0.04)	0.09
	Model 2	-0.01 (-0.05; 0.02)	0.40	0.01 (-0.003; 0.03)	0.10
Absolute VO2 at VAT, mL/min	Model 1	-8 (-66; 49)	0.77	12 (-20; 44)	0.45
	Model 2	-12 (-67; 44)	0.68	13 (-18; 44)	0.42
Relative VO2 at VAT, mL/kg/min	Model 1	-0.7 (-1.4; -0.004)	0.05	0.2 (-0.2; 0.6)	0.31
	Model 2	-0.7 (-1.4; 0.007)	0.05	0.2 (-0.2; 0.6)	0.25
O2 pulse, mL/beat	Model 1	0.4 (-0.2; 1.0)	0.21	0.1 (-0.2; 0.5)	0.45
	Model 2	0.4 (-0.2; 0.9)	0.18	0.1 (0.2; 0.4)	0.47
OUES	Model 1	62 (-31; 155)	0.19	19 (-32; 70)	0.47
	Model 2	48 (-34; 130)	0.25	9 (-36; 54)	0.70
VE max, L/min	Model 1	-0.4 (-3.7; 2.9)	0.82	1.6 (-0.2; 3.4)	0.08
	Model 2	-0.6 (-3.3; 2.1)	0.68	1.5 (0.02; 2.9)	0.05
Ventilatory reserve, %	Model 1	7.4 (3.9; 10.9)	<0.001	4.6 (2.8; 6.5)	<0.001
	Model 2	6.8 (3.3; 10.3)	<0.001	4.3 (2.5; 6.2)	<0.001
VE/VCO2 slope	Model 1	-0.2 (-2.0; 1.7)	0.87	-0.6 (-1.6; 0.3)	0.19
	Model 2	0.2 (-1.6; 2.0)	0.85	-0.5 (-1.5; 0.5)	0.35
Circulatory power, mmHg.mL/kg/min	Model 1	-20 (-202; 163)	0.83	85 (-14; 183)	0.09
	Model 2	-43 ( -212; 125)	0.61	72 (-19; 163)	0.12
Ventilatory power, mmHg	Model 1	0.08 (-0.20; 0.35)	0.59	0.12 (-0.03; 0.27)	0.11
	Model 2	0.04 (-0.22; 0.31)	0.76	0.10 (-0.04; 0.24)	0.17

FEV

Figure 1

– Continuous association of FEV1/FVC (blue) and percent predicted FVC (light red) with FEV1, LVEF, MIP and VO2peak at baseline 5 using restricted cubic splines. Models were constructed using restricted cubic splines with 3 knots. *p <0.05 in models further adjusted for age and sex.

At a mean follow-up of 2.2±0.7 years, 15 subjects had cardiovascular death outcome, 3 had heart transplant and 4 had LVAD implant. Lower FEV1/FVC tended to increase the risk for the composite endpoint, however linearly not significant when accounting for age and sex (Table 3). Conversely, a non-linear association between FEV1/FVC and the composite endpoint was observed, such that the risk decreases in association with FEV1/FVC above 75. (Figure 2).

Table 3

– Association of spirometry variables at baseline with incidental composite outcome (cardiovascular mortality, heart transplant or left ventricular assist device implant; 22 events) among heart failure subjects (n=111), with mean follow-up of 2.2±0.7 years

	n	Events	Unadjusted HR (95% CI)*	p	Age/sex adjusted HR (95% CI)*	p
FEV1/FVC
Obstructive	28	9	2.45 (1.05-5.77)	p=0.039	2.28 (0.95-5.44)	p=0.064
Non-obstructive	83	13
Continuous	111	22	1.48 (1.00-2.18)	p=0.050	1.44 (0.97-2.13)	p=0.069
ppFVC
Restrictive	57	14	1.83 (0.77-4.37)	p=0.172	1.86 (0.78-4.44)	p=0.163
Non-restrictive	54	8
Continuous	111	22	1.16 (0.92-1.46)	p=0.207	1.13 (0.89-1.43)	p=0.306

* Per 10-unit decrease. Note: p-values refer to the respective Cox regression analysis.

Figure 2

– Continuous associations of FEV1/FVC (blue) and percent predicted FVC (red) at baseline with the composite outcome (cardiovascular death, heart transplant, and left ventricular assist device implant), in a mean follow-up of 2.2±0.7 years (22 events). Models were constructed for the primary exposure variables (FEV1/FVC and percent predicted FVC) using restricted cubic splines with 3 knots. Linear corresponds to Cox regression analysis. *p <0.05 in models further adjusted for age and sex.

Two sensitivity analyses were performed. First, excluding subjects with LVEF>50% (n=24) from the 87 remaining subjects, 20 events occurred. In this scenario, every 10-percentage points decrease in FEV1/FVC was associated with a 50% increase in the likelihood of the incident composite outcome per year of observation, accounting for age and sex (p=0.04) (Supplemental Figure S1). Among those with LVEF>50%, only two events occurred. Second, amongst subjects with a low MIP (n=51, 13 events), low FEV1/FVC was associated with heightened risk for the primary outcome (HR 1.72; 1.14-2.61; p=0.009), while in the subgroup with normal MIP (n=57, six events), it was not associated with the outcome (HR 0.98; 0.36–2.69) (Supplemental Figure S1)

Relationship of Percent predicted FVC with functional variables and prognosis

Accounting for age and sex, every 10-percentage points increase in adjusted ppFVC was proportionally associated with a linear increase in FEV1, by 230 mL (95% CI 190–270 mL, p<0.001). (Table 2). MIP also increased by 3.8 cmH2O (95% CI 0.3–7.3, p=0.03), but non-linear analysis showed that such association was more robust for ppFVC <80% (Table 2 and Figure 1G). Low MIP was more frequent in HF subjects with restrictive pattern (n=34, 65%) when compared to those without restrictive pattern (n=17, 32%; p<0.001). LVEF increased by approximately 2% points for every 10-percentage points increase in ppFVC, which, also, was more prominent for ppFVC<80% (Figure 1F). Regarding CPX, the greater ppFVC, the greater peak power, relative peak VO2 and ventilatory power in adjusted models. No other cardiopulmonary structure or function metric was associated with ppFVC, either continuously (Table 2) or across terciles (Supplemental Table S3).

Lower ppFVC was not able to distinguish HF subjects under higher risk for the composite endpoint on the primary (Table 3 and Figure 2) or on the sensitivity analysis (Supplemental Figure S2).

Discussion

In a real-world cohort with 111 chronic HF subjects in classes C or D, within a broad ejection fraction range, we investigated how normal-to-severe spirometric dysfunction spectrum related to resting and exercise functional metrics and to major incidental cardiovascular events. Across airway obstruction and vital capacity impairment ranges, accounting for age and sex, both low FEV1/FVC and ppFVC were associated with reduced exercise ventilatory reserve, but only low ppFVC was associated with low ejection fraction, inspiratory weakness, and reduced exercise capacity; and more prominent when ppFVC was lower than 80%. Although such lung dysfunctions were common, the risk for the composite endpoint of cardiovascular death, heart transplant or LVAD implant was non-linearly associated with FEV1/FVC only, not with ppFVC, suggesting a better prognosis in the non-obstructive pattern (FEV1/FVC >75%). Additionally, among the low LVEF and low MIP subgroups, only reduced FEV1/FVC distinguished greater risk. Therefore, FEV1/FVC and ppFVC differently phenotype clinical aspects of HF patients (Figure 3).

Figure 3

- Visual abstract of the main findings: FEV1/FVC and ppFVC differently characterize HF patients. HF: heart failure; LVEF: left ventricular ejection fraction; FEV1: forced expiratory volume in 1 second; ppFVC: percent predicted of forced vital capacity; MIP: maximal inspiratory pressure; CV: cardiovascular; LVAD: left ventricular assist device; HR: hazard ratio. HF: Although ppFVC was associated with other functional variables than the ventilatory reserve, only FEV1/FVC was associated with a relatively short-term prognosis, particularly for low ejection fraction, suggesting that each marker may add different information regarding HF phenotyping.

Resting Lung Function and Exercise Performance Relationship

Direct HF effects on airways, such as vascular congestion, parenchyma and alveolar edema and interstitial fibrosis, are related to acute/subacute airway diameter constriction and to subacute/chronic lung volume reductions.[1-3] As a result, FEV1 and FVC decrease independently or concurrently, suggesting that even subclinical dysfunction could contribute differently to exercise intolerance. Accordingly, FEV1 was more robustly associated with aerobic capacity (peakVO2) than LVEF.[8,20] Therefore, the maximum voluntary ventilation (derived from FEV1), is expected to be impaired in HF, proportionally to underlying severity of lung dysfunction. However, exercise intolerance in HF subjects is multifactorial and reduced ventilatory reserve at peak only partially expresses lung contribution.[7] Indeed, we observed that ventilatory reserve increased 7% and 4% points for every 10% points increase in FEV1/FVC and ppFVC, respectively. However, ventilatory reserve was as low as 38% in FEV1/FVC and 39% in the lowest terciles of ppFVC on average, which is greater than the 20% expected to unequivocally assume a ventilatory constraint in peak exercise, supporting the cardiocirculatory limitation as to the primary – but not unique – effort limitation origin in our subjects.

Parameters such as OUES (Oxygen Uptake Efficiency Slope) and VE/VCO2 slope are less dependent on peak effort and are more sensitive to distinguishing ventilatory from cardiocirculatory constraints.[20,21] The average values of low OUES, high VE/VCO2 slope and low O2 pulse in our study actually suggest a cardiocirculatory limitation predominantly, but the lack of association between resting FEV1/FVC and ppFVC with other exercise ventilatory variables, including ventilatory efficiency, was contrary to our initial hypothesis. Therefore, the ability of resting spirometry to precisely measure ventilatory contribution to exercise impairment, other than ventilatory reserve, may be limited, overwhelmed by the cardiocirculatory component in more advanced HF stages, as in our cohort, with patients at stages C/D, predominantly in NYHA III (64%) and mean peakVO2 of 13 mL/kg/min.[22]

Regarding other functional variables, only ppFVC, not FEV1/FVC, was additionally associated with resting MIP, but not MEP, with LVEF and with peak power and peak relative VO2, accounting for age and sex.

Given the severe yet stable characteristics of HF subjects in this study, the discrepant correlations for each exposure could possibly result from the primary influence of HF in reducing total lung capacity, disproportionally decreasing FVC relative to FEV1, therefore attenuating the FEV1/FVC effect to predict exercise responses.[1] Accordingly, a restrictive pattern is usual in the HF syndrome,[1,7,8] particularly in HFrEF.[23] Additionally, the direct relationship of ppFVC with LVEF supports the hypothesis that a potential enlarged and dysfunctional heart relates to the aforementioned reduced lung volume due to space-occupying and congestive vascular and parenchymal effects. Such alterations, aggravated by inspiratory weakness, can compromise breathing mechanics in response to increasing demands, further reducing lung compliance, and all may contribute to exercise limitation, represented by the associated low-peak VO2.[1,7,8]

Interestingly, only ppFVC was associated with the MIP. In HF, reduced vital capacity is associated with low MIP and diaphragm dysfunction,[24,25] which plays a significant role in exercise limitation in HFrEF[26,27] and HFpEF,[28] and demonstrates independent prognostic relevance.[29] Consistent with our findings, generalized skeletal muscle dysfunction and structural abnormalities, particularly the diaphragm, largely contributes to exercise intolerance in both HFrEF and HFrEF.[30] Automaticity and constant work overload, even at rest, uniquely characterize the diaphragm predisposition to early dysfunction in HF syndrome more prominently than expiratory and other peripheral muscles.[31]

Lung Function and Cardiovascular Prognosis

Lung function decline, beginning subclinically, have shown an association with incidental heart failure in unselected general populations.[32,33] Additionally, in subjects with stable HFrEF, spirometry significantly predicted all-cause mortality.[34] Olson et al.[34] studied 134 HFrEF subjects with peak VO2 of 19 mL/kg/min and 66% NYHA classes I and II, and showed that lower FEV1 and FVC had lower survival rates. In contrast, in advanced pre-transplant HFrEF, Georgiopoulou et al. demonstrated that spirometry provided no prognostic information.[35] In our cohort, positioned between the previous studies regarding severity, continuous FEV1/FVC and ppFVC were not able to distinguish HF subjects with increased risk for major cardiovascular events in linear models.

Probably, given the chronic HF stages and the predominant cardiocirculatory limitation from the CPX, as demonstrated, ventilatory impairment contribution provided minor additional prognostic information for the whole LVEF range HF. Attempting to address a potential dynamic relationship of such complex biological interaction, we investigated non-linear associations for possible ranges or thresholds under differential risk across the spectrum of both exposures. We found a non-linear association between FEV1/FVC and the composite endpoint, in which HF subjects with FEV1/FVC greater than 75% decreased the likelihood of having major cardiovascular events in a mean follow-up of 2.2 years. We can hypothesize that: 1) COPD, the leading cause of airway obstruction which frequently coexists with HF, could have been undetected, increasing the risk burden;[4] or 2) from primary HF effects on respiratory system, the FEV1 changes may be more sensitive than FVC in shorter time periods, influenced by dynamic changes in small and mid-bronchi calipers.[23] Reduced vital capacity, a hallmark of advanced HF,[9] was less sensitive in distinguishing the risk of incidental events throughout this follow-up.

Potential contributions from lung function to incidental cardiovascular events also appear to differ between HFpEF and HFrEF phenotypes. Restricting the analysis to a subset of subjects with LVEF ≤50%, a decrease in FEV1/FVC, but not across the ppFVC spectrum, identified a higher risk for the composite endpoint, while no conclusion could be made for those with LVEF >50% with only two events. Similarly, in the inspiratory weakness subset, decreasing FEV1/FVC distinguished greater risk for major cardiovascular events, which was not observed among those without weakness or across the ppFVC spectrum. We could speculate that the obstructive pathophysiology pattern adversely impacted mostly those with reduced LVEF and with inspiratory weakness.

Limitations

Several limitations should be noted. As an observational study, causality could not be addressed, and residual and unmeasured confounders may exist for the observations described. Only a subset of subjects was included, with complete spirometry, necessary for this study, and, given the younger age of excluded subjects, involuntary selection bias could be present. Spirometry measures were performed without bronchodilators, so reversible obstruction remained undetected; additionally, restrictive patterns were based only on FVC, because more precise and direct measures of volumes and capacities were unavailable, which could have limited the ability to detect true lung volume restriction, but could increase the external validity of findings. Also, an important mechanism of exercise limitation could be due to air trapping, which cannot be detected by spirometry.

Unfortunately, measured MVV was unfeasible to all participants, which could have influenced ventilatory reserve metrics, most likely underestimated. Even so, only 5 participants had <20% ventilatory reserve. However, we traded off potential unreliable results for uniform and comparable values throughout the cohort using an estimated MVV measure. Despite a reasonable correlation between FEV1 and MVV (r2=0.82),[36] we acknowledge that MVV must be performed prior to CPET at the individual level whenever possible.

We also acknowledge that low exercise oxygen saturation may represent ventilation-perfusion mismatch or ventilatory restraint, which is not exclusively, but most frequently associated with respiratory system impairment, particularly advanced COPD, interstitial lung diseases and pulmonary hypertension,[18] conditions excluded at study enrollment. However, an oximeter compatible to our CPX system was unavailable during data acquisition and the existing fingertip probe produced unreliable peak values. Therefore, we resorted to the unremarkable physical exam (no peak exercise wheezing or cyanosis) to assume that hypoxia was unlikely.

Lastly, the relatively short follow-up time and, consequently, event rate, may have limited the ability to detect prognostic associations with ppFVC rather than FEV1/FVC, given the more chronic behavior of the former.

Implications for Clinical Practice

Spirometry and manovacuometry are extensively available pulmonary function tools, although underused in HF.[4,26] Interpretation of ventilatory defects can be challenging in these subjects, particularly in those with HFpEF, in whom phenotype variation can potentially overlap heart and lung symptoms and fewer data are available.[9] However, they can provide valuable information on HF impact on the respiratory system, differentiating from undiagnosed (and undertreated) lung disease, better interpreting CPX, identifying potential therapeutic targets (rehabilitation, ventilatory training) and defining prognostic risk factors, emphasizing that spirometry is an available and feasible tool, which must be performed prior to CPX and to support risk stratification in HF. Subclinical and early stages alterations in lung function may predict future cardiovascular events. Adding to that knowledge, our study suggests that also in more chronic and stable HF, the presence and type of lung dysfunction help to better interpret exercise responses and to identify subjects at higher risk.

Conclusion

In a real-world cohort with chronic HF subjects, irrespective of ejection fraction range, continuous FEV1/FVC and ppFVC at baseline were directly associated with ventilatory reserve at exercise, accounting for age and sex. However, only low ppFVC was additionally associated with low ejection fraction, inspiratory weakness, and reduced exercise capacity. Within a 2.2-year mean follow-up, only FEV1/FVC, but not ppFVC, distinguished HF subjects at higher risk for major cardiovascular events, which were more prominent among those with reduced ejection fraction and low inspiratory pressure. Therefore, FEV1/FVC and ppFVC add different information regarding HF phenotyping.