Stage-Oriented CT Classification and Intermodal Evolution Model in Hepatic Alveolar Echinococcosis.

BACKGROUND: Alveolar echinococcosis (AE) is one of the most dangerous human parasitoses. The main site of disease manifestation is the liver (about 98 %). The Echinococcus Multilocularis Ulm Classification for Computed Tomography (EMUC-CT), presented in 2016, was the first compilation of CT morphological criteria of hepatic AE. Studies based on EMUC-CT made it possible to draw conclusions about the development of the lesions in the course of disease beyond purely diagnostic typing. Among the most important findings of these precursor studies was that EMUC-CT type IV presented as an initial lesion, whereas EMUC-CT type III lesions were mostly associated with an advanced disease constellation. An intermodal view of image morphological criteria provides further multi-layered indications for lesion evolution.
METHOD: With the "Alveolar Echinococcosis Ulm Classification" (AEUC), a revision of the previous EMUC-CT was carried out with stage-oriented reorganization of the primary morphologies. Furthermore, an intermodal classification scheme for the evolution of hepatic AE lesions based on AEUC, MRI Kodama classification, and aspects of ultrasound could be outlined.
RESULTS: The first stage-oriented CT classification of hepatic AE "AEUC" is based with respect to its lesion characterization on the separate consideration of two classification pillars, the five "primary morphologies", AEUC I-V (AEUC II-IV with subcriteria) and the five "patterns of calcification". In addition, an intermodal classification scheme presents five stages of lesion evolution: "initial stage", "progressive stage", "advanced stage", "transitional stage" and "regressive stage".
CONCLUSION: The imaging modalities differ with respect to their visualization of lesion criteria. This underlines the need for unimodal classification systems. Staging of an AE lesion can be done more accurately by evaluating different modalities. KEY POINTS: · The AEUC provides a stage-oriented CT classification for hepatic AE.. · Aspects of different modalities allow a more multi-layered view of lesion evolution.. · More accurate staging can be achieved by combining different modalities.. CITATION FORMAT: · Graeter T, Schmidberger J. Stage-Oriented CT Classification and Intermodal Evolution Model in Hepatic Alveolar Echinococcosis. Fortschr Röntgenstr 2022; 194: 532 - 544. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduction

Alveolar echinococcosis (AE), which is caused by the ingestion of eggs of the small fox tapeworm Echinococcus multilocularis , is the most dangerous human parasitosis if left untreated 1 2 . Cases of AE are seen in the northern hemisphere with the main endemic regions being in central Europe and western China. Baden-Württemberg and Bavaria are the main endemic regions in Germany with a tendency to spread to other parts of the territory 3 4 5 6 7 8 . In the period 1992–2016, the prevalence of AE in Germany was 0.64/100 000 inhabitants, with a prevalence of 2.18/100 000 inhabitants in Baden-Württemberg and 1.48/100 000 in Bavaria 3 4 5 6 7 8 . The greatest number of cases of the disease worldwide have been reported in China. The main risk factors include the keeping of dogs, participation in agricultural or forestry activities, and the consumption of plants from the garden 9 . Human beings are dead-end hosts in the development cycle of this parasitic disease. The liver is the main site of manifestation of the disease with its involvement in approximately 98 % of cases. All other organs can be affected, albeit much more rarely 10 11 . In central Europe, curative surgical therapy is still possible in one third of cases with the safe distances of the resection margins having been reevaluated in recent years 12 . In the other cases, typically lifelong parasitostatic treatment with benzimidazole is implemented with a good prognosis and usually normal life expectancy. Hepatobiliary complications as can occur in advanced disease can be managed primarily with an intervention and medication 13 . The WHO case definition according to Brunetti et al. defines the categories “possible”, “probable”, and “confirmed” for diagnosis based on serology, imaging, and histology. Positive serology alone does not determine disease. The category “confirmed” requires histological confirmation. Imaging with ultrasound (US), magnetic resonance imaging (MRI), and computed tomography (CT) often combined with positron emission tomography (PET) is an important part of the diagnosis of AE in this context 14 . PET-CT is an important parameter in the evaluation of the disease both initially and over the course of the disease. It must be taken into consideration that AE lesions are not perfused and the PET activity in the marginal rim only provides information about inflammatory activity in the surrounding tissue 15 . Negative PET findings do not necessarily indicate devitalized lesions, e. g., in immunosuppressed patients. It must also be taken into consideration that inflammatory activity can initially increase at the start of drug therapy 16 .

Intermodal imaging of complex lesions is helpful because, for example, lesion margins (also for possible surgical planning), small lesions, and calcifications are better visualized with CT, while alveoli are better visualized with MRI. US, which is usually a primary diagnostic method in the case of the detection of incidental findings, offers the best resolution of the internal structures of small lesions and using ultrasound contrast-agent has advantages regarding differential diagnosis showing typical absence of contrast enhancement in AE lesions.

Since AE lesions have a polymorphic appearance on imaging and can mimic various benign and malignant liver masses, diagnosis of this rare parasitic disease remains difficult. Therefore, AE imaging studies are important. To date, there are three morphological classifications for the different imaging modalities for hepatic AE. The Kodama classification from 2003 defines five types of AE lesions on MRI, while the “ Echinococcus Multilocularis Ulm Classification for Ultrasound” (EMUC-US) was introduced as a descriptive diagnostic instrument for US in 2015 17 18 . The EMUC-US differentiates between “hailstorm pattern”, “pseudocystic pattern”, “ossification pattern”, “hemangioma-like pattern”, and “metastasis-like pattern”. However, US diagnosis is difficult in the case of complex, poorly definable AE lesions and significant calcification. The T2w-based Kodama classification for MRI, which is discussed in greater detail in the subsequent intermodal evaluation, is shown in Fig. 1 . The “ Echinococcus Multilocularis Ulm Classification for Computed Tomography” (EMUC-CT), which was introduced in 2016, provided a structured compilation of the most important morphological CT criteria with five primary morphological types and typical calcification patterns to improve the diagnosis of AE 19 .

Fig. 1

 Scheme of T2w-based Kodama classification and MRI sample images of the different lesion types.

There is a stage-adapted intermodal classification based on the image morphology of the liver lesions for cystic echinococcosis (CE) but not for AE 14 . Such a classification is more difficult for AE due to the more complex lesions. In addition, differences in image information between imaging modalities plays a greater role in AE than in CE. Therefore, the existing, not yet stage-adapted AE classifications for MRI, US, and CT are not always directly comparable 20 . In contrast to the presented primary diagnostic classifications of hepatic AE for the individual modalities, the PNM classification, which was introduced in 2006, allows diagnosis of intrahepatic and extrahepatic spread of AE 21 .

The most recent study results indicate more than the purely diagnostic value of the morphological typing of hepatic AE and allow conclusions about the evolution of lesions over the course of the disease.

Therefore, on the basis of the EMUC-CT, the lesion types were examined regarding their behavior under benzimidazole treatment, their prevalence in various endemic regions with different degrees of disease progression, their correlation with intrahepatic manifestation criteria (size, vascular/biliary infiltration) and simultaneous extrahepatic involvement, the density values of their cystoid components, their PET activity and serology, and finally regarding histopathological criteria 22 23 24 25 26 27 .

Important information provided by these studies was that type IV of the EMUC-CT represents an initial lesion, while EMUC-CT type III is associated with an advanced disease constellation 23 24 .

The frequent absence of PET activity in small EMUC-CT type IV lesions can be explained histologically by centralization of the alveolus, which therefore often is still surrounded by a margin of isolating solid necroses, while other lesion types with a larger size represent various stages of more advanced AE lesions in which the inflammatory activity is again located at the margin within the scope of an exacerbation 26 .

A histopathological/CT morphological comparison study based on histological criteria provided additional important information about the development status of AE lesion types in the course of the disease thus suggesting lesion evolution. As a result of this study, type IV according to EMUC-CT was defined as the “initial stage”, types I and II as the “progressive stage”, type III as the “advanced stage” and type V as the “regressive stage” 27 .

In summary the precursor studies indicate stage-based evolution of hepatic AE lesions, with lesion progression of the primary morphology being able to be prevented by parasitostatic treatment with an increase in calcification 22 23 24 25 26 27 .

Therefore, a revision of the EMUC-CT with reclassification of the primary morphological lesion types based on aspects of lesion evolution was considered helpful since the EMUC-CT only numbered the primary morphologies based on the frequency of occurrence within the original German collective without consideration of possible development stages 19 . Accordingly, the “Alveolar Echinococcosis Ulm Classification” (AEUC) provides a new, stage-oriented CT classification of hepatic AE.

Finally, based on the results of the most recent AE studies, an intermodal classification model of the evolution of hepatic AE lesions with five stages can be outlined, taking into consideration the AEUC for CT, the MRI Kodama classification, and aspects of US.

Main text

Basis of the revision of the CT classification

Transformation of the EMUC-CT into the stage-oriented AEUC

The EMUC-CT classification was renamed AEUC to avoid confusion with the previous typing as well as possible parallels to the persisting EMUC-US classification since the lesion types cannot always be readily transferred between CT and US because of differences in the methods and because of possible calcification 18 19 20 . A further reason for the renaming of the CT classification was that the disease being classified is alveolar echinococcosis and it seemed more logical to use the name of the disease and not that of the parasite, Echinococcus multilocularis , in the nomenclature.

Like the EMUC-CT, the AEUC also uses two independent complementary pillars, namely primary morphology and calcification pattern ( Fig. 2 ), to characterize AE lesions 19 22 26 .

Fig. 2

 Overview of the new CT classification AEUC. Left: “Primary morphology” AEUC I–V and their subcriteria – applicable to AEUC II, III, and IV (+/–). Right: “Patterns of calcification” within a lesion; AEUC = Alveolar Echinococcosis Ulm Classification. The two pillars of the classification are primarily considered separately and can then in principle be freely combined. There are two exceptions: The pattern of calcification “with a central calcification*” can occur only with primary morphology AEUC I*, and primary morphology AEUC V is not further characterized by a pattern of calcification.

The avoid confusion between the AEUC typology and the typology of the former EMUC-CT classification system, the new primary morphologies were defined as “AEUC I–V” and no longer as “type I–V” 19 . The descriptive names of the primary morphologies already presented in the EMUC-CT were maintained in the new classification in accordance with the changed order as specified in the following.

In contrast to the EMUC-CT, stage-oriented classification of the primary morphologies was used in the AEUC. Accordingly, the former EMUC-CT type IV as the initial small lesion is the first morphology of the new classification scheme (AEUC I “small cystoid/metastasis-like”). The other primary morphologies representing progressive and advanced lesions were then able to be arranged in ascending order so that EMUC-CT type I was changed to AEUC II “diffuse infiltrating”, EMUC-CT type II to AEUC III “primarily circumscribed tumor-like”, and EMUC-CT type III to AEUC IV “primarily cystoid”. EMUC-CT type V was able to be maintained as a possible regressive stage in the new classification as AEUC V “primarily calcified” 27 . In contrast to EMUC-CT, the primary morphology “primarily cystoid” was not divided into the size-dependent subgroups a/b in the AEUC since precursor studies found no advantage to such a differentiation 26 27 . The subcriteria introduced in the EMUC-CT to be selected for the primary morphologies “diffuse infiltrating”, “primarily circumscribed tumor-like”, and “primarily cystoid” were retained in the AEUC in order to provide a more precise description of the lesion morphology 19 .

The possible calcification patterns were reduced from six in the EMUC-CT to five in the AEUC since the relatively nonspecific and purely spatial pattern “with calcification primarily at the edge” was eliminated. However, the special pattern “with a central calcification*” was retained. Occurrence of this calcification pattern with the typical central point-shaped manifestation as a possible pathognomonic indicator is still possible only in the primary morphology “small cystoid/metastasis-like*” and is therefore marked with an asterisk like this primary morphology 19 23 24 26 . Besides the special nature of a central calcification, it should be mentioned that calcifications can increase over the course of the disease or during treatment. In particular, feathery calcifications are on the other hand associated with the highest inflammatory activity of vital lesions 22 26 28 . The further calcification patterns were therefore adopted in the AEUC.

The remaining five calcification patterns of the AEUC are: “Without calcification”, “with feathery calcification”, “with focal calcification”, “with diffuse calcification”, and “with a central calcification*”.

Representation and application of the AEUC

Primary morphologies and calcification patterns

The criteria for the primary morphologies AEUC I–V and for the AEUC calcification patterns are listed in Table 1 . Refer to the left side of Fig. 2 (schematic) and Fig. 3 (CT images) for the primary morphologies. The calcification patterns are shown schematically on the right side of Fig. 2 .

Criteria for primary morphologies AEUC I–V including sub-criteria for AEUC II–IV (left column) and for AEUC patterns of calcification (right column) – compare Fig. 2 , 3 .

Primary morphology – subcriteria	Patterns of calcification
AEUC I: “Small cystoid/metastasis-like*”   (no additional subcriteria defined) Small hypodense round or oval lesions Appearance results from a single microcyst or a central microcyst/few microcysts with a surrounding rim of solid necrosis ( Fig. 3a–d ). A central calcification*, can only occur in AEUC I* ( Fig. 3c, d ). In the absence of a central calcification ( Fig. 3a, b ), similarity with small, normal cyst, protein-rich cyst, or hypodense metastasis	“Without calcification”   no calcification in a lesion
AEUC II: “Diffuse infiltrating”   (additional subcriteria have to be defined – see below) Often no defined central focus of growth ( Fig. 3e–h ) Diffuse, at times fan-shaped, sometimes long offshoots Often unsharp border ( Fig. 3e, g ). If border is better defined, no convex shape (like AEUC III), but with invasive longitudinal or concave margin ( Fig. 3f – the example also shows a congested bile duct) Subcriteria – with/without cystoid portion: Larger cystoid structures (liquid necrosis) within the lesion, either central or decentralized ( Fig. 3e, f ).	“With feathery calcification”   Delicate, foggy, or cobweb-like calcification of varying degrees
AEUC III: “Primarily circumscribed tumor-like”   (additional subcriteria have to be defined – see below) Circumscribed with defined center of lesion ( Fig. 3i–l ) Convex shape No or just short offshoots Subcriteria – with/without cystoid portion: AEUC III lesions may (as AEUC II) also contain larger cystoid portions (liquid necrosis) that may be located centrally ( Fig. 3i ) or (distinct from AEUC IV) may be decentralized ( Fig. 3j ).	“With focal calcification”   Distributed, point- or comma-shaped calcification
AEUC IV “Primarily cystoid”   (additional subcriteria have to be defined – see below) Round or oval with intermediate ( Fig. 3 m, o ) or huge size ( Fig. 3n, p ) Quite clear, sometimes irregular margin Dominant cystoid component (liquid necrosis) ( Fig. 3m–p ) Subcriteria – with/without more solid portions at the edge: AEUC IV may present as purely cystoid or show a more solid marginal rim of varying thickness, while the cystoid basic structure remains relatively central ( Fig. 3 m, n ).	“With diffuse calcification”   confluent calcification with different morphological characteristics
AEUC V, “Predominantly calcified”   (no additional subcriteria defined) Predominantly calcified component ( Fig. 3q–t ) Occasionally very small residual amounts of solid necrosis Rather small or medium sized Sole primary morphology without further, separate definition of a pattern of calcification for the entire lesion description	“With a central calcification*”   central point-, comma-, or ring-shaped calcification; may exclusively occur with primary morphology AEUC I*

Fig. 3

 Sample CT image of the different primary morphologies AEUC I–V (without focus on calcification patterns). AEUC I a – d , AEUC II e – h , AEUC III i – l , AEUC IV m – p , AEUC V q – t . The subcriteria for AEUC II–IV are shown in two sample images each on the left and right.

As in the EMUC-CT, the two classification pillars must also be combined in the AEUC for a comprehensive description of the lesion with the primary morphology and the corresponding subcriterion for AEUC II–IV first followed by the calcification pattern. In contrast to the other primary morphologies, the primary morphology “primarily calcified” (AEUC V) is the only one not further defined within the AEUC by a supplementary calcification pattern due to the already dominant calcification 19 ( Fig. 2 ).

Reporting of hepatic AE in CT

For detailed evaluation of hepatic AE on CT, a structured reporting form was developed on the basis of the AEUC ( Fig. 4 ). In addition to AEUC classification, the form can also be used to document additional criteria of hepatic AE manifestation that were identified as important with respect to the overall assessment at the onset and over the course of the disease 19 22 23 24 25 26 27 28 .

Fig. 4

 Structured reporting form based on the AEUC. The thick-framed area of the recording sheet marks the actual AEUC. In addition to classification according to AEUC, the recording form also allows documentation of other important criteria of hepatic AE manifestation with regard to the overall assessment at baseline and during the course. Furthermore, if there is more than one liver lesion, the total number of lesions and possible further primary morphologies of smaller lesions can be noted with the number of their respective occurrence.

Initial use of the AEUC in a patient collective of the national AE database

The AEUC was applied empirically in a collective of n = 140 AE patients of the University Hospital Ulm. The assessment was performed independently by a radiologist with a number of years of experience in the field of AE as well as by a fourth-year radiology resident with good knowledge of CT imaging. There was an interrater reliability (Cohenʼs Kappa) in relation to the primary morphologies of 0.8268 (95 % CI: 0.7453–0.9084) with p < 0.0001. The analysis of the not yet published data from the collective is provided in Table 2 .

Basic data of the study collective and evaluation of the largest hepatic AE lesion in each case according to AEUC (n = 140).

N = 140	N (%)	Mean ± SD (median)	(Min–max)
Age (years)		60.44 ± 15.90 (63.00)	21.00–88.00
Gender
Male	59 (42.14 %)
Female	81 (57.86 %)
Primary morphology
AEUC I	34 (24.29 %)
AEUC II	50 (35.71 %)
With cystoid portion	15 (30.00 %)
Without cystoid portion	35 (70.00 %)
AEUC III	36 (25.71 %)
With cystoid portion	8 (22.22 %)
Without cystoid portion	28 (77.78 %)
AEUC IV	16 (11.43 %)
With more solid portions at the edge	9 (56.25 %)
Without more solid portions at the edge	7 (43.75 %)
AEUC V	4 (2.86 %)
Pattern of calcification
Without calcification	44 (31.43 %)
With feathery calcification	17 (12.14 %)
With focal calcification	21 (15.00 %)
With diffuse calcification	46 (32.86 %)
With a central calcification	8 (5.71 %)
No assignment of calcification for AEUC V	4 (2.86 %)
Mean lesion size (mm)		62.43 ± 41.07 (52.00)	8.00–195.00
AEUC lesion sizes (mm)
AEUC I		20.50 ± 8.84 (20.00)	8.00–41.00
AEUC II		77.88 ± 35.77 (76.00)	30.00–183.00
AEUC III		62.22 ± 26.06 (56.00)	29.00–129.00
AEUC IV		111.13 ± 45.97 (105.50)	47.00–195.00
AEUC V		32.75 ± 13.15 (31.50)	18.00–50.00

Intermodal classification model of lesion evolution in hepatic AE

An intermodal classification model of hepatic AE lesions, which takes the primary morphologies of the AEUC for CT, the MRI Kodama classification as well as aspects of US into consideration, can be outlined in the following based on recent study results. The evolution of the lesion morphologies is presented in consideration of the most important intermodal aspects ( Fig. 5a ) 17 22 23 24 25 26 27 29 30 31 :

Fig. 5

  a Classification scheme of an intermodal approach to the evolution of hepatic AE lesions. Five stages are distinguished: “initial stage”, “progressive stage”, “advanced stage”, “transitional stage”, “regressive stage”. Further parameters that have value in the assessment of AE lesions are noted in the main text. In particular, calcifications (AEUC pattern of calcification and grade of calcification) that are well assessable by CT contribute complementarily to the overall assessment, with a potential increase over time and under therapy, as well as knowing that the “feathery calcifications” are a sign of the highest inflammatory activity. b Assignment of the schematically presented lesions of the intermodal classification scheme to the AEUC primary morphologies of CT (including subcriteria for AEUC II–IV). c Assignment of the different schematically presented lesions of the intermodal classification scheme to the Kodama types of MRI (including the latest proposal with distinction in Kodama 3a and 3b).

First of all, according to the aforementioned histopathological/CT-morphological comparison study based on the EMUC-CT, the reorganized AEUC can be underpinned by the stages of lesion evolution described there: AEUC I “small cystoid/metastasis-like” corresponds to the “initial stage”, AEUC II “diffuse infiltrating” and AEUC III “primarily circumscribed tumor-like” correspond to the “progressive stage”, AEUC IV “primarily cystoid” corresponds to the “advanced stage” and AEUC V “primarily calcified” corresponds to lesions in the “regressive stage” 27 .

Initial “small cystoid/metastasis-like” lesions that arise from a single early alveolus can either progress with the formation of additional alveoli or die off – typically as a result of progressive centrifugal calcification or due to increasing solid necrosis that consumes the central alveolus 26 . Temporary hibernation of such lesions with potential for reactivation can also occur. The histological lesion structure includes typical centralization of the active alveolus and the lamellar body surrounded by isolating solid necrosis which consequently prevents an inflammatory reaction in the surrounding tissue on PET 25 26 . For correct histological diagnosis, the center of such lesions must therefore be punctured so that the lamellar body is included 27 .

A sample case in which MRI was originally used for a clinical reason other than diagnosing AE incidentally shows directly traceable initial AE lesion evolution ( Fig. 6 ). Therefore, such small initial lesions can also develop into larger, progressive lesions within a relatively short time period, probably when the body is not able to form or maintain the isolating necrosis around the vital alveolus. In the present case disease progression was initially documented by follow-up MRI examinations and within two years the finding resulted in two FDG-PET-positive AEUC-III lesions on CT. A small initial alveolar lesion, which in contrast to a normal small liver cyst has surrounding edema on diffusion-weighted (DWI) MRI and T2w, can be identified even prior to the formation of the alveolus based on the local edema. Edema is apparently the first visible morphological sign of a new hepatic AE infection ( Fig. 5a , 6 ).

Fig. 6

 Directly traceable initial AE lesion evolution on MRI and PET-CT over the course of two years. The initial MRI examination shows a tiny cyst (alveolus) located in liver segment 5 that is hyperintense in T2w a , d . No surrounding contrast enhancement can be detected in this area c and the presence of local edema is not yet clear d , e . No alteration can yet be detected in the area of a later lesion in segment 8 b . In the MRI examination performed one year later, the still tiny cyst (alveolus) in liver segment 5 has grown a little as can be seen in T2w f , i and can be delimited even more in T1w as hypointense, now with subtle surrounding contrast enhancement h . At this point, T2w indicates flat ambient edema i , which is more clearly shown in DWI j . A further instance of slight edema in T2w recently occurred in segment 8 g , which had not been seen in this location in the previous examination b . A microcyst cannot yet be delimited in the area of the newly occurring edema g . In the MRI examination two years later in both locations of segment 5 and 8, already bigger, AE-typical lesions can now be delineated with microcysts and starting solid portions that most closely are to be classified as Kodama type 2 lesions k , n . Both lesions show shallow surrounding contrast enhancement l , m . The surrounding edema (shown for the lesion in segment 5) has already mostly diminished compared to the preliminary examination n , o . A complementary PET-CT examination performed two years after initial MRI clearly demonstrates the two findings in segments 5 and 8 that already correspond to AEUC III p , q , s . Some peripherally located microcysts can be recognized as small hypodense structures. Both lesions show increased surrounding inflammatory PET activity r , t .

It is problematic that such small lesions are not included in the primary T2w-based MRI Kodama classification 17 and can easily be misinterpreted as small simple cysts or even overlooked due to their minimal size 25 26 32 . The hypointense T1w signal in addition to T2w can sometimes help to better delimit initial lesions with only a small central alveolus. In contrast on CT, additionally the marginal solid hypodense necrosis can be visualized more clearly and in combination with an even smaller central alveolus – if the latter is present – such lesions as a whole present as small, but well delimitable hypodense manifestations in this modality 25 . US can visualize the internal structures of such small lesions with the highest resolution but has problems with the precise visualization of large and calcified AE lesions (hailstorm pattern) 18 20 ( Fig. 7 ).

Fig. 7

 Ultrasound can visualize the internal structures of small initial lesions with the highest resolution. The initial alveolus carrying the lamellar body may at first be surrounded by isolating solid necrosis a , b left side. In addition to exacerbation through the active alveolus, initial observations suggest that small lesions may also pass into regressive forms, either via increase in centrifugally spreading calcification a or by complete solid necrosis b , in each case at the cost of the central alveolus.

Since there were only few points differentiating the primary morphologies “diffuse infiltrating” (AEUC II) and “primarily circumscribed tumor-like” (AEUC III) from one another in most precursor studies, those two forms of manifestation can be seen as different morphological expressions of early and intermediate lesion progression with a possible change between the two morphologies 27 .

Current studies show that various lesion types can become a “primarily calcified” AEUC V lesion in the “regressive stage” due to a decrease in size and increasing calcification. A direct transition from small AEUC I lesions – spontaneous or during benzimidazole therapy – to correspondingly small, calcified lesions is certainly most common 22 27 .

A study comparing PET activity and MRI morphology according to Kodama showed that a reduction of the inflammatory response of the lesions can be attributed to the loss of the alveoli 29 . Based on this, solid and cystic AE lesions without alveoli (Kodama types 4 and 5) were also described as types of regression 31 . Thus, in addition to complete calcification as a form of regression, further types of regression in the form of completely solid or liquid necrotizing lesions are possible. In this context, solid lesions tend toward greater calcification than primarily liquid lesions 33 . In regard to CT, not only AEUC I but occasionally also AEUC III and IV lesions in the case of progressive decimation of alveoli with an increase in solid or liquid necroses can undergo an additional “transitional stage” to regressive lesions. Therefore, such a “transitional stage”, which can extend beyond the boundaries of various primary lesion morphologies, was included in the intermodal evolution concept ( Fig. 5a ). In the case of lesions in the “transitional stage”, reactivation and exacerbation seem increasingly unlikely. In contrast, in the preceding “progressive stage” and in the “advanced stage”, the site of disease activity is still the margins of the lesion, allowing further exacerbation. Therefore, MRI with visualization of alveoli offers important information for the differentiated evaluation of such lesions 17 29 .

Like the international epidemiological CT comparison studies mentioned in the introduction 23 24 , two corresponding MRI studies based on the Kodama classification with 200 cases each support a categorization of AE lesions within the intermodal classification scheme of evolution of hepatic AE lesions shown in Fig. 5a 30 31 . Accordingly, Kodama types 1 and 2 are used to classify early and progressive lesions, Kodama type 3 advanced lesions, and Kodama types 4 and 5 degenerative lesions 30 31 33 . A differentiation between Kodama 3a and 3b depending on the presence of alveoli is proposed 31 . The assignment of the schematically presented lesions of the intermodal evolution model to both the AEUC primary morphologies for CT and to the MRI Kodama types is shown in Fig. 5b, c . Comparison to Fig. 5a shows that due to method-dependent overlapping of the individual systems the assignment of an AE lesion to a certain stage can be performed more precisely when the image information of the classifications of both modalities are combined. The morphologies of the EMUC-US can also be transferred to the evolution scheme, e. g., “metastasis-like”, “pseudocystic”, or “ossification” pattern. However, larger comparative studies on US are not currently available.

In addition to the schematic drawing of lesion morphology in Fig. 5a supplementary parameters that are important for the evaluation of AE lesions are the pattern and degree of calcification 22 26 28 , the possible subtle surrounding contrast enhancement with the typical lack of contrast enhancement of the actual lesion, and finally the peripheral PET activity and diffusion restriction 15 26 33 34 35 . Immunology, histology 27 36 37 38 , and serology 26 39 40 are further pillars of the diagnosis. The currently available results of such parameters have been applied to the development of the evolution model. The presented scheme provides a systematic foundation for further studies on the indicated parameters, particularly in light of the described necessity of unimodal as well as intermodal assessment of hepatic AE lesions.

The classification systems presented here allow standardized diagnosis adapted to the development stages of AE lesions. Prospective observation of untreated AE cases to establish such systems would not be ethical. However, on the presented basis prospective studies on a possible influence of lesion stages on treatment and the prognosis of AE particularly with respect to non-operable cases should be performed.

Einleitung

Die alveoläre Echinokokkose (AE), verursacht durch Ingestion von Eiern des kleinen Fuchsbandwurms Echinococcus multilocularis , gilt unbehandelt als die gefährlichste Humanparasitose 1 2 . Fälle von AE sind in der nördlichen Hemisphäre zu finden, mit den Hauptendemiegebieten in Mitteleuropa und Westchina. Innerhalb Deutschlands sind vor allem Baden-Württemberg und Bayern die Hauptendemiegebiete mit Ausbreitungstendenz in anderen Teilen des Bundesgebiets 3 4 5 6 7 8 . Für den Zeitraum von 1992 bis 2016 ergab die Prävalenz der AE für gesamt Deutschland 0,64/100 000 Einwohner. Dabei lag die Prävalenz für Baden-Württemberg bei 2,18/100 000 und für Bayern bei 1,48/100 000 Einwohner 3 4 5 6 7 8 . Die weltweit meisten Erkrankungsfälle werden aus China berichtet. Zu den Hauptrisikofaktoren zählen Hundehaltung, land- und forstwirtschaftliche Tätigkeit sowie der Konsum von Nutzpflanzen aus dem ländlichen Hausgarten 9 . Im Entwicklungszyklus dieser Parasitose stellt der Mensch einen Fehlzwischenwirt dar. Die Leber ist Hauptmanifestationsort der Erkrankung, mit einer Beteiligung von etwa 98 %. Viel seltener als die Leber können alle anderen Organe betroffen sein 10 11 . In Mitteleuropa ist in einem Drittel der Fälle noch eine kurative Operation anhand tumorchirurgischer Aspekte möglich, wobei die anzustrebenden Sicherheitsabstände der Resektionsränder in den letzten Jahren reevaluiert wurden 12 . In den anderen Fällen erfolgt eine meist lebenslange parasitostatische Benzimidazoltherapie bei guter Prognose und zumeist normaler Lebenserwartung. Hepatobiliäre Komplikationen, wie sie bei fortgeschrittenen Erkrankungen vorkommen können, lassen sich überwiegend interventionell und medikamentös beherrschen 13 . Die WHO-Falldefinition nach Brunetti et al. unterscheidet im Rahmen der Diagnosestellung anhand der Kriterien von Serologie, Bildgebung und Histologie die Kategorien „possible“, „probable“ und „confirmed“. Dabei definiert eine alleinige positive Serologie noch keine Erkrankung und die Kategorie „confirmed“ ist an die histologische Bestätigung gebunden. Die Bildgebung mit Ultraschall (US), Magnetresonanztomografie (MRT) und Computertomografie (CT), häufig kombiniert mit Positronenemissionstomografie (PET), ist in diesem Kontext eine bedeutende diagnostische Säule der AE 14 . Dabei stellt die PET-CT initial und im Verlauf einen wichtigen Parameter in der Beurteilung der Erkrankung dar, wobei berücksichtigt werden muss, dass AE-Läsionen selbst nicht durchblutet sind und die PET-Aktivität im Randbereich lediglich Auskunft über die hervorgerufene umgebende Entzündungsaktivität gibt 15 . PET-negative Befunde sind somit nicht in jedem Fall gleichzusetzen mit avitalen Läsionen, z. B. bei immunsupprimierten Patienten. Zu berücksichtigen ist auch, dass die Entzündungsaktivität zu Beginn einer medikamentösen Behandlung zunächst zunehmen kann 16 .

Eine intermodale bildgebende Betrachtung der komplexen Läsionen ist sinnvoll, weil in der CT beispielsweise die Läsionsbegrenzungen (auch im Hinblick auf eine mögliche OP-Planung), sowie kleine Läsionen und Kalzifikationen, in der MRT dagegen die Alveolen besser zur Darstellung kommen. US, meist primäres Diagnostikum im Rahmen einer häufig zufälligen Befunddetektion, bietet wiederum die beste Auflösung der Binnenstrukturen kleiner Läsionen und hat kontrastverstärkt bei fehlender Läsionskontrastierung in der Differenzialdiagnostik Vorzüge.

Da AE-Läsionen radiologisch ein polymorphes Bild zeigen, das verschiedene benigne und maligne Leberraumforderungen imitieren kann, bleibt die Diagnose der seltenen Parasitose schwierig. Studien zur Bildgebung bei AE sind daher wichtig. Bislang existieren für die hepatische AE 3 bildmorphologische Klassifikationen für die unterschiedlichen Modalitäten. Die Kodama-Klassifikation von 2003 ordnet AE-Läsionen in der MRT nach 5 Typen, während mit der „ Echinococcus Multilocularis Ulm Classification for Ultrasound“ (EMUC-US) seit 2015 ein deskriptives Diagnoseinstrument auch für den US zur Verfügung steht 17 18 . Die EMUC-US unterscheidet „Sturm und Hagelmuster“, „pseudozystisches Muster“, „Verknöcherungsmuster“, „hämangiomartiges Muster“ und „metastasenartiges Muster“. Bei komplexen, schlecht abgrenzbaren AE-Läsionen und bei stärkerer Verkalkung ist die US-Diagnostik allerdings erschwert. Die T2w-basierte Kodama-Klassifikation der MRT, auf die in der abschließenden intermodalen Betrachtung vermehrt eingegangen wird, ist in Abb. 1 dargestellt. Mit der 2016 vorgestellten „ Echinococcus Multilocularis Ulm Classification for Computed Tomography“ (EMUC-CT) wurde schließlich eine strukturierte Zusammenstellung der wichtigsten CT-morphologischen Kriterien mit 5 primärmorphologischen Typen und typischen Verkalkungsmustern vorgelegt, um die Diagnostik der AE zu verbessern 19 .

Abb. 1

 Schema der T2w-basierten Kodama-Klassifikation und MRT-Beispielbilder der unterschiedlichen Läsionstypen.

Für die zystische Echinokokkose (CE), nicht aber für die AE, existiert eine stadienadaptierte, intermodal übertragbare Klassifikation auf Basis der Bildmorphologie der Leberläsionen 14 . Für die AE ist eine solche Klassifizierung aufgrund der komplexeren Läsionen schwieriger. Zudem spielen intermodal unterschiedliche Bildinformationen bei AE eine größere Rolle als bei CE, weshalb die bestehenden, bislang nicht stadienadaptierten AE-Klassifikationen von MRT, US und CT nicht immer direkt vergleichbar sind 20 . Anders als die vorgestellten primärdiagnostischen Klassifikationen hepatischer AE der einzelnen Modalitäten, ermöglicht abschließend die 2006 vorgestellte PNM-Klassifikation eine intra-, und extrahepatische Ausbreitungsdiagnostik der AE 21 .

Jüngste Studienergebnisse weisen über den bislang rein diagnostischen Wert der morphologischen Typisierung hepatischer AE hinaus und ermöglichen nun auch Rückschlüsse auf die Entwicklung der Läsionen im Verlauf.

So wurden anhand der EMUC-CT die Läsionstypen bezüglich ihres Verhaltens unter Benzimidazoltherapie, ihrer Prävalenz in verschiedenen Endemiegebieten mit unterschiedlichem Grad der Krankheitsprogression, ihrer Korrelation mit intrahepatischen Manifestationskriterien (Größe, vaskuläre/biliäre Infiltration) und gleichzeitiger extrahepatischer Beteiligung sowie den Dichtewerten ihrer zystoiden Anteile, ihrer PET-Aktivität und Serologie und schließlich hinsichtlich histopathologischer Kriterien untersucht 22 23 24 25 26 27 .

Wichtige Erkenntnisse dieser Studien waren, dass Typ IV der EMUC-CT eine Initialläsion darstellt, während EMUC-CT Typ III mit einer fortgeschrittenen Krankheitskonstellation verbunden ist 23 24 .

Das häufige Fehlen von PET-Aktivität bei kleinen EMUC-CT Typ-IV-Läsionen erklärt sich histologisch durch eine Zentralisierung der Alveole mit meist noch umgebender, isolierender solider Nekrose, während andere Läsionstypen größeren Ausmaßes verschiedene Stadien weiter fortgeschrittener AE-Läsionen darstellen, bei denen die Entzündungsaktivität im Rahmen der Exazerbation an den Rändern lokalisiert ist 26 .

Passend dazu lieferte eine histopathologisch/CT-morphologische Vergleichsstudie anhand histologischer Kriterien weitere wichtige Hinweise auf den Entwicklungsstatus der AE-Läsionstypen im Krankheitsverlauf und legt somit eine Läsionsevolution nahe. Als Ergebnis dieser Studie wurde Typ IV nach EMUC-CT als „Initialstadium“, die Typen I und II als „Progressionsstadium“, Typ III als „fortgeschrittenes Stadium“ und Typ V als „Regressionsstadium“ definiert 27 .

Die Vorläuferstudien deuten zusammenfassend auf eine stadienhafte Entwicklung hepatischer AE-Läsionen hin, wobei die Läsionsprogression der Primärmorphologie durch parasitostatische Therapie unter Zunahme der Kalzifizierung verhindert werden kann 22 23 24 25 26 27 .

Daher wurde eine Revision der EMUC-CT mit Neuordnung der primärmorphologischen Läsionstypen nach Aspekten der Läsionsevolution als sinnvoll erachtet, da die EMUC-CT unabhängig von möglichen Entwicklungsstadien die Nummerierung der Primärmorphologien nur anhand der Häufigkeit ihres Auftretens innerhalb des ursprünglichen deutschen Kollektivs beschrieben hatte 19 . Entsprechend wird nachfolgend mit der „Alveolar Echinococcosis Ulm Classification“ (AEUC) eine neue, stadienorientierte CT-Klassifikation hepatischer AE vorgestellt.

Schließlich kann anhand der Ergebnisse der jüngsten AE-Studien zudem ein intermodales Klassifikationsmodell zur Evolution hepatischer AE-Läsionen skizziert werden, welches anhand von 5 Stadien die AEUC der CT, die MRT Kodama-Klassifikation und Aspekte des US berücksichtigt.

Transformation der EMUC-CT zur stadienorientierten AEUC

Die Umbenennung der Klassifikation von EMUC-CT in AEUC war sinnvoll, um Verwechslungen mit der bisherigen Typisierung zu vermeiden, aber auch um mögliche Parallelschlüsse zur fortbestehenden EMUC-US zu umgehen, da die Läsionstypen in CT und US aus methodischen Gründen und wegen möglicher Verkalkungen nicht immer einfach übertragbar sind 18 19 20 . Ein weiterer Grund für die Umbenennung der CT-Klassifikation war, dass es sich bei der klassifizierten Erkrankung um die alveoläre Echinokokkose handelt und es logischer erscheint, die Bezeichnung der Erkrankung und nicht die des auslösenden Parasiten, Echinococcus multilocularis , in die Nomenklatur zu integrieren.

Wie die bisherige EMUC-CT sieht auch die AEUC eine bewährte Trennung der Charakterisierung von AE-Läsionen durch 2 sich unabhängig voneinander ergänzende Säulen vor, der Primärmorphologie und des Kalzifikationsmusters ( Abb. 2 ) 19 22 26 .

Abb. 2

 Überblick über die neue CT-Klassifikation AEUC. Links: „Primärmorphologie“ AEUC I–V und ihre Subkriterien – anzuwenden für AEUC II, III und IV (+/–). Rechts: „Kalzifikationsmuster“ innerhalb einer Läsion; AEUC = Alveolar Echinococcosis Ulm Classification. Die beiden Säulen der Klassifikation werden primär getrennt betrachtet und können dann prinzipiell frei kombiniert werden. Es existieren 2 Ausnahmen: Das Kalzifikationsmuster „mit zentraler Kalzifikation*“ kann nur mit der Primärmorphologie AEUC I* auftreten, und die Primärmorphologie AEUC V wird nicht weiter durch ein Kalzifikationsmuster charakterisiert.

Um Verwechslungen der AEUC-Typologie mit der Typologie der früheren EMUC-CT zu vermeiden, wurden die neuen Primärmorphologien als „AEUC I–V“ und nicht mehr als „Typ I–V“ definiert 19 . Die bereits in der EMUC-CT vorgestellten zusätzlichen beschreibenden Namen der Primärmorphologien wurden, wie im Folgenden angegeben, entsprechend der geänderten Reihenfolge in der neuen Klassifikation beibehalten.

Im Gegensatz zur EMUC-CT wurde in der AEUC eine stadienorientierte Anordnung der Primärmorphologien vorgenommen. Entsprechend wurde der kleine ehemalige EMUC-CT Typ IV als initiale Läsion an den Anfang des neuen Klassifikationsschemas als AEUC I „Kleinzystoid/metastasenartig“ gestellt. Darauf aufbauend konnten die anderen Primärmorphologien, welche progressive und fortgeschrittene Läsionen darstellen, in aufsteigender Reihenfolge angeordnet werden, sodass EMUC-CT Typ I zu AEUC II „Diffus infiltrierend“, EMUC-CT Typ II zu AEUC III „Primär umschrieben tumorartig“ und EMUC-CT Typ III zu AEUC IV „Primär zystoid“ wurde. Der bisherige EMUC-CT Typ V konnte als ein mögliches geschrumpftes Endstadium in der neuen Klassifikation als AEUC V „Überwiegend verkalkt“ beibehalten werden 27 . Im Gegensatz zur EMUC-CT wurde in der AEUC die Primärmorphologie „Primär zystoid“ nicht mehr in die ehemals größenabhängigen Untergruppen a/b unterteilt, da sich eine solche Differenzierung in den Vorgängerstudien als nicht weiterführend erwiesen hatte 26 27 . Wie in der EMUC-CT eingeführt, wurden die zu wählenden Subkriterien für die Primärmorphologien „Diffus infiltrierend“, „Primär umschrieben tumorartig“ und „Primär zystoid“ in der AEUC beibehalten, um die Läsionsmorphologie genauer zu beschreiben 19 .

Die möglichen Kalzifikationsmuster wurden von 6 bei EMUC-CT auf 5 in der AEUC reduziert, da das relativ unspezifische und rein räumlich definierte Muster „mit primär randlichen Kalzifikationen“ aufgegeben wurde. Dagegen blieb das spezielle Muster „mit zentraler Kalzifikation*“ erhalten. Ein Auftreten dieses Verkalkungsmusters mit typischer zentraler punktförmiger Ausprägung als möglichem pathognomonischem Indikator ist nach wie vor ausschließlich bei der Primärmorphologie „Kleinzystoid/metastasenartig*“ möglich und wird daher, wie diese Primärmorphologie, mit einem Sternchen gekennzeichnet 19 23 24 26 . Neben der Besonderheit der zentralen Kalzifikation ist erwähnenswert, dass es im Verlauf oder unter Therapie zu einer Zunahme der Kalzifikationen kommen kann. Insbesondere zarte Kalzifikationen sind dagegen mit der höchsten Entzündungsaktivität vitaler Läsionen assoziiert 22 26 28 . Die weiteren Kalzifikationsmuster wurden daher in die AEUC übernommen.

Die verbleibenden 5 Kalzifikationsmuster der AEUC sind demnach: „ohne Kalzifikationen“, „mit zarten Kalzifikationen“, „mit fokalen Kalzifikationen“, „mit diffusen Kalzifikationen“ und „mit zentraler Kalzifikation*“.

Primärmorphologien und Kalzifikationsmuster

Die Kriterien für die Primärmorphologien AEUC I–V und für die AEUC Kalzifikationsmuster sind in Tab. 1 aufgeführt. Zu den Primärmorphologien siehe auch Abb. 2 , linke Seite (schematisch) und Abb. 3 (CT-Bilder). Die Kalzifikationsmuster sind in Abb. 2 , rechte Seite schematisch aufgeführt.

Kriterien für die Primärmorphologien AEUC I–V inklusive der Subkriterien für AEUC II–IV (linke Spalte), sowie für die AEUC-Kalzifikationsmuster (rechte Spalte) – vergleiche Abb. 2 , 3 .

Primärmorphologie – Subkriterien	Kalzifikationsmuster
AEUC I, „Kleinzystoid/metastasenartig*“   (keine Definition zusätzlicher Subkriterien) kleine hypodense runde oder ovale Läsionen Erscheinungsbild resultiert aus einzelner Mikrozyste oder zentraler Mikrozyste/wenigen Mikrozysten mit umgebendem Rand aus solider Nekrose ( Abb. 3a–d ) eine zentrale Kalzifikation*, kann nur bei AEUC I* auftreten ( Abb. 3c, d ) fehlt eine zentrale Kalzifikation ( Abb. 3a, b ), Ähnlichkeit mit kleiner, normaler Zyste, proteinreicher Zyste oder hypodenser Metastase	„ohne Kalzifikationen“   keine Verkalkung in einer Läsion
AEUC II, „Diffus infiltrierend“   (zusätzliche Subkriterien müssen definiert werden – s. unten) oft kein definierter zentraler Wachstumsfokus ( Abb. 3e–h ) diffus, manchmal fächerförmig, langgestreckte Ausläufer oft unscharfe Begrenzung ( Abb. 3e, g ) falls besser definierter Rand, keine konvexe Ausrichtung (wie AEUC III), sondern mit invasiv longitudinaler oder konkaver Begrenzung ( Abb. 3f – das Beispiel zeigt auch einen gestauten Gallengang) Subkriterien – mit/ohne zystoidem Anteil: Größere zystoide Bereiche (liquide Nekrosen) innerhalb der Läsion, entweder zentral oder dezentral ( Abb. 3e, f )	„mit zarten Kalzifikationen“   zarte, milchglasartige oder spinngewebsartige Kalzifikationen unterschiedlich starker Ausprägung
AEUC III, „Primär umschrieben tumorartig“   (zusätzliche Subkriterien müssen definiert werden – s. unten) umschrieben mit definiertem Läsionszentrum ( Abb. 3i–l ) konvexe Berandung keine oder lediglich kleine Ausläufer Subkriterien – mit/ohne zystoidem Anteil: AEUC-III-Läsionen können (wie AEUC II) ebenfalls zystoide Areale enthalten (liquide Nekrosen), die zentralisiert ( Abb. 3i ) oder (anders als bei AEUC IV) dezentral auftreten können ( Abb. 3j ).	„mit fokalen Kalzifkationen“   verteilte, punkt- oder kommaartige Kalzifikationen
AEUC IV „Primär zystoid“   (zusätzliche Subkriterien müssen definiert werden – s. unten) rund oder oval bei mittlerer ( Abb. 3 m, o ) oder ausgedehnter Größe ( Abb. 3n, p ) recht klare, mitunter irreguläre Berandung dominierend zystoider Anteil (liquide Nekrose) ( Abb. 3m–p ) Subkriterien – mit/ohne randlich solideren Anteilen: AEUC IV kann sich als rein zystoide Form oder mit einem mehr oder weniger breiten solideren Randbereich zeigen, während die zystoide Grundstruktur relativ zentral verbleibt ( Abb. 3 m, n ).	„mit diffusen Kalzifikationen“   konfluierende Kalzifikationen verschiedener morphologischer Charakteristika
AEUC V, „Überwiegend verkalkt“   (keine Definition zusätzlicher Subkriterien) überwiegend verkalkte Komponente ( Abb. 3q–t ) mitunter noch sehr geringe Anteile solider Nekrosen eher kleine oder mittlere Läsionsgröße einzige Primärmorphologie ohne weitere, separate Definition eines Kalzifikationsmusters in der Gesamt-Läsionsbeschreibung	„mit zentraler Kalzifikation*“   zentrale punkt-, komma-, oder ringförmige Kalzifikation; kann nur mit der Primärmorphologie AEUC I* auftreten

Abb. 3

 CT-Bildbeispiele der unterschiedlichen Primärmorphologien AEUC I–V (ohne Fokus auf Kalzifikationsmuster). AEUC I a – d , AEUC II e – h , AEUC III i – l , AEUC IV m – p , AEUC V q – t . Die Subkriterien für AEUC II–IV sind in je 2 Bildbeispielen links und rechtsseitig repräsentiert.

Wie bereits in der EMUC-CT müssen auch in der AEUC beide Säulen des Schemas für eine umfassende Läsionsbeschreibung kombiniert werden in der Reihenfolge der Primärmorphologie, mit entsprechendem für AEUC II–IV zu wählendem Subkriterium, gefolgt vom Kalzifikationsmuster. Auch innerhalb der AEUC wird nur die Primärmorphologie „Überwiegend verkalkt“ (AEUC V), im Gegensatz zu den anderen Primärmorphologien, aufgrund ihrer bereits dominanten Verkalkung nicht weiter durch ein ergänzendes Kalzifikationsmuster definiert 19 ( Abb. 2 ).

Befunderfassung hepatischer AE in der CT

Für eine detaillierte Beurteilung der hepatischen AE in der CT wurde ein strukturierter Erfassungsbogen auf Basis der AEUC entwickelt ( Abb. 4 ). Neben der Klassifizierung nach AEUC erlaubt der Bogen auch die Dokumentation weiterer Kriterien der hepatischen AE-Manifestation, die im Hinblick auf die Gesamtbeurteilung zu Beginn und im Verlauf der Erkrankung als wichtig identifiziert wurden 19 22 23 24 25 26 27 28 .

Abb. 4

 Strukturierter Erfassungsbogen auf Basis der AEUC. Der dick eingerahmte Bereich des Erfassungsbogens markiert die eigentliche AEUC. Neben der Klassifizierung nach AEUC erlaubt der Erfassungsbogen auch die Dokumentation weiterer wichtiger Kriterien der hepatischen AE-Manifestation im Hinblick auf die Gesamtbeurteilung zu Beginn und im Verlauf. Zudem können im Falle des Vorliegens mehrerer Leberläsionen die Gesamtzahl und mögliche weitere Primärmorphologien kleinerer Läsionen mit ihrer jeweiligen Anzahl festgehalten werden.

Erste Anwendung der AEUC an einem Patientenkollektiv der nationalen AE-Datenbank

An einem Kollektiv von n = 140 AE-Patienten des Universitätsklinikums Ulm wurde die AEUC empirisch angewendet. Die Auswertung erfolgte unabhängig durch einen Facharzt für Radiologie mit mehrjähriger Erfahrung auf dem Gebiet der AE sowie durch eine Ärztin im vierten Weiterbildungsjahr Radiologie mit guten Kenntnissen in der CT-Diagnostik. Dabei zeigte sich eine Interrater-Reliabilität (Cohens-Kappa) bezogen auf die Primärmorphologien von 0.8268 (95 % KI: 0.7453–0.9084) mit p <.0001. Die Auswertung des bisher unveröffentlichten Kollektivs findet sich in Tab. 2 .

Basisdaten des Studienkollektivs und Auswertung der jeweils größten hepatischen AE-Läsion nach AEUC (n = 140).

N = 140	N (%)	Mittelwert ± SD (Median)	(min–max)
Alter (Jahre)		60,44 ± 15,90 (63,00)	21,00–88,00
Geschlecht
männlich	59 (42,14 %)
weiblich	81 (57,86 %)
Primärmorphologie
AEUC I	34 (24,29 %)
AEUC II	50 (35,71 %)
mit zystoidem Anteil	15 (30,00 %)
ohne zystoiden Anteil	35 (70,00 %)
AEUC III	36 (25,71 %)
mit zystoidem Anteil	8 (22,22 %)
ohne zystoiden Anteil	28 (77,78 %)
AEUC IV	16 (11,43 %)
mit randlich solideren Anteilen	9 (56,25 %)
ohne randlich solidere Anteile	7 (43,75 %)
AEUC V	4 (2,86 %)
Kalzifikationsmuster
ohne Kalzifikationen	44 (31,43 %)
mit zarten Kalzifikationen	17 (12,14 %)
mit fokalen Kalzifikationen	21 (15,00 %)
mit diffusen Kalzifikationen	46 (32,86 %)
mit zentraler Kalzifikation	8 (5,71 %)
kein Kalzifikationsmuster für AEUC V	4 (2,86 %)
Mittlere Läsionsgröße (mm)		62,43 ± 41,07 (52,00)	8,00–195,00
AEUC Läsionsgröße (mm)
AEUC I		20,50 ± 8,84 (20,00)	8,00–41,00
AEUC II		77,88 ± 35,77 (76,00)	30,00–183,00
AEUC III		62,22 ± 26,06 (56,00)	29,00–129,00
AEUC IV		111,13 ± 45,97 (105,50)	47,00–195,00
AEUC V		32,75 ± 13,15 (31,50)	18,00–50,00

Intermodales Klassifikationsmodell der Läsionsevolution bei hepatischer AE

Als Ausblick kann im Folgenden anhand jüngster Studienergebnisse ein intermodales Klassifikationsmodell hepatischer AE-Läsionen skizziert werden, welches die Primärmorphologien der AEUC für die CT, die MRT Kodama-Klassifikation und Aspekte des US berücksichtigt. Die Entwicklung der Läsionsmorphologien wird unter Würdigung der wichtigsten intermodalen Aspekte dargestellt ( Abb. 5a ) 17 22 23 24 25 26 27 29 30 31 :

Abb. 5

  a Klassifikationsschema der Evolution hepatischer AE-Läsionen im intermodalen Ansatz. 5 Stadien werden differenziert: „Initialstadium“, „Progressionsstadium“, „fortgeschrittenes Stadium“, „Übergangsstadium“, „Regressionsstadium“. Weitere Parameter, die für die Beurteilung von AE-Läsionen einen Stellenwert haben, werden im Haupttext angeführt. Insbesondere die CT-grafisch gut beurteilbaren Kalzifikationen (AEUC-Kalzifikationsmuster und Grad der Kalzifikation) tragen ergänzend zur Gesamtbewertung bei, mit potenzieller Zunahme derselben im Verlauf und unter Therapie, sowie unter Kenntnis der „zarten Kalzifikationen“ als Zeichen höchster entzündlicher Aktivität. b Zuordnung der schematisch dargestellten Läsionen des intermodalen Klassifikationsschemas zu den AEUC-Primärmorphologien der CT (einschließlich Subkriterien für AEUC II–IV). c Zuordnung der schematisch dargestellten Läsionen des intermodalen Klassifikationsschemas zu den Kodama-Typen der MRT (inklusive des jüngsten Vorschlags mit Unterscheidung in Kodama 3a und 3b).

Gemäß der eingangs erwähnten histopathologisch/CT-morphologischen Vergleichsstudie anhand der EMUC-CT, kann zunächst die reorganisierte AEUC durch die dort erfassten Stadien der Läsionsentwicklung unterlegt werden: AEUC I „Kleinzystoid/metastasenartig“ entsprechend dem „Initialstadium“, AEUC II „Diffus infiltrierend“ und AEUC III „Primär umschrieben tumorartig“ entsprechend dem „Progressionsstadium“, AEUC IV „Primär zystoid“ entsprechend dem „fortgeschrittenen Stadium“ und AEUC V „Überwiegend verkalkt“ entsprechend Läsionen im „Regressionsstadium“ 27 .

Initiale „Kleinzystoid/metastasenartige“ Läsionen, welche von einer frühen einzelnen Alveole ausgehen, können durch Ausbildung mehrerer Alveolen entweder fortschreiten oder absterben – am ehesten durch progrediente zentrifugale Verkalkung oder aber durch eine zunehmende solide Nekrose, welche die zentrale Alveole aufbraucht 26 . Auch kann es temporär zu einer Hibernation solcher Läsionen kommen mit dem Potenzial zur Reaktivierung. Dies legt der histologische Läsionsaufbau nahe bei typischer Zentralisierung der aktiven Alveole und des Lamellarkörpers, umgeben von einer isolierenden soliden Nekrose, die folglich eine entzündliche Umgebungsreaktion in der PET verhindert 25 26 . Solche Läsionen müssen daher zur korrekten histologischen Diagnose bei der Punktion zentral getroffen werden, um den Lamellarkörper zu erfassen 27 .

Ein Fallbeispiel, bei dem ursprünglich die MRT aus einem anderen klinischen Grund als zur Diagnostik einer AE eingesetzt wurde, zeigt zufällig eine direkt nachvollziehbare initiale AE-Läsionsentwicklung ( Abb. 6 ). Entsprechend können sich solche kleinen Initialläsionen auch innerhalb relativ kurzer Zeit zu ausgedehnteren, progredienten Läsionen entwickeln, wahrscheinlich wenn es dem Körper nicht gelingt, die isolierende Nekrose um die vitale Alveole aufzubauen oder aufrechtzuerhalten. Im vorliegenden Fall wurde die Krankheitsprogression zunächst durch Nachfolge-MRTs dokumentiert und innerhalb von 2 Jahren führte der Befund zu zwei FDG-PET-positiven AEUC-III-Läsionen in der CT. Eine kleine initiale alveoläre Läsion, die im Gegensatz zu einer normalen kleinen Leberzyste aber ein umgebendes Ödem in der diffusionsgewichteten (DWI) MRT und in T2w aufweist, kündigt sich hier sogar bereits vor der Ausbildung der Alveole durch ein lokales Ödem an. Das Ödem stellt offenbar die erste bildmorphologische Erscheinung bei einer frischen hepatischen AE-Infektion dar ( Abb. 5a , 6 ).

Abb. 6

 Direkt nachvollziehbare initiale AE-Läsionsentwicklung in MRT und PET-CT über zwei Jahre. In der initialen MRT ist in der T2w eine winzige Zyste (Alveole) in Lebersegment 5 hyperintens abgrenzbar a , d . Es ist keine umgebende Kontrastmittelanreicherung in diesem Areal zu erkennen c und das Vorhandensein eines lokalen Ödems ist noch nicht eindeutig d , e . Im Bereich einer späteren Läsion im Segment 8 ist noch keine Veränderung zu erkennen b . In der MRT nach einem Jahr ist die noch winzige Zyste (Alveole) im Lebersegment 5 etwas gewachsen, wie in T2w zu sehen f , i , und grenzt sich sogar stärker in T1w als hypointens ab, bei nun diskreter umgebender Kontrastanreicherung h . Zu diesem Zeitpunkt zeigt die T2w ein flaues Umgebungsödem an i , das in der DWI deutlicher zur Darstellung kommt j . Ein weiteres diskretes Ödem ist jetzt in T2w im Segment 8 g aufgetreten, das bei der Voruntersuchung b an dieser Stelle noch nicht zu sehen war. Eine Mikrozyste ist im Bereich des neu aufgetretenen Ödems noch nicht abgrenzbar g . In der MRT nach zwei Jahren lassen sich nun in beiden Lokalisationen des Segments 5 und 8 bereits größere, AE-typische Läsionen mit Mikrozysten und beginnenden soliden Anteilen abgrenzen, die am ehesten als Kodama-Typ 2-Läsionen einzuordnen sind k , n . Beide Läsionen zeigen eine geringe umgebende Kontrastanreicherung l , m . Das umgebende Ödem (dargestellt für die Läsion in Segment 5) hat sich im Vergleich zur Voruntersuchung bereits weitgehend zurückgebildet n , o . Eine ergänzende PET-CT zwei Jahre nach der initialen MRT zeigt deutlich die beiden Befunde in Segment 5 und 8, die bereits AEUC-III-Läsionen entsprechen p , q , s . Einige peripher gelegene Mikrozysten lassen sich als kleine hypodense Strukturen wahrnehmen. Beide Läsionen zeigen umgebend eine erhöhte entzündliche PET-Aktivität r , t .

Solche kleinen Läsionen sind in der primär T2w-basierten MRT Kodama-Klassifikation 17 problematischerweise nicht vertreten und können aufgrund ihrer geringen Größe sehr leicht als kleine, einfache Zysten fehlinterpretiert oder gar übersehen werden 25 26 32 . Das hypointense T1w-Signal kann zusätzlich zur T2w manchmal helfen, einige initiale Läsionen mit nur kleiner zentraler Alveole besser abzugrenzen. In der CT hingegen können auch die randständigen soliden hypodensen Nekrosen, wenn zusätzlich zur kleineren Alveole vorhanden, insgesamt besser im Sinne von kleinen, hypodensen Läsionen abgegrenzt werden 25 . Der US wiederum kann die Binnenstrukturen solcher kleinen Läsionen mit der höchsten Auflösung darstellen, während diese Modalität bei größeren und verkalkten AE-Läsionen (Sturm und Hagelmuster) mitunter Probleme der exakten Darstellung hat 18 20 ( Abb. 7 ).

Abb. 7

 Der Ultraschall kann die Binnenstrukturen kleiner Initialläsionen mit der höchsten Auflösung darstellen. Die initiale Alveole, welche den Lamellarkörper trägt, kann zunächst von einer isolierenden soliden Nekrose umgeben werden a , b linksseitig. Neben einer Exazerbation über die aktive Alveole kann ersten Beobachtungen zufolge bei kleinen Läsionen auch ein Übergang in regressive Formen erfolgen, entweder über Zunahme einer sich zentrifugal ausbreitenden Kalzifikation a oder durch komplette solide Nekrotisierung b , jeweils auf Kosten der zentralen Alveole.

Da in den meisten Vorläuferstudien die Primärmorphologien „Diffus infiltrierend“ (AEUC II) und „Primär umschrieben tumorartig“ (AEUC III) nur wenige Abgrenzungspunkte gegeneinander aufwiesen, präsentieren beide Formen zunächst unterschiedliche Möglichkeiten der bildmorphologischen Ausprägung einer frühen oder intermediären Läsionsprogression mit einem möglichen Wechsel zwischen beiden Morphologien 27 .

Bisherige Studien legen nahe, dass durch Schrumpfung und zunehmende Verkalkung verschiedene Läsionstypen zu einer „Überwiegend verkalkten“ AEUC V-Läsion im „regressiven Stadium“ werden können. Dabei gibt es sicherlich am häufigsten einen direkten Übergang von kleinen AEUC I-Läsionen – spontan oder unter Benzimidazoltherapie – in entsprechend kleine verkalkte Läsionen 22 27 .

In einer Studie, in der die PET-Aktivität und die MRT-Morphologie nach Kodama verglichen wurden, wurde gezeigt, dass eine Verringerung der Entzündungsreaktion der Läsionen auf den Verlust der Alveolen zurückzuführen ist 29 . Aufbauend darauf wurden auch solide und zystische AE-Läsionen ohne Alveolen (Kodama-Typ 4 und 5) als Formen der Regression beschrieben 31 . Somit sind, neben der bereits erwähnten vollständigen Verkalkung als einer Regressionsform, weitere Arten der Regression im Sinne komplett solide oder liquide nekrotisierter Läsionen möglich und es neigen dabei solide Läsionen zu stärkeren Kalzifikationen als führend liquide Läsionen 33 . Entsprechend können, nun wiederum im Hinblick auf die CT, nicht nur AEUC I-, sondern mitunter auch AEUC III- und IV-Läsionen im Falle progredienter Dezimierung von Alveolen mit Zunahme von soliden oder liquiden Nekrosen ein zusätzliches „Übergangsstadium“ hin zu regressiven Läsionen durchlaufen. Daher wurde im intermodalen Konzept der Evolution ein solches „Übergangsstadium“ eingeführt, welches über die Grenzen verschiedener primärer Läsionsmorphologien gezogen werden kann ( Abb. 5a ). Bei Läsionen im „Übergangsstadium“ scheint eine Reaktivierung und Exazerbation zunehmend unwahrscheinlicher, wogegen im vorangehenden „Progressionsstadium“ und im „fortgeschrittenen Stadium“ die Krankheitsaktivität noch an den Läsionsrändern angesiedelt ist, was eine weitere Exazerbation ermöglicht. So liefert die MRT mit der Visualisierung von Alveolen wichtige Informationen zur differenzierten Betrachtung solcher Läsionen 17 29 .

Analog zu den in der Einleitung erwähnten internationalen, epidemiologischen CT-Vergleichsstudien 23 24 , unterstützen auch 2 MRT-Studien auf Basis der Kodama-Klassifikation an je 200 Fällen eine entsprechende Zuordnung von AE-Läsionen im intermodal skizzierten Entwicklungsverlauf der Abb. 5a 30 31 . Demnach stehen insbesondere Kodama-Typ 1 und 2 für noch frühe und progressive Läsionen, Kodama-Typ 3 für fortgeschrittene und Kodama-Typ 4 und 5 für degenerative Läsionen 30 31 33 . Eine Unterscheidung zwischen Kodama 3a und 3b in Abhängigkeit der Präsenz von Alveolen in diesem Typ wird vorgeschlagen 31 . Die Zuordnung der schematisch dargestellten Läsionen des intermodalen Evolutionsmodells sowohl zu den AEUC-Primärmorphologien der CT als auch zu den MRT Kodama-Typen ist in Abb. 5b, c dargestellt. Daran ist beim Vergleich mit Abb. 5a zu erkennen, dass die Zuordnung einer AE-Läsion zu einem bestimmten Stadium aufgrund von methodenbedingten Überschneidungen der einzelnen Systeme genauer erfolgen kann, wenn die Bildinformationen der Klassifikationen beider Modalitäten kombiniert werden. Auch Morphologien der EMUC-US lassen sich ins Evolutionsschema übertragen, wie zum Beispiel das „metastasenartige“, das „pseudozystische“ oder das „Verknöcherungsmuster“. Größere vergleichende Studien zum US fehlen aber derzeit noch.

Ergänzende Parameter zur Läsionsmorphologie der Schemazeichnung von Abb. 5a , die für die Beurteilung von AE-Läsionen einen Stellenwert haben, sind das Muster und der Grad der Verkalkung 22 26 28 , die mögliche diskrete umgebende Kontrastierung bei hier typischerweise fehlender Kontrastierung der eigentlichen Läsion, und schließlich die randliche PET-Aktivität und die Diffusionsrestriktion 15 26 33 34 35 . Die Immun-/Histologie 27 36 37 38 und die Serologie 26 39 40 stellen weitere Säulen der Diagnostik dar. Bisherige Ergebnisse hierzu sind in die Entwicklung des Evolutionsmodells eingeflossen. Das vorgestellte Schema bildet nun eine systematisierte Grundlage für weitere Studien zu den genannten Parametern, insbesondere in Anbetracht der dargelegten Notwendigkeit unimodaler wie intermodaler Betrachtung hepatischer AE-Läsionen.

Die hier präsentierten Klassifikationssysteme ermöglichen eine standardisierte Diagnostik, adaptiert an Entwicklungsstadien von AE-Läsionen. Bei der Etablierung solcher Systeme wäre eine prospektive Beobachtung unbehandelter AE-Fälle ethisch nicht vertretbar gewesen. Auf der vorgestellten Basis sind aber prospektive Studien zu einem möglichen Einfluss von Läsionsstadien auf Therapie und Prognostik der AE insbesondere im Hinblick auf nicht zu operierende Fälle anzustreben.