[Burkitt-like lymphoma with 11q aberration: two cases report and literature review].

伴第11号染色体长臂异常的Burkitt样淋巴瘤（Burkitt-like lymphoma with 11q aberration, BLL-11q）是2016年WHO淋巴组织病变分类修订版中新提出的一个暂定亚型[1]。此类淋巴瘤具有生发中心表型，尽管具有与Burkitt淋巴瘤（BL）相似的形态学和免疫表型特征，却缺乏MYC基因重排，而代之以特征性的第11号染色体长臂近端拷贝数扩增和端粒区丢失，最小拷贝数增加区域为11q23.2-23.3，最小拷贝数缺失区域为11q端粒端11q24.1。此类淋巴瘤罕见，与BL相比，染色体核型更为复杂，基因突变谱也大相径庭[1]–[5]。目前BLL-11q应归于BL、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）还是高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）尚无定论。现报道本院2021年1月和3月收治的2例患者，并进行文献复习。

病例资料

例1，男，22岁，因“发现颈部左侧肿物2个月”入院，否认发热、盗汗、体重减轻等全身症状。无特殊既往史和家族史。体格检查：美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG-PS）评分0分，颈部左侧触及一肿大淋巴结，直径2 cm，质硬，无压痛。血常规、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、肝肾功能、EBV-DNA、HBV五项、HIV抗体、骨髓常规、骨髓活检、免疫球蛋白重排、流式细胞术检查及脑脊液常规、生化、形态学检查等均未见异常。全身PET-CT显示：颈部左侧颌下一直径约2.5 cm肿大淋巴结影，SUVmax 25.1。颈部左侧淋巴结穿刺活检，HE染色低倍镜下见弥漫性淋巴样病变细胞增生浸润，淋巴结结构破坏；高倍镜下病变细胞中等大小，单一形态，星空现象，且伴有较多的核碎片簇状聚集；免疫组化：肿瘤细胞CD20（+）、PAX-5（+），表达生发中心标志CD10、BCL6，同时CD38（+）、p53（60％+）、C-MYC（40％+）、Ki-67（90％+）。MUM1、BCL2、LMO2、原位杂交EBER均为阴性。荧光原位杂交（FISH）：采用IGH/BCL2融合探针、BCL6分裂探针、C-MYC分裂探针、p53探针未见异常；采用11q23.3/11q24.3探针：镜下见部分肿瘤细胞内显示两红一绿或三红一绿信号，所占比例约30％，提示11q24.3缺失，故诊断为BLL-11q（图1）。燃石利清靶向测序芯片（广州燃石医学检验所有限公司产品）测得该患者血清中突变基因包括：KMT2D p.G5001E（VAF 36.06％）、EP300 p.S1977G（VAF 8.20％）和TET2 p.I1873T（VAF 11.08％）。采用利妥昔单抗联合Hyper CVAD方案（环磷酰胺、长春地辛、脂质体多柔比星、地塞米松）联合鞘内注射3个疗程后达完全缓解（CR），目前持续治疗中。

图1

例1肿瘤细胞病理特征

A：弥漫性淋巴样病变细胞增生浸润，淋巴结结构破坏（HE染色，×100）；B：病变细胞中等大小，单一形态，星空现象，且伴有较多的核碎片簇状聚集（HE染色，×400）；C：肿瘤细胞CD10染色阳性（×400）；D：C-MYC染色40％阳性（×400）；E：Ki-67染色90％阳性（×400）；F：采用11q23.3/11q24.3探针，镜下见部分肿瘤细胞内为两红一绿或三红一绿信号，所占比例约30％

例2，男，14岁，因“双侧鼻塞、涕中带血5个月余”入院，否认发热、盗汗、体重减轻等全身症状。无特殊既往史和家族史。体格检查：ECOG-PS评分0分，鼻黏膜充血，鼻中隔稍偏曲，浅表未及肿大淋巴结。血常规、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、肝肾功能、EBV-DNA、HBV五项、HIV抗体、骨髓常规、骨髓活检、免疫球蛋白重排、流式细胞术检查及脑脊液常规、生化、形态学检查等均未见异常。全身PET-CT显示：鼻咽部5.7 cm×3.1 cm软组织肿物，密度均匀，SUVmax 17.3。鼻咽部肿物切除活检，HE染色病变形态有一定异质性，部分区病变细胞呈中等大小，核碎片散在聚集；部分区病变细胞呈DLBCL形态，星空现象明显；部分区病变细胞完全呈DLBCL形态。免疫组化：肿瘤细胞CD20（+）、PAX-5（+），表达生发中心标志CD10和BCL6，同时C-MYC（>40％+）、CD38（弱+）、Ki-67（>85％+）。MUM1、BCL2、LMO2、原位杂交EBER均为阴性。FISH：采用IGH/BCL2融合探针、BCL6分裂探针、C-MYC分裂探针、p53探针未见异常；采用11q23.3/11q24.3探针：荧光显微镜下见染色体11q23.3呈多个红色信号的比例>50％，染色体11q24.3呈单个绿色信号的比例>50％，提示染色体11q23.3的拷贝数扩增，染色体11q24.3的拷贝数缺失（图2）。燃石利清靶向测序芯片测得该患者肿瘤组织中突变基因包括：PTEN p.Y46S（VAF 28.28％），CCND1 cn_amp（VAF 3.3％），GNA13 p.F325V（VAF 24.36％），GNA13 c.561+2T>G（VAF 33.49％），PIK3CA p.V344G（VAF 26.02％），DDX3X p.F357fs（VAF 50.15％）。采用利妥昔单抗联合Hyper CVAD方案联合鞘内注射3个疗程后达CR，目前持续治疗中。

图2

例2肿瘤细胞病理特征

A：肿瘤细胞形态有异质性，部分区病变细胞呈中等大小，核碎片散在聚集；部分区病变细胞呈DLBCL形态，星空现象明显；部分区病变细胞完全呈DLBCL形态（HE染色，×400）；B：肿瘤细胞CD10染色阳性（×200）；C：C-MYC染色>40％阳性（×200）；D：Ki-67染色90％阳性（×200）；E：BCL2染色阴性（×200）；F：采用11q23.3/11q24.3探针，镜下见11q23.3呈多个红色信号的比例>50％，11q24.3呈单个绿色信号的比例>50％

讨论及文献复习

BLL-11q罕见，既往报道中占BL患者不足10％[2]。Gonzalez-Farre等[4]在95例既往诊断为BL、不典型BL或高级别B细胞淋巴瘤，非特指型（HGBCL-NOS）的患者中筛查，11q异常发生率为8％，均出现于<40岁的青年患者中。Horn等[5]对35例MYC重排阴性的既往诊断为BL、DLBCL-BL或HGBCL-NOS的患者进行11q异常FISH检测，发现11q异常阳性者占52％，其中MYC重排阴性的BL中75％（12/16）存在11q异常，MYC重排阴性的HGBCL中21％（3/14）存在11q异常，而在MYC重排阴性的既往诊断为DLBCL的患者中，仅2％（1/62）存在11q异常。但值得一提的是，仍有极少数MYC重排阳性的侵袭性淋巴瘤伴随11q异常[5]–[6]。

BLL-11q男性多见，好发于儿童及青少年，中位发病年龄在15～20岁[1]–[4]，但也有高至82岁的BLL-11q的病例报道[7]。BLL-11q病因不明，与EBV感染无关，有报道BLL-11q在器官移植后免疫缺陷的患者中常见，占移植后BL的43％（3/7），且均为EBV阴性（3/5）[8]。BLL-11q以单个淋巴结起病为主，最常见累及的部位包括头颈部淋巴结、腹腔淋巴结、腹股沟淋巴结等，少数病例也有结外器官（肠道、阑尾、骨）累及[2]–[4]。绝大部分BLL-11q病灶局限，Gonzalez-Farre等[4]报道的11例患者中，仅3例分期为Ⅲ～Ⅳ期。

病理形态上，BLL-11q与BL相似，肿瘤细胞弥漫性生长，中等大小，单一形态，核圆、核仁小，胞质嗜碱，吞噬细胞“星空现象”多见[1]–[4]。但与BL相比，BLL-11q核碎片现象更为明显，在一个包含33例患者的双盲研究中，“核碎片”现象预测潜在的11q异常的特异性达到91％[5]。

BLL-11q呈现与BL相似的生发中心免疫表型，表达CD10、BCL6，不表达BCL2、MUM1，Ki-67指数大于90％。但BLL-11q EBV均为阴性，C-MYC蛋白水平显著低于BL，仅呈局灶弱阳性。40％～70％的BLL-11q表达生发中心标志LMO2，而LMO2表达罕见于BL。此外，少数BLL-11q患者表达CD56，Rymkiewicz等[9]利用流式细胞术发现CD16/CD56阳性仅存在于BLL-11q中（BLL-11q 60％，BL 0％），并提出CD16/CD56阳性不伴CD38高表达是鉴别CD10+侵袭性淋巴瘤中BLL-11q的有效手段。

细胞遗传学特征方面，BLL-11q拷贝数变异（CNA）多，中位CNA数6.5～7.1，与BL相似，但复杂核型更常见。BLL-11q缺乏MYC重排，也没有BCL2和BCL6重排，典型的细胞遗传学改变为11q23拷贝数增加合并11q端粒端11q24.1缺失。但并非所有BLL-11q均具有这两种异常。Wagener等[3]和Gonzalez-Farre等[4]报道的26例BLL-11q中，20例呈现典型的11q23拷贝数增加合并11q端粒端11q24.1缺失；4例仅有11q端粒端11q24.1缺失，无11q23拷贝数增加；1例为复杂11q改变；1例呈现11q23.3-q25拷贝数中性的杂合性缺失。其他常见的细胞遗传学异常包括12号染色体三体（最小拷贝数增加区域12q13.11-q24.32）、6q12.1-q21缺失、7q端粒端7q.34拷贝数增加、13q32.3-q34缺失、5q21.3-q32拷贝数增加等。

BLL-11q与BL的基因突变谱显著不同。对15例BLL-11q患者标本进行全外显子测序显示，此类淋巴瘤最常见的突变基因包括GNA13（47％）、TTN（47％）、FAT4（40％）、PKD1L2（33％）、NFRKB（27％）、DDX3X（27％）、TENM3（27％）等[3]；另一项针对11例BLL-11q患者标本的靶向测序结果则提示BTG2（40％）、ETS1（30％）、EP300（30％）、DDX3X（30％）、GNA13（30％）为常见突变基因。除了GNA13和DDX3X之外，BLL-11q突变谱缺乏BL中常见的突变基因如MYC、ID3、TCF3、TP53、SMARCA4、CCND3等，却与GCB来源的其他淋巴瘤存在部分重叠，例如常出现BTG2、DDX3X、ETS1、EP300、GNA13及表观遗传学调控基因EP300、KMT2D、EZH2等异常[4]。

尽管BLL-11q基因异常众多，但其发病机制仍不清楚。研究者进一步探索了是否存在位于11q最小扩增区域或最小缺失区域的驱动基因。2014年Salaverria等[2]对16例BLL-11q患者进行突变检测，发现4例BLL-11q患者存在位于最小缺失区域11q24.1-ter的ETS1基因的点突变。ETS1是转录因子，参与众多基因转录调控，影响干细胞发育、细胞衰老和死亡以及肿瘤的发生。2019年Wagener等[3]对15例BLL-11q进行全外显子测序，也发现2例患者具有ETS1突变，此外他们还发现4例患者存在同样位于最小缺失区域11q24.1-ter的NFRKB基因突变。此4例中3例为无义突变，导致NFRKB基因转录提前终止。比较既往基因表达谱数据也证实，BLL-11q患者NFRKB基因表达水平显著低于BL患者。NFRKB是INO80染色质重塑复合物，在转录调控中发挥作用。分析INO80染色质重塑复合物中的所有基因发现，15例BLL-11q患者中有5例存在相关基因突变。ChIP-seq数据库提示NFRKB可结合位于最小拷贝数增加区域11q23.2-23.3的5个过表达基因（BLL-11q对BL）IL10RA、ZNF259、PAFAH1B2、CEP164、SIDT2的转录起始位点，但不能与位于最小缺失区域11q24.1-ter的任何基因结合，提示NFRKB基因缺失可能通过改变核小体构象、提高基因转录水平等导致BLL-11q出现最小扩增区域，而位于INO80染色质重塑复合物的基因突变也可能是导致BLL-11q发病的驱动基因。

BLL-11q罕见，缺乏规范的治疗方案，目前大多数中心仍倾向于采取BL样治疗。Sevilla等[10]报道对MYC重排阴性的HGBCL采用R-CHOP样治疗预后显著差于采用更高化疗强度（如BL样方案）的MYC重排阳性的HGBCL患者。Salaverria等[2]则发现，同样采用BL样治疗，BLL-11q预后优于BL。后续报道采用BL样方案，几乎所有患者均可获得CR，5年总生存率也可达到80％以上[4],[9],[11]。

本报道中2例患者均为青少年，病灶局限，肿瘤细胞具有典型的病理形态、生发中心样免疫表型和特征性的11q染色体异常，靶向测序存在GNA13、DDX3X、KMT2D、EP300等BLL-11q常见基因突变，经利妥昔单抗联合HyperCVAD方案治疗后中期评估均获得CR，符合BLL-11q特征。此类淋巴瘤目前虽被称为Burkitt样淋巴瘤，但越来越多的证据表明它与BL及其他类型的侵袭性B细胞淋巴瘤均存在遗传学上的本质差异，是一种独立类型的淋巴瘤。临床上，对于形态学具有BL或BL/DLBCL特征且呈生发中心样免疫表型、Ki-67指数高的患者，如无MYC重排，需加做11q23.3/11q24.3 FISH探针检查，排查BLL-11q的可能性，提高诊断准确率。