Overview of the Clinical Features of Li-Fraumeni Syndrome and the Current European ERN GENTURIS Guideline.

Patients with a tumour-risk syndrome have a significantly increased risk of developing cancer during their lifetime. A positive family history of tumour disease or an unusually early age of onset may be indicative of a tumour risk syndrome. With the diagnosis of a tumour risk syndrome it is possible to recommend a risk-adapted tumour surveillance programme for the patient and (asymptomatic) family members at risk. This facilitates early detection of possible tumours and thus often prevents advanced tumour stages. Li-Fraumeni syndrome is associated with a significantly increased risk of sarcoma and breast cancer in particular, but it is often not diagnosed clinically in those affected. This article reviews the clinical picture, genetic cause and special aspects in the diagnosis and care of patients with Li-Fraumeni syndrome. The initiative resulted from the European reference network GENTURIS, which has set itself the task of improving the identification and care of patients with tumour risk syndromes. A first step is the recent publication of a European guideline for Li-Fraumeni syndrome, which is summarised here and discussed in the context of existing recommendations. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

Cancer is still a life-threatening disorder, and this is especially true for cancers in patients with hereditary tumour risk syndromes (TRS). The European Reference Network (ERN) for Genetic Tumour Risk Syndromes – GENTURIS as one of 24 ERNs – was initiated by the European Commission in March 2017. Its mission is to improve the knowledge base and thus identify patients with TRS and to develop uniform treatment concepts across Europe ( www.genturis.eu ). This includes the development of guidelines at the European level. For TRS patients, cancer screening is crucial, but there are no national guidelines for many of the rare TRSs. One of the first EU guidelines developed by the ERN GENTURIS was prepared for patients with Li-Fraumeni syndrome (LFS) or TP53-associated tumour-risk syndromes. These syndromes, diagnostic and therapeutic aspects as well as the guideline published last year are presented here.

Hereditary TRS is a clinical entity with a significantly increased risk of developing certain tumours, usually due to a pathogenic germline variant in a single gene. As a rule, these are therefore classic monogenic hereditary diseases following the principles of Mendelian inheritance. Patients do not inherit the tumour, but rather the tumour disposition and thus the increased tumour risk.

At least 3 – 5% of all (solid) cancers – depending on the type of tumour and age of the patient, possibly considerably more – originate from a TRS. With almost 500 000 cases of cancer 1 annually in Germany, this amounts to at least 15 000 – 25 000 cases per year. Typical general criteria for suspected presence of TRS include:

unusually early tumour onset

multiple primary tumours in the patientʼs medical history

Familial clustering of tumours

Typical range of tumours in the patientʼs/family medical history

rare tumours

specific molecular tumour findings

TRS is suspected when taking the medical history of the patient and family. It has preventive and possibly therapeutic significance for the patient as well as for family members and is therefore highly relevant clinically. Once the genetic cause of a TRS has been established, information on the tumour risks, the appropriate preventive measures and possibly existing individual therapeutic measures are available for the specific TRS.

LFS Definition and Clinical Presentation

LFS is an autosomal dominant TRS with a prevalence of approximately 1 : 5000, caused by pathogenic germline variants in the TP53 tumour suppressor gene on chromosome 17p13. The primary neoplasms resulting from the inactivation of the p53 protein occur throughout life, i.e. from early childhood to late adulthood. Tumour-free survival to 30, 45 and 60 years of age is estimated at 55%, 15% and 5% respectively for women and 65%, 50% and 12% respectively for men 2 ,  3 . The range of tumour diseases is broad overall and differs between children and adults. Depending on the patientʼs age, the following tumours are most common:

Childhood: Adrenocortical carcinoma, choroid plexus tumour, rhabdomyosarcoma, medulloblastoma

Adolescence and early adulthood: Osteosarcoma, breast cancer, leukaemia, glioma, soft tissue sarcoma (malignant fibrous histiocytoma, liposarcoma, leiomyosarcoma)

Late adulthood: Pancreatic cancer, prostate cancer

Synchronous and metachronous tumour disorders are possible. Fig. 1 shows the incidence by age. A typical family tree and clinical course are illustrated in Fig. 2 a and b . The clinical variability of the LFS is determined partly by the varying residual activity of the p53 protein, since not all pathogenic variants in TP53 result in a complete loss of function. On the other hand, only some of the modifying genetic factors are known to date, and the same applies to lifestyle and environmental factors.

Fig. 1

 Tumour incidence in LFS for women and men, adapted from Mai et al. 2 .

Fig. 2

  a  Family tree of an LFS family. b  Timeline of diagnoses and treatment of a patient with LFS.

Molecular Genetic TP53 Diagnostics

The criteria for indicated molecular genetic analysis of TP53 are shown in Table 1 . Molecular genetics confirms the presence of LFS through the identification of a disease-causing germline variant in TP53 . Contrary to an initial hypothesis, LFS is not associated with variants in CHEK2 .

Table 1  Clinical criteria 21 for TP53 testing and Chompret criteria 22 ,  23 ,  24 .

Clinical criteria of classic LFS A patient with sarcoma diagnosed before the age of 45, AND a first-degree relative with cancer before the age of 45, AND a first or second-degree relative with cancer diagnosed before the age of 45 or a sarcoma regardless of age.

Chompret criteria A patient with a tumour on the LFS spectrum (soft tissue sarcoma, osteosarcoma, premenopausal breast cancer, brain tumour, adrenocortical carcinoma, leukaemia, or bronchoalveolar lung cancer) before the age of 45 years AND at least one first- or second-degree relative with a tumour of the LFS spectrum (except breast cancer, if the patient has breast cancer) before the age of 56 or with multiple tumours. OR A patient with multiple tumours (except multiple breast tumours), two of which belong to the LFS spectrum and the first of which occurred before the age of 46. OR A patient with adrenocortical carcinoma or choroid plexus tumour, or anaplastic rhabdomyosarcoma, regardless of family history. ORBreast cancer before the age of 31

Since TP53 has a more complex structure than was initially known, previous analyses did not always cover all regions of the gene. For example, TP53 encodes at least 8 different mRNA isoforms formed by alternative splicing or different promoter activity 4 ,  5 , resulting in up to 12 different protein isoforms. Recent data also reveal that intron 9 encodes two alternative exons (9β and 9γ) 6 ; likewise, intron 1 has been shown to be a hot spot for genomic rearrangements. Previous analyses of TP53 carried out some time ago with unremarkable results should therefore be repeated where necessary.

As TP53 is currently mostly investigated by NGS (next-generation sequencing) multigene analyses, TP53 variants are inevitably also found in cancer patients who do not meet established clinical criteria for TP53 testing ( Table 1 ). Although this may complicate the interpretation of TP53 variants, it can also identify LFS patients with a new (“de novo”) pathogenic variant who are not identified by clinical criteria because of their unremarkable family history. The proportion of de novo TP53 variants is estimated at up to 30% 7 , which is quite common compared to the de novo variant percentage in other tumour suppressor genes such as BRCA1 and BRCA2 (estimated at less than 5% 8 ). On the other hand, the known phenotypic spectrum of LFS is extended to milder courses.

TP53 Mosaic Variants

A disease-causing genetic variant inherited from one parent is usually heterozygous in all body cells as well as in the germ cells (oocytes, spermatozoa) of a patient. This results in a 50% risk of recurrence in offspring. However, TP53 variants often emerge as genetic mosaics, a juxtaposition of cells with and without the causative genetic variant 9 . There are basically two constellations to be differentiated here:

A variant may be present in isolation only in the germ cells of an individual. While such persons themselves are clinically healthy, they may have offspring with LFS. If several germ cells are affected, this is known as a germ cell mosaic, i.e. a juxtaposition of germ cells with and without a variant.

Variants can arise in early embryonic development and are then present in several, but not all, body tissues, which can impact on the clinical phenotype. This is called a somatic or postzygotic mosaicism. Depending on when this de novo variant occurred during embryonic development, more or fewer tissue parts or tissues are affected. The presence of TP53 alterations as somatic or postzygotic mosaic should be considered in patients with apparently sporadic tumour disease strongly suggestive of a disease-causing TP53 variant (e.g. early adrenocortical carcinoma, choroid plexus carcinoma and breast cancer before 31 years of age, multiple typical primary tumours) 10 . Molecular genetic analyses of a blood sample with such mosaics may be unremarkable. There is no increase in risk for siblings, as the parents do not carry this variant in their germ cells.

Variants only present in tumour tissue (somatic mutations) must be distinguished from the previously described mosaic constellations. TP53 variants in tumours are among the most common genetic alterations in malignancies and do not imply the presence of LFS; they are mostly sporadic tumours.

Detection of a TP53 variant in a blood analysis therefore does not confirm the clinical diagnosis of LFS, since a high percentage of circulating tumour DNA in the presence of tumour disease with a somatic TP53 variant can mimic the presence of a germline variant.

Similarly, the phenomenon of clonal haematopoiesis can simulate the presence of LFS 11 ,  12 . These are somatic TP53 variants in a clonal population of haematopoietic stem cells. Such alterations are detected with increasing frequency from around the age of 30, especially in smokers and following chemotherapy or radiotherapy 13 ,  14 .

Therefore, especially in case of a low allele frequency of a TP53 variant, the diagnosis can only be confirmed by analysing different tissues.

Interpretation of TP53 Variants

Assessment of loss-of-function variants (frameshift or nonsense variants, splice variants, deletions of single or multiple exons) is often clear-cut. Interpretation of the more common missense variants, on the other hand, is much more challenging. Here, a distinction must be made between loss-of-function and dominant-negative variants, which result in inactivation of the normal protein through tetramer formation with p53 wild-type proteins 15 . The dominant-negative TP53 variants have a higher penetrance, especially in childhood, than loss-of-function variants.

Sequence variants are classified according to the guidelines of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Association for Molecular Pathology (AMP) 16 . These so-called ACMG-AMP Guidelines are based on 28 different criteria from various categories. The classification also includes phenotype and family history data ( Table 1 ). Other aspects include the frequency of the variant in population databases (e.g. gnomAD), bioinformatics predictions of the effects of the variant on splicing and physicochemical alterations, and functional analyses. To address this complexity, a TP53 -specific Variant Curation Expert Panel (VCEP) was established under the umbrella of the ClinGen Consortium ( https://www.clinicalgenome.org ) to refine TP53 -specific ACMG AMP criteria. Since only variants of the ACMG-AMP classes 5 (pathogenic) and 4 (probably pathogenic) have clinical consequences, the current ERN guideline only designates variants of these two classes as “disease-causing” 17 . For this reason, differentiating class 1 – 3 variants (benign, probably benign and variant of uncertain significance) from class 4 and 5 variants has a high clinical relevancy and should only be carried out by experts with appropriate qualifications.

Screening and Prevention According to the Current ERN Guideline on Cancer Screening in LFS

The ERN guidelines should be understood as complementary to the national guidelines already present in some European countries. They represent the minimum care necessary for patients with LFS from the perspective of the European experts; this can be supplemented by the provisions from the respective national guidelines. Notwithstanding the guidelines, clinical patient care in special individual cases may be guided by expert opinion.

The ERN GENTURIS guidelines on LFS are based on a trial demonstrating that an intensified cancer surveillance programme increased the overall survival of LFS patients by over 20% 5 years after diagnosis 18 .

The ERN GENTURIS guideline recommends the closely-monitored cancer surveillance programme listed in Table 2 17 . The table contrasts the ERN recommendations with those of an international expert group 19 . Notable differences include that in childhood, the physical examination and ultrasound study of the abdomen and pelvis (as well as blood testing, if needed) are undertaken every 3 – 4 months instead of every six months. In addition, an upper GI endoscopy and colonoscopy are recommended regardless of patient and family history. An annual dermatological examination is also recommended, as well as a clinical breast examination for women aged 20 and over every six months. Since the risk of cancer is not solely defined by the variant, the international recommendations always recommend to start screening at birth or at the time of diagnosis, regardless of whether it is a (probably) pathogenic variant in the TP53 gene with a high risk of cancer in childhood. Moreover, with the exception of breast MRI (20 – 75 years), there is no “upward” age limit (applies in particular to cranial MRI). Apart from these non-invasive procedures, the option of a prophylactic bilateral mastectomy should be discussed in view of the high risk of breast cancer.

Table 2  Recommendations for cancer screening: Comparison of the ERN GENTURIS guideline 17 with an international guideline 19 .

ERN-GENTURIS guideline		International guideline
Type of examination	Time	Type of examination	Time (starting at birth or at time of diagnosis, unless otherwise stated)
* If there is a family history of childhood cancer, or if it is a variant that has already been described in the literature or in databases, or if it is a so-called “dominant negative” missense variant.
Complete physical examination (in children, look in particular for virilisation or premature puberty and measure blood pressure; after radiotherapy, look for the presence of basal cell carcinoma in the area irradiated).	Every six months starting at birth, annually starting at 18 years of age	Complete physical examination (including blood pressure, growth curves, pseudo-Cushing appearance, signs of virilisation, and complete neurological assessment).	Every 3 – 4 months in childhood, every six months in adulthood
Whole-body MRI (depending on the findings without gadolinium)	Annually, starting at birth in the presence of a (probably) pathogenic germline variant in the TP53 gene that is assessed to be associated with a high risk of cancer* or after previous chemotherapy or radiotherapy; otherwise starting at the age of 18 years	Whole-body MRI	Annually (every six months alternating with breast MRI and ultrasound of the abdomen and pelvis)
In women: Breast MRI	Annually, between 20 and 65 years of age	In women: Breast MRI	Annually, between 20 and 75 years of age (every six months alternating with whole-body MRI)
–	–	In women: Clinical breast examination	Every six months, starting at 20 years of age
Cranial MRI (with gadolinium at the initial examination, then without contrast medium depending on the findings)	Annually, starting at birth in the presence of a (probably) pathogenic germline variant in the TP53 gene, which is estimated to be associated with a high risk of cancer*; otherwise starting at the age of 18 years up to 50 years of age, especially in childhood every six months, alternating with whole-body MRI	Cranial MRI (with contrast medium at initial scan, then without contrast medium if previous MRI normal and no new pathologies).	Annually
Abdominal ultrasonography	Every six months starting from birth until the age of 18 years	Abdominal and pelvic ultrasonography	Every 3 – 4 months in childhood, annually in adulthood (every six months alternating with whole-body MRI)
Urine steroid profile, if the abdominal ultrasonography does not allow adequate visualisation of the adrenal glands.	Every six months starting from birth until the age of 18 years	If ultrasound quality is inadequate, blood profile (total testosterone, dehydroepiandrosterone sulphate and androstenedione).	Every 3 – 4 months in childhood
Colonoscopy	Every 5 years starting at the age of 18, if there is a family history of colorectal cancer or radiotherapy of the abdomen due to a previous cancer.	Upper GI endoscopy and colonoscopy	Every 2 – 5 years starting at 25 years of age
–	–	Dermatological examination	Annually, starting at 18 years of age

In addition, general signs of possible neoplasms should be assessed immediately; these include weight loss, fever, night sweats, fatigue and initially painless swelling in the muscles or connective tissue as a common symptom of sarcoma. Exogenous factors such as smoking, radioactive radiation, excessive UV radiation should be avoided as much as possible.

Tumour Biology

P53 fulfils numerous functions, including cell cycle regulation in the context of DNA repair, cellular ageing, cell death, autophagy, and metabolism. The physiological p53 tetramer binds to DNA in a sequence- or structure-specific manner; interactions take place between the 12 p53 isoforms already described as well as the proteins p63 and p73. Alterations in the TP53 gene result in the tumour suppressor function of p53 not being sufficiently effective and that, for example, the function of an activated oncogene can also be taken over. The same variant can induce different functional effects under different conditions, in healthy tissue and in the tumour. In many cases the second allele is inactivated in the tumour by deletion, missense mutation or uniparental disomy 20 .

Chemotherapy and Radiotherapy

It should be noted that the loss of p53 function can lead to the use of genotoxic chemotherapeutic agents and/or radiotherapy resulting in the emergence of additional neoplasms due to iatrogenic cell damage 19 . About 30% of the LFS patients who have undergone therapeutic radiotherapy develop a second neoplasia in the region irradiated.

Potentially risky therapeutic and diagnostic measures should therefore be administered with great caution. They can be employed if there are no less genotoxic alternatives and the diagnostic work-up and treatment are required in the current situation.

Databases

There are various unresolved issues with LFS:

How high are the tumour risks depending on the TP53 variant present?

What are risk-modifying genetic and non-genetic factors?

How can we improve prevention and screening?

How can we address the psychosocial aspects?

How can we improve cancer treatment in patients with LFS?

These issues can only be resolved by collecting relevant data from LFS patients and their families. LFS is included in the following databases:

In Germany, an LFS registry was established in 2017 to collect blood and tumor specimens as well as clinical and genetic data from LFS patients. Registration is possible for patients themselves or through their doctors. The registry cooperates internationally with the Li-Fraumeni Exploration (LiFE) Research Consortium, with the so-called LiFT-UP trial, and with the international LFS patient organisation, which also has a German branch ( https://lfsa-deutschland.de ).

The “Research4Rare” research networks funded by the German Federal Ministry of Education and Research (BMBF) aim to improve the diagnosis of rare diseases. The LFS register described above is part of one of these joint BMBF projects, within the framework of which a clinical whole-body MRI trial is being carried out.

Other registries of the German Consortium on Familial Breast and Ovarian Cancer and the German Consortium for Familial Colorectal Cancer are administered centrally for all participating sites.

The German Society of Human Genetics (Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V.) organises expert working groups with the participation of patient representatives, including the working group “Hereditary Tumour Diseases”, with more than 30 active sites to establish and operate databases and registries, including TRS with LFS.

These and other pertinent registries, actors and activities are listed as examples in Table 3 .

Table 3  Registry and database examples of LFS patients.

No.	Registry/Database	Authority
1.	Li-Fraumeni syndrome cancer predisposition syndrome registry 01 www.krebs-praedisposition.de	Working Group on Genetic Cancer Predisposition of the Society of Paediatric Oncology and Haematology (GPOH)
2.	HerediCaRe database www.konsortium-familiaerer-brustkrebs.de	German Consortium on Familial Breast and Ovarian Cancer
3.	Hereditary colorectal cancer www.hnpcc.de	German Consortium on Familial Colorectal Cancer
4.	Registry and database on tumour disposition syndromes www.gfhev.de	German Society of Human Genetics
5.	Registry ERN GENTURIS www.genturis.eu	European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes (ERN-GENTURIS)
6.	Research4Rare www.research4rare.de/register-biobanken	Research networks on rare diseases, Centres for Rare Diseases in Germany
7.	German Genome Phenomenon Archive (GHGA) www.ghga.de	German Genome Phenomenon Archive
8.	Infrastructure platform for biobanks and registries http://www.tmf-ev.de	Technology and Methods Platform for Networked Medical Research (TMF)
9.	Comprehensive analysis of registries and databases www.medizininformatik-initiative.de	Medical informatics initiative

These numerous activities should be available for use throughout Germany by all specialties to improve the identification and care of all patients and families with hereditary tumour disposition, including LFS.

Outlook

In conclusion, the identification and correct classification of monogenic hereditary TRS is important, as patients and asymptomatic carriers require specialised long-term medical care. On the one hand, there is a high lifetime risk for a specific and often broad range of tumours, as well as a high risk of recurrence in first-degree relatives. On the other hand, efficient risk reduction is possible through TRS-specific intensified screening programmes and surgical measures. For some TRS, there are now also specific approaches to drug treatment. Nevertheless, it can be assumed that a large number of families still remain unidentified and thus do not receive adequate care.

TRS thus stand paradigmatically for an extremely successful concept of preventive oncology and individualised (personalised) medicine. Virtually every doctor will encounter them in every age group, and they sometimes show marked clinical variation, even within the same family. Professional care of patients and their relatives particularly requires multispecialty cooperation between human genetics, pathology and various clinical specialties. Diagnostics, coordination of screening and treatment should involve specialised centres.

Key Messages

LFS is one of the hereditary TRSs of childhood and adulthood, and is often not diagnosed.

An EU guideline complementing existing national and international recommendations has just been established for the LFS.

Clinical consequences should only be considered for (probably) pathogenic TP53 germline variants, but not for variants of undetermined relevance.

Special considerations must be taken into account in the diagnosis and tumour treatment of LFS patients, in particular the strict indication of measures involving radiation exposure.

Patients should be cared for in a multispecialty team at specialised centres.

Einleitung

Krebs ist nach wie vor eine lebensbedrohende Erkrankung, das gilt vor allem auch für Krebserkrankungen bei Patienten mit erblichen Tumor-Risiko-Syndromen (TRS). Seit März 2017 gibt es auf Initiative der Europäischen Kommission das Europäische Referenznetzwerk (ERN) für Genetische Tumor-Risiko-Syndrome – GENTURIS als eines von 24 ERNs. Der Auftrag ist die Verbesserung der Wissenslage und damit die Erfassung von Patienten mit TRS und die Entwicklung europaweit einheitlicher Versorgungskonzepte ( www.genturis.eu ). Hierzu gehört die Erstellung von Leitlinien auf europäischer Ebene. Für Patienten mit TRS spielt die Krebsfrüherkennung eine wesentliche Rolle, für viele der seltenen TRS gibt es jedoch keine nationalen Leitlinien. Eine der ersten aus dem ERN GENTURIS hervorgegangenen EU-Leitlinien wurde für Patienten mit einem Li-Fraumeni Syndrom (LFS) bzw. TP53-assoziierten Tumor-Risiko-Syndromen geschrieben. Diese Syndrome, diagnostische und therapeutische Aspekte sowie die im letzten Jahr veröffentlichte Leitlinie werden hier dargestellt.

Unter einem erblichen TRS versteht man ein Krankheitsbild mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entstehung bestimmter Tumoren, das meist auf einer pathogenen Keimbahn-Variante in einem einzelnen Gen beruht. Es handelt sich somit in der Regel um klassische monogene Erbkrankheiten, die den Mendelʼschen Gesetzen der Vererbung folgen. Vererbt wird dabei nicht der Tumor, sondern die Tumordisposition und damit das erhöhte Tumorrisiko.

Mindestens 3 – 5% aller (soliden) Krebserkrankungen – je nach Tumortyp und Patientenalter ggf. auch deutlich mehr – entstehen auf dem Boden eines TRS, in Deutschland sind das bei knapp 500 000 Krebserkrankungen 1 jährlich mindestens 15 000 – 25 000. Typische allgemeine Verdachtskriterien für das Vorliegen eines TRS sind:

für den Tumor ungewöhnlich frühes Erkrankungsalter

multiple Primärtumoren in der Eigenanamnese

familiäre Häufung von Tumoren

typisches Spektrum der Tumoren in der Eigen-/Familienanamnese

seltene Tumoren

spezifische molekulare Tumorbefunde

Der Verdacht auf ein TRS ergibt bei der Erhebung der Eigen- und Familiengeschichte und ist sowohl für den Patienten als auch für die Familienmitglieder von präventiver und ggfs. therapeutischer Bedeutung und damit von hoher klinischer Relevanz. Ist die genetische Ursache eines TRS geklärt, sind für die einzelnen TRS Informationen zu den Tumorrisiken, den entsprechend präventiven Maßnahmen und ggfs. vorhandenen individuellen Therapiemaßnahmen verfügbar.

Definition und Klinik des Li-Fraumeni Syndroms

Das LFS ist ein autosomal-dominantes TRS mit einer Prävalenz von ca. 1 : 5000, verursacht durch pathogene Keimbahn-Varianten im TP53 -Tumorsuppressor-Gen auf Chromosom 17p13. Die durch die Inaktivierung des p53-Proteins bedingten primären Neoplasien treten lebenslang, d. h. vom frühen Kindesalter bis ins höhere Erwachsenenalter auf. Das tumorfreie Überleben bis zum 30., 45., und 60. Lebensjahr wird für Frauen auf 55%, 15% und 5% geschätzt, für Männer auf 65%, 50% und 12% 2 ,  3 . Das Spektrum der Tumorerkrankungen ist insgesamt breit und unterscheidet sich bei Kindern und Erwachsenen. Abhängig vom Patientenalter stehen die folgenden Tumoren im Vordergrund:

Kindesalter: Nebennierenrindenkarzinom, Choroid-Plexus-Tumor, Rhabdomyosarkom, Medulloblastom

Jugendalter bzw. frühes Erwachsenenalter: Osteosarkom, Mammakarzinom, Leukämie, Gliom, Weichteilsarkom (malignes fibröses Histiozytom, Liposarkom, Leiomyosarkom)

spätes Erwachsenenalter: Pankreaskarzinom, Prostatakarzinom

Syn- und metachrone Tumorerkrankungen sind möglich. Die altersabhängige Inzidenz ist in Abb. 1 dargestellt. Ein typischer Stammbaum und klinischer Verlauf sind in Abb. 2 a und b gezeigt. Die klinische Variabilität des LFS wird zum einen durch die unterschiedliche Restaktivität des p53-Proteins bestimmt, da nicht alle pathogenen Varianten in TP53 zu einem völligen Funktionsverlust führen. Zum anderen gibt es bislang nur teilweise bekannte modifizierende genetische Faktoren, gleiches gilt für Lebensstil und Umweltfaktoren.

Abb. 1

 Tumorinzidenzen bei LFS für Frauen und Männer, adaptiert nach Mai et al. 2 .

Abb. 2

  a  Stammbaum einer Familie mit LFS. b  Zeitlicher Verlauf von Diagnosen und Therapie einer Patientin mit LFS.

Molekulargenetische TP53 -Diagnostik

Die Indikationskriterien für eine molekulargenetische Analyse von TP53 sind in Tab. 1 dargestellt. Ein LFS ist mit dem Nachweis einer krankheitsursächlichen Keimbahn-Variante in TP53 molekulargenetisch gesichert. Entgegen einer initialen Annahme sind Varianten in CHEK2 nicht mit dem LFS assoziiert.

Tab. 1  Klinische Kriterien 21 für eine TP53 -Testung und Chompret-Kriterien 22 ,  23 ,  24 .

klinische Kriterien für das klassische LFS Ein Proband mit einem Sarkom diagnostiziert vor dem 45. Lebensjahr, UND einem erstgradig Verwandten mit Krebs vor dem 45. Lebensjahr UND einem erst- oder zweitgradig Verwandten mit Krebs vor dem 45. Lebensjahr oder einem Sarkom unabhängig vom Alter.

Chompret-Kriterien Ein Proband mit einem Tumor des LFS-Spektrums (Weichteilsarkom, Osteosarkom, prämenopausaler Brustkrebs, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie oder bronchoalveolärer Lungenkrebs) vor dem 45. Lebensjahr UND mindestens einen erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem Tumor des LFS-Spektrums (außer Brustkrebs, wenn der Proband Brustkrebs hat) vor dem 56. Lebensjahr oder mit multiplen Tumoren. ODER Ein Proband mit multiplen Tumoren (außer multiple Brusttumoren), von denen 2 zum LFS-Spektrum gehören und von denen der erste vor dem 46. Lebensjahr auftrat. ODER Ein Proband mit Nebennierenrindenkarzinom oder Choroidplexus-Tumor oder anaplastischem Rhabdomyosarkom, unabhängig von der Familienanamnese. ODERBrustkrebs vor dem 31. Lebensjahr

TP53 weist eine komplexere Struktur auf als initial bekannt, sodass in zurückliegenden Analysen nicht immer alle Bereiche des Gens erfasst wurden. So kodiert TP53 für mindestens 8 verschiedene mRNA-Isoformen, die durch alternatives Spleißen bzw. durch eine unterschiedliche Promotoraktivität gebildet werden 4 ,  5 , sodass bis zu 12 verschiedene Protein-Isoformen erzeugt werden. Neuere Daten zeigen auch, dass Intron 9 2 alternative Exons (9β und 9γ) kodiert 6 ; ebenso konnte gezeigt werden, dass Intron 1 einen Hotspot für genomische Rearrangements darstellt. Länger zurückliegende Analysen von TP53 mit unauffälligem Befund sollten daher ggf. wiederholt werden.

Da TP53 gegenwärtig meist mittels NGS-Multi-Gen-Analysen (NGS, Next-Generation-Sequencing) untersucht wird, werden zwangsläufig auch TP53 -Varianten bei Patienten mit Krebserkrankungen gefunden, bei denen keine etablierten klinischen Kriterien zur TP53 -Testung ( Tab. 1 ) erfüllt sind. Dies kann einerseits die Interpretation von TP53 -Varianten erschweren; andererseits können so aber auch LFS-Patienten mit einer neu entstandenen („de novo“) pathogenen Variante identifiziert werden, die aufgrund der unauffälligen Familienanamnese nicht über klinische Kriterien erfasst werden. Die Häufigkeit der De-novo-Entstehung von TP53 -Varianten wird auf bis zu 30% geschätzt 7 , was im Vergleich zur De-novo-Variantenhäufigkeit in anderen Tumorsuppressorgenen wie BRCA1 und BRCA2 (geschätzt weniger als 5% 8 ) häufig ist. Zum anderen wird das bekannte phänotypische Spektrum des LFS hin zu milderen Verläufen erweitert.

TP53 -Mosaikvarianten

Eine von einem Elternteil vererbte krankheitsursächliche genetische Variante liegt bei einer Person meist in allen Körperzellen sowie auch in den Keimzellen (Ei-, Samenzellen) heterozygot vor. Daraus resultiert ein 50%iges Wiederholungsrisiko für Nachkommen. TP53 -Varianten treten allerdings nicht selten als genetische Mosaike auf, einem Nebeneinander von Zellen mit und ohne die ursächliche genetische Variante 9 . Grundsätzlich sind hierbei 2 Konstellationen zu unterscheiden:

Eine Variante kann isoliert nur in den Keimzellen eines Individuums vorliegen. Diese Person selbst ist klinisch gesund, kann aber Nachkommen mit einem LFS bekommen. Sind mehrere Keimzellen betroffen, spricht man von einem Keimzellmosaik, also ein Nebeneinander von Keimzellen mit und ohne Variante.

Eine Variante kann in der frühen Embryonalentwicklung auftreten, sie liegt dann in mehreren, nicht aber in allen Körpergeweben vor, was den klinischen Phänotyp beeinflussen kann. Dies bezeichnet man als somatisches oder postzygotisches Mosaik. Je nachdem, wann diese De-novo-Variante während der Embryonalentwicklung aufgetreten ist, sind mehr oder weniger Gewebeanteile bzw. Gewebe betroffen. Das Vorhandensein von TP53 -Veränderungen als somatisches oder postzygotisches Mosaik sollte bei Patienten mit scheinbar sporadischen Tumorerkrankungen, die stark auf eine krankheitsverursachende TP53 -Variante hinweisen, berücksichtigt werden (z. B. frühes Nebennierenrindenkarzinom, Choroid-Plexus-Karzinom und Brustkrebs vor dem 31. Lebensjahr, multiple typische Primärtumoren) 10 . Das Vorliegen solcher Mosaike kann zu unauffälligen molekulargenetischen Analysen in einer Blutprobe führen. Für Geschwister ergibt sich keine Risikoerhöhung, da die Eltern diese Variante nicht in den Keimzellen tragen.

Von den vorgenannten Mosaikkonstellationen abzugrenzen sind Varianten, die nur im Tumorgewebe (somatische Mutationen) vorliegen. TP53 -Varianten im Tumor gehören zu den häufigsten genetischen Veränderungen in Malignomen und bedeuten nicht, dass ein LFS vorliegt, es handelt sich meistens um sporadische Tumoren.

Der Nachweis einer TP53 -Variante in einer Blutanalyse sichert die klinische Diagnose eines LFS daher nicht, denn eine hohe Fraktion an zirkulierender Tumor-DNA bei einer vorliegenden Tumorerkrankung mit somatischer TP53 -Variante kann das Vorliegen einer Keimbahn-Variante vortäuschen.

Ebenso kann das Phänomen der klonalen Hämatopoese das Vorliegen eines LFS simulieren 11 ,  12 , hierbei handelt es sich um somatische TP53 -Varianten in einer klonalen Population hämatopoetischer Stammzellen. Solche Veränderungen sind ab dem ca. 30. Lebensjahr zunehmend häufiger nachweisbar, insbesondere bei Nikotinabusus und nach einer Chemotherapie oder Radiatio 13 ,  14 .

Daher ist insbesondere bei einer geringen Allelfrequenz einer TP53 -Variante die Analyse unterschiedlicher Gewebe für die Diagnosesicherung notwendig.

Interpretation von TP53 -Varianten

Die Beurteilung von Varianten mit Funktionsverlust, sog. „loss-of–function“-Varianten (Frameshift- oder Nonsense-Varianten, Spleißvarianten, Deletionen einzelner oder mehrerer Exons) ist oft eindeutig. Die Interpretation der häufigeren Missense-Varianten ist dagegen deutlich anspruchsvoller. Hier ist zwischen „loss-of-function“ und dominant-negativen Varianten zu unterscheiden, die durch Tetramerbildung mit p53-Wildtyp-Proteinen zu einer Inaktivierung des normalen Proteins führen 15 . Die dominant-negativen TP53 -Varianten weisen eine höhere Penetranz, insbesondere in der Kindheit, auf als „loss-of-function“ Varianten.

Bei der Klassifizierung von Sequenzvarianten gelten die Richtlinien des „American College of Medical Genetics and Genomics“ (ACMG) und der „Association for Molecular Pathology“ (AMP) 16 . Diese sogenannten ACMG-AMP Guidelines basieren auf 28 verschiedenen Kriterien aus unterschiedlichen Kategorien. Unter anderem fließen phänotypische und familienanamnestische Daten in die Klassifizierung ein ( Tab. 1 ). Weitere Aspekte sind u. a. die Häufigkeit der Variante in Populationsdatenbanken (z. B. gnomAD), bioinformatische Vorhersagen der Auswirkungen der Variante auf das Spleißen bzw. physikalisch-chemische Veränderungen sowie funktionelle Analysen. Um dieser Komplexität Rechnung zu tragen, wurde unter dem Schirm des ClinGen-Konsortiums ( https://www.clinicalgenome.org ) ein TP53 -spezifisches „Variant Curation Expert Panel“ (VCEP) gegründet, um TP53 -spezifische ACMG-AMP-Kriterien weiterzuentwickeln. Da ausschließlich Varianten der ACMG-AMP-Klassen 5 (pathogen) und 4 (wahrscheinlich pathogen) eine klinische Relevanz besitzen, werden nur Varianten dieser beiden Klassen in der aktuellen ERN-Leitlinie als „krankheitsverursachend“ bezeichnet 17 . Die Unterscheidung von Varianten der Klassen 1 – 3 (benigne, wahrscheinlich benigne und unklar) und Varianten der Klassen 4 und 5 hat aus diesem Grund eine hohe klinische Relevanz und sollte nur von entsprechend qualifizierten Experten durchgeführt werden.

Vorsorge und Prävention entsprechend der aktuellen ERN-Leitlinie zur Krebsfrüherkennung beim LFS

Die Leitlinien der ERN sind als komplementär zu den in manchen europäischen Ländern bereits vorhandenen nationalen Leitlinien zu betrachten. Sie repräsentieren die aus Sicht der europäischen Experten notwendige Mindestversorgung von Patienten mit LFS, diese kann durch die Vorgaben aus den jeweiligen nationalen Leitlinien ergänzt werden. Abweichend von den Leitlinien kann in speziellen Einzelfällen die Expertenmeinung die klinische Versorgung eines Patienten definieren.

Die Leitlinien des ERN GENTURIS zum LFS basieren auf einer Studie, die zeigt, dass sich das Gesamtüberleben von Patienten mit LFS 5 Jahre nach Diagnose mit einem intensivierten Krebsfrüherkennungsprogramm um über 20% steigern ließ 18 .

Die ERN GENTURIS-Leitlinie empfiehlt das in Tab. 2 aufgeführte engmaschige Krebsfrüherkennungsprogramm 17 . In der Tabelle werden den ERN-Empfehlungen diejenigen einer internationalen Expertengruppe 19 gegenübergestellt. Nennenswerte Unterschiede sind, dass im Kindesalter die körperliche Untersuchung und ein Ultraschall von Abdomen und Becken (sowie ggf. eine Blutuntersuchung) alle 3 – 4 Monate statt halbjährlich durchgeführt werden. Zudem werden eine obere Endoskopie und eine Koloskopie unabhängig von der Eigen- und Familienanamnese empfohlen. Zusätzlich wird eine jährliche dermatologische Untersuchung sowie für Frauen ab 20 Jahren eine halbjährliche klinische Brustuntersuchung empfohlen. In den internationalen Empfehlungen wird der Beginn der Untersuchungen immer ab Geburt bzw. ab Diagnosestellung empfohlen, unabhängig davon, ob es sich um eine (wahrscheinlich) pathogene Variante im TP53 -Gen mit einem hohen Krebsrisiko im Kindesalter handelt, da das Krebsrisiko nicht ausschließlich durch die Variante definiert wird. Zudem gibt es bis auf das Brust-MRT (20 – 75 Jahre) keine Altersbeschränkung „nach oben“ (betrifft insbesondere das Schädel-MRT). Neben diesen nicht invasiven Verfahren sollte aufgrund des hohen Mammakarzinomrisikos die Möglichkeit einer prophylaktischen bilateralen Mastektomie besprochen werden.

Tab. 2  Empfehlungen für Krebsfrüherkennungsuntersuchungen: Vergleich der ERN GENTURIS-Leitlinie 17 mit einer internationalen Leitlinie 19 .

ERN-GENTURIS-Leitlinie		internationale Leitlinie
Art der Untersuchung	Zeitpunkte	Art der Untersuchung	Zeitpunkte (wenn nicht anders angegeben ab Geburt bzw. Diagnosestellung)
* Das heißt, wenn in der Familie Krebserkrankungen im Kindesalter aufgetreten sind oder es sich um eine Variante handelt, bei der bereits in der Literatur oder in Datenbanken Tumorerkrankungen im Kindesalter beschrieben sind, oder es sich um eine sog. „dominant negative“ Missense-Variante handelt.
komplette körperliche Untersuchung (im Kindesalter sollte v. a. auf eine Virilisierung oder verfrühte Pubertät geachtet sowie der Blutdruck gemessen werden; nach einer Radiotherapie sollte im Bestrahlungsfeld auf das Auftreten von Basalzellkarzinomen geachtet werden)	ab Geburt halbjährlich, ab 18 Jahren jährlich	komplette körperliche Untersuchung (einschließlich Blutdruck, Wachstumskurven, cushingoide Erscheinung, Anzeichen einer Virilisierung und vollständige neurologische Beurteilung)	im Kindesalter alle 3 – 4 Monate, im Erwachsenenalter halbjährlich
Ganzkörper-MRT (in Abhängigkeit der Befunde ohne Gadolinium)	jährlich, ab Geburt bei Vorliegen einer (wahrscheinlich) pathogenen Keimbahn-Variante im TP53 -Gen, die mit einem hohen Krebsrisiko einhergehend eingeschätzt wird* oder nach vorheriger Chemo- oder Radiotherapie; sonst ab dem Alter von 18 Jahren	Ganzkörper-MRT	jährlich (halbjährlich wechselnd zu Brust-MRT und Ultraschall des Abdomens und Beckens)
für Frauen: Brust-MRT	jährlich, zwischen 20 und 65 Jahren	für Frauen: Brust-MRT	jährlich, zwischen 20 und 75 Jahren (halbjährlich wechselnd zu Ganzkörper-MRT)
–	–	für Frauen: klinische Brustuntersuchung	halbjährlich, ab 20 Jahren
Schädel-MRT (bei Erstuntersuchung mit Gadolinium, danach in Abhängigkeit der Befunde ohne Kontrastmittel)	jährlich, ab Geburt bei Vorliegen einer (wahrscheinlich) pathogenen Keimbahn-Variante im TP53 -Gen, die mit einem hohen Krebsrisiko einhergehend eingeschätzt wird*; sonst ab dem Alter von 18 Jahren bis zum Alter von 50 Jahren, insbesondere im Kindesalter halbjährlich abwechselnd mit Ganzkörper-MRT	Schädel-MRT (bei Erstuntersuchung mit Kontrastmittel, danach ohne Kontrastmittel, wenn vorheriges MRT normal und keine neuen Auffälligkeiten)	jährlich
Ultraschall des Abdomens	halbjährlich ab Geburt bis zum Alter von 18 Jahren	Ultraschall des Abdomens und Beckens	im Kindesalter alle 3 – 4 Monate, im Erwachsenenalter jährlich (halbjährlich wechselnd zu Ganzkörper-MRT)
Bestimmung Steroide im Urin, wenn der Abdomen-Ultraschall keine ausreichende Darstellung der Nebenniere ermöglicht	halbjährlich ab Geburt bis zum Alter von 18 Jahren	bei unzureichender Ultraschallqualität Blutuntersuchung (Gesamt-Testosteron, Dehydroepiandrosteronsulfat und Androstendion)	im Kindesalter alle 3 – 4 Monate
Koloskopie	alle 5 Jahre ab dem Alter von 18 Jahren, wenn in einer Familie Darmkrebs aufgetreten ist oder eine Radiotherapie des Bauchraums aufgrund einer vorhergehenden Krebserkrankung erfolgt ist	obere Endoskopie und Koloskopie	alle 2 – 5 Jahre, ab 25 Jahren
–	–	dermatologische Untersuchung	jährlich, ab 18 Jahren

Zusätzlich sollen allgemeine Anzeichen einer Tumorerkrankung sofort abgeklärt werden, diese sind Gewichtsverlust, Fieber, nächtliches Schwitzen, Abgeschlagenheit oder eine anfangs schmerzlose Schwellung im Muskel oder Bindegewebe als häufiges Symptom eines Sarkoms. Exogene Faktoren wie Rauchen, radioaktive Strahlung, übermäßige UV-Strahlung sollten – soweit möglich – vermieden werden.

Tumorbiologie

P53 erfüllt zahlreiche Aufgaben, dazu gehören die Regulierung des Zellzyklus im Rahmen der DNA-Reparatur, des zellulären Alterns, des Zelltods, der Autophagie und des Stoffwechsels. Das physiologische p53-Tetramer bindet sequenz- oder strukturspezifisch an DNA, es erfolgen Interaktionen zwischen den 12 bereits genannten p53-Isoformen sowie den Proteinen p63 und p73. Veränderungen im TP53 -Gen führen dazu, dass die Tumorsuppressorfunktion von p53 nicht ausreichend wirksam ist und dass z. B. auch die Funktion eines aktivierten Onkogens übernommen werden kann. Die gleiche Variante kann unter verschiedenen Bedingungen, in gesundem Gewebe oder im Tumor zu unterschiedlichen funktionellen Auswirkungen führen. Häufig erfolgt im Tumor die Inaktivierung des 2. Allels durch Deletion, Missense-Mutation oder uniparentale Disomie 20 .

Chemo- und Strahlentherapie

Es ist zu beachten, dass die fehlende p53-Funktion dazu führen kann, dass der Einsatz von genotoxischen Chemotherapeutika und/oder Bestrahlung zum Auftreten von weiteren Neoplasien infolge iatrogener Zellschäden führen kann 19 . Etwa 30% der therapeutisch bestrahlten LFS-Patienten entwickeln im Bestrahlungsfeld eine Zweitneoplasie.

Potenziell risikobehaftete therapeutische oder auch diagnostische Maßnahmen sollten deshalb sehr zurückhaltend eingesetzt werden. Sie können zur Anwendung kommen, wenn es keine weniger genotoxischen Alternativen gibt und die Diagnostik und Therapie in einer aktuell vorliegenden Situation erforderlich ist.

Datenbanken

Beim LFS bestehen diverse offene Fragen:

Wie hoch sind die Tumorrisiken in Abhängigkeit von der vorliegenden TP53 -Variante?

Was sind risikomodifizierende genetische und nicht genetische Faktoren?

Wie können wir die Prävention und Früherkennung verbessern?

Wie können wir die psychosozialen Aspekte adressieren?

Wie können wir Krebserkrankungen bei Patienten mit LFS besser behandeln?

Zur Klärung dieser Fragen ist die Erhebung entsprechender Daten von LFS-Patienten und -Familien notwendig. Das LFS ist in folgenden Datenbanken berücksichtigt:

In Deutschland wurde 2017 ein LFS-Register etabliert zur Sammlung von Blut- und Tumorproben sowie klinischer und genetischer Daten von LFS-Patienten. Die Patienten können sich selbst oder über ihre Ärzte registrieren. Das Register arbeitet international mit dem Li-Fraumeni Exploration (LiFE) Research Consortium, mit der sogenannten LiFT-UP-Studie und mit der internationalen LFS-Patientenorganisation, die auch einen deutschen Zweig hat, zusammen ( https://lfsa-deutschland.de ).

Die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Forschungsverbünde „Research4Rare“ sollen die Diagnostik seltener Erkrankungen verbessern. Das o. g. LFS-Register ist Bestandteil eines dieser BMBF-Verbundprojekte, im Rahmen dessen u. a. eine klinische Ganzkörper-MRT-Studie erfolgt.

Weitere Register des Deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs und des Deutschen Konsortium für Familiären Darmkrebs werden für alle beteiligten Standorte zentral geführt.

Die Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V. organisiert fachliche Arbeitskreise unter Beteiligung von Patientenvertretern, dazu gehört auch der Arbeitskreis „Erbliche Tumorerkrankungen“, mit mehr als 30 aktiven Standorten zum Aufbau und Betrieb von Datenbanken und Registern, u. a. für TRS einschließlich LFS.

Diese und weitere relevante Register, Akteure und Aktivitäten sind beispielhaft in Tab. 3 aufgeführt.

Tab. 3  Beispielhafte Liste der Register und Datenbanken mit LFS-Patienten.

Nr.	Register/Datenbank	Zuständigkeit
1.	Li-Fraumeni Syndrom-Krebsprädispositionssyndrom-Register 01 www.krebs-praedisposition.de	Arbeitsgemeinschaft Genetische Krebsprädisposition der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie e. V. (GPOH)
2.	HerediCaRe Datenbank www.konsortium-familiaerer-brustkrebs.de	Deutsches Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs
3.	Erblicher Darmkrebs www.hnpcc.de	Deutsches Konsortium für Familiären Darmkrebs
4.	Register und Datenbank für Tumordispositionssyndrome www.gfhev.de	Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V.
5.	Register ERN GENTURIS www.genturis.eu	Europäisches Referenznetzwerk für Genetische Tumorrisikosyndrome (ERN-GENTURIS)
6.	Research4Rare www.research4rare.de/register-biobanken	Forschungsverbünde für seltene Erkrankungen, Zentren für Seltene Erkrankungen in Deutschland
7.	Deutsches Genom-Phänom-Archiv (GHGA) www.ghga.de	Deutsche Genom-Phänom-Archiv
8.	Infrastrukturplattform für Biobanken und Register www.tmf-ev.de	Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e. V. (TMF)
9.	Übergreifende Auswertung von Registern und Datenbanken www.medizininformatik-initiative.de	Medizin-Informatik-Initiative

Diese zahlreichen Aktivitäten sollen deutschlandweit durch alle Fachdisziplinen zur Verbesserung der Identifikation und Betreuung aller Patienten und Familien mit erblicher Tumordisposition einschließlich LFS genutzt werden können.

Ausblick

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Erkennung und korrekte Einordnung monogen erblicher TRS wichtig ist, da Patienten und asymptomatische Anlageträger eine spezielle und langfristige medizinische Betreuung benötigen. Einerseits besteht ein hohes Lebenszeitrisiko für ein bestimmtes und oft breites Tumorspektrum sowie ein hohes Wiederholungsrisiko bei erstgradig verwandten Familienangehörigen. Andererseits ist durch TRS-spezifische intensivierte Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen sowie chirurgische Maßnahmen eine effiziente Risikoreduktion möglich. Für einige TRS bestehen inzwischen auch spezifische medikamentöse Therapieansätze. Trotzdem ist davon auszugehen, dass noch immer ein großer Teil der Familien nicht identifiziert und damit nicht adäquat betreut wird.

TRS stehen somit paradigmatisch für ein äußerst erfolgreiches Konzept der präventiven Onkologie und individualisierten (personalisierten) Medizin. Sie begegnen praktisch jedem Arzt in jeder Altersgruppe und zeigen eine mitunter ausgeprägte klinische Variabilität, auch innerhalb einer Familie. Für die professionelle Betreuung der Patienten und ihrer Angehörigen ist in besonderem Maße eine multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Humangenetik, Pathologie und verschiedenen klinischen Disziplinen notwendig. Spezialisierte Zentren sollten in die Diagnostik, Koordination der Früherkennung und Behandlung eingebunden sein.

Kernaussagen

Das LFS gehört zu den erblichen TRS des Kindes- und Erwachsenenalters, häufig wird es nicht erkannt.

Für das LFS wurde gerade eine EU-Leitlinie erarbeitet, die bestehende nationale und internationale Empfehlungen ergänzt.

Klinische Konsequenzen sollten nur bei (wahrscheinlich) pathogenen TP53 -Keimbahn-Varianten, nicht jedoch bei Varianten unklarer Signifikanz, gezogen werden.

Bei der Diagnostik und Tumortherapie von Patienten mit LFS sind Besonderheiten zu beachten, insbesondere die strenge Indikationsstellung für strahlenbelastende Maßnahmen.

Die Betreuung der Patienten sollte in einem interdisziplinären Team an spezialisierten Zentren erfolgen.