Awareness of primary immunodeficiency diseases at a national pediatric reference center in Peru.

OBJECTIVE: To investigate the level of awareness of primary immunodeficiency diseases among physicians working at Instituto Nacional de Salud del Niño.
METHODS: Cross-sectional study including pediatric residents and pediatricians working at the Instituto Nacional de Salud del Niño during the study period (2017-2019). Physicians working at the immunology unit and surgery departments were excluded. Three aspects of awareness of primary immunodeficiency diseases were investigated: education, general knowledge, and diagnostic suspicion and actions taken in the face of suspicion.
RESULTS: This sample comprised 83 physicians with a median age of 33 years. Most physicians were women (71.1%) and half were pediatric residents. During their undergraduate studies, 43.1% had taken primary immunodeficiency disease courses, and 39.2% had attended conferences on this topic. During their residency training, 25.9% had taken primary immunodeficiency disease courses, and 60.3% had participated in conferences on this topic. Among pediatricians, 50% had taken primary immunodeficiency disease courses, and 53.1% had attended conferences on this topic. Only 39.8% of physicians reported being familiar with the list of 10 warning signs developed by the Jeffrey Modell Foundation. More than half of physicians considered the lack of access to laboratory tests the major challenge in making diagnosis of primary immunodeficiency diseases.
CONCLUSION: This study revealed limited awareness of primary immunodeficiency diseases among physicians working at Instituto Nacional de Salud del Niño. Although most physicians suspected primary immunodeficiency diseases in patients with a history of recurrent infections and frequent use of antibiotics, not all of them were familiar with the list of 10 warning signs proposed by the Jeffrey Modell Foundation, nor were they able to describe ancillary tests requested in suspected cases.

INTRODUCTION

Primary immunodeficiency diseases (PIDD) are a heterogeneous group of disorders of the immune system. The most common presentations include severe recurrent infections, neoplasms, atopy and autoimmune conditions, with high mortality, especially in patients with severe combined immunodeficiency.( Approximately 6 million people worldwide suffer from PIDD.( However, the number of reported cases is lower.

In August 2020, the Latin American Society for Immunodeficiencies (LASID) registered 8,383 cases of PIDD. Peru contributed with 213 cases (2.5% of total caseload), of which 33.8% were reported by Unidad Funcional de Alergia, Asma e Inmunologia (UFAAI), of the Instituto Nacional de Salud del Niño (INSN) - Breña, LIM, Peru( the most important Peruvian health center for training in pediatrics. In 2015, the Jeffrey Modell Foundation recognized the UFAAI and two other immunology centers as Jeffrey Modell Foundation Diagnostic and Research Centers, a crucial step in establishing international collaborations for the benefit of Peruvian PIDD patients. The number of registered cases in Latin America has been on the rise year after year due to improved diagnostic techniques and enhanced awareness.( However, many challenges must still be overcome in order to guarantee coverage for a higher number of PIDD patients.(

Different studies suggest low awareness of PIDD among physicians may delay diagnosis and treatment of PIDD patients. According to a study performed in the United States, awareness of PIDD was limited to 32% of physicians and was greater among pediatricians.( A Brazilian study revealed that, although 80% of physicians admitted recurrent infections may be related to PIDD, only 40% evaluated these patients.( Likewise, only 32% of physicians approved a survey of PIDD awareness in Iran. Even though the highest scores were attributed to treatment, 86% of physicians reported having problems in managing these patients.(

Knowledge and awareness have different meanings, the latter being mainly related to attitude and action.( In that sense, lack of awareness among physicians may explain the limited number of reported cases of PIDD, and the delayed diagnosis in Latin American countries, such as Peru.( This study aimed to investigate the level of awareness of PIDD among physicians working at a national pediatric reference center in Peru. Findings of this study may inform the development of strategies aimed to increase awareness of PIDD, which may contribute to early diagnosis and timely treatment provision for affected patients.

OBJECTIVE

To investigate the level of awareness of primary immunodeficiency diseases among physicians working at Instituto Nacional de Salud del Niño.

METHODS

Study design and population

Cross-sectional study conducted at INSN. The study population comprised all physicians working at INSN during the study period (October 2017- March 2019). Pediatric residents and pediatricians working at pediatric inpatient units were included. Physicians working at UFAAI were excluded given their formal training in PIDD. Surgeons were also excluded due to limited access to such specialists.

Procedures

Initially, random sampling stratified by level of specialization (pediatric resident or pediatrician) was used. The population comprised 148 physicians (105 residents and 43 pediatricians). According to estimations obtained using Epidat V. 4.0 software, a sample size of 106 (75 residents and 31 pediatricians) would be required to yield 40.3% of physicians who had already examined one patient with PIDD,( with 5% accuracy and a level of significance of 5%.

A list including all physicians working at INSN at the beginning of this study was used to identify potential participants. Selected physicians were visited twice and invited to participate. However, several potential participants refused to answer the survey due to lack of knowledge about the topic, while others were difficult to contact or locate. For these reasons, convenience sampling was used and physicians were selected during five visits to the hospital complex.

Study variables

Three aspects related to awareness of PIDD were investigated: education, general knowledge and diagnostic suspicion and actions taken in the face of suspicion.

Educational aspects included questions about PIDD-related courses, conferences, and rotations during undergraduate studies and residency training, or following residency completion.

General knowledge was assessed using the following questions: “Are you aware that patients who often take antibiotics may have primary immunodeficiency diseases?”, “ Do you think primary immunodeficiency diseases are amenable to treatment?”, and “Do you think patients with primary immunodeficiency diseases suffer from a severe disease?”. Response alternatives were “No, never,” “Yes, in some cases,” “Yes, in approximately half of cases,” and “Yes, always.”

In order to assess the ability to suspect PIDD, physicians were asked to list the 10 warning signs of PIDD developed by the Jeffrey Modell Foundation,( to evaluate each one of them, and group them accordingly. Difficulties encountered by physicians in obtaining a diagnosis of PIDD were also explored. The 10 warning signs were used due to their originality and scope.( To better understand actions taken in the face of PIDD suspicion, physicians were asked whether they had ever examined a patient for PIDD, which laboratory and imaging tests they used, and whether they knew whom to contact for consultation.

The following sociodemographic variables were measured: age, sex, level of specialization (pediatric resident or pediatrician) and years of education.

Instrument

An ad hoc questionnaire including sociodemographic variable- and PIDD-related questions (education, general knowledge and diagnostic suspicion, and actions taken in the face of suspicion) was developed. The questionnaire was validated by four PIDD specialists and one statistician, and tested through interviews with four Peruvian physicians (pediatric residents and pediatricians) who did not participate in the study, and whose suggestions were considered in the development of the final version (Appendix 1).

Data analysis plan

Categorical variables were described as absolute and relative frequencies. Quantitative variables were described using measures of central tendency and dispersion. Statistical analyses were performed using Stata v14 software (StataCorp LP, 2015, College Station, Texas, USA), with a level of significance of 5%.

Ethical aspects

This study was reviewed and approved by the Institutional Review Board of INSN number 0287-2018. Participants received an informed consent form explaining the objectives of the study when invited to participate. Information collected was kept confidential.

RESULTS

This sample comprised 83 physicians with median age of 33 years. Most physicians (71.1%) were females and half of them were pediatric residents. With regard to education at the undergraduate level, 43.1% reported having taken PIDD-specific courses, 39.2% reported having attended PIDD conferences, and only 2% reported having completed a rotation in an immunology unit. With regard to education during the residency training program, 25.9% reported having taken PIDD-specific courses, 60.3% reported having attended PIDD conference, and only 3.5% reported having completed a rotation in an immunology unit.

Pediatricians were questioned about continuing education (i.e., education after completion of residency training in pediatrics). In this group, 50% reported having taken PIDD-specific courses, 53.1% reported having attended PIDD conferences, and only 3.1% reported having completed a rotation in an immunology unit. General knowledge about PIDD among physicians is described in table 1.

Table 1

General knowledge about primary immunodeficiency diseases

	Never n (%)	Some cases n (%)	About half n (%)	Always n (%)
Are you aware that patients who often take antibiotics may have primary immunodeficiency diseases?	4 (4.8)	55 (66.3)	20 (24.1)	4 (4.8)
Do you think primary immunodeficiency diseases are amenable to treatment?	5 (6.1)	42 (51.2)	24 (29.3)	11 (13.4)
Do you think patients with primary immunodeficiency diseases suffer from a severe disease?	1 (1.2)	35 (43.2)	28 (34.6)	17 (20.9)

In this sample, 39.8% (n=33) of physicians reported being familiar with the 10 warning signs proposed by Jeffrey Modell Foundation (Table 2).( Infection-related signs were the most commonly described, with 33.7% (n=28) of physicians identifying other signs, including recurrent and opportunistic infections (78.6%, n=22), unspecified gastrointestinal disease (35.7%, n=10) and hematologic diseases, such as immune-mediated cytopenia (21.4%, n=6). Furthermore, 94.9% (n=74) of physicians declared live vaccines should be avoided in PIDD patients, and 92.6% (n=75) thought inactivated vaccines were safe.

Table 2

List of 10 warning signs (Jeffrey Modell Foundation) reported by physicians

Warning sign	n (%)
≥4 new ear infections within one year	23 (69.7)
≥2 pneumonias within one year	20 (60.6)
Recurrent, deep abscesses in skin or organs (e.g.: liver, lungs)	19 (57.6)
≥2 severe sinusitis within one year	17 (51.5)
Failure to gain weight or thrive in infants	17 (51.5)
≥2 deep-seated infections (e.g.: sepsis, meningitis)	16 (48.5)
≥2 months on antibiotics with little response	12 (36.4)
Family history of primary immunodeficiency disease	9 (27.3)
Need of intravenous antibiotics to clear infections	5 (15.2)
Persistent oral candidiasis or fungal skin infection	3 (9.1)

Most physicians reported having seen patients with a history of recurrent infections (96.4%, n=80) and frequent use of antibiotics (92.8%, n=77) (Table 3). More than half of physicians (64.6%, n=53) reported having suspected PIDD and requested ancillary tests. However, only 69.8% (n=37) were able to described the tests ordered (Table 4). With regard to actions taken in the face of suspicion of PIDD, 74.7% (n=62) of physicians reported having referred patients to a specialist or specialized organization. In all cases, UFAAI was the referral unit of choice, followed by other hospitals (9.7%, n=6) and other specialists (11.3%, n=7).

Table 3

General practice experience reported by physicians

	Never n (%)	≥1/year n (%)	≥1/month n (%)	≥1/week n (%)
Do you see patients with recurrent infections?	3 (3.6)	36 (43.4)	36 (43.4)	8 (9.6)
Do see patients who frequently take antibiotics?	6 (7.2)	32 (38.6)	35 (42.2)	10 (12.1)

Table 4

Ancillary tests ordered by physicians (n=37)

Ancillary test	n (%)
Immunoglobulins	36 (97.3)
Lymphocyte count	33 (89.2)
Complete blood count	21 (56.8)
Radiographs, CT, MRI	12 (32.4)
Culture/biopsy	5 (13.5)
HIV testing	4 (10.8)
Neutrophil oxidative burst	4 (10.8)
Complement	3 (8.1)
Exome sequencing	2 (5.4)
Others	19 (51.4)

CT: computed tomography; MRI: magnetic resonance imaging; HIV: human immunodeficiency virus.

When questioned about challenges involved in diagnosis of PIDD, physicians ranked first the lack of access to laboratory tests (57.7%), followed by high test costs (32.1%), and shortage of immunology specialists (5.1%).

DISCUSSION

In this sample, less than half of participants had taken courses, attended conferences or completed a rotation in an immunology unit during their undergraduate education studies. The number of physicians who attended PIDD-related meetings increased during and after residency. Overall, the number of rotations in immunology units was low. Conversely, a prior study involving 27 general hospitals in Brazil reported pediatricians learned about PIDD throughout their residency training or thereafter (72.2% and 75.9%, respectively).( The fact that immunology is a new medical specialty in Peru and that the UFAAI was inaugurated recently, in 2012, may explain this difference, since physicians trained prior to that year may not have had access to appropriate education about PIDD.

This study revealed physicians have limited knowledge about PIDD. Similar findings have been reported in previous studies assessing PIDD-specific knowledge in different countries, such as the United States, Iran, the United Arab Emirates, and Mexico. These studies have shown low levels of information among general practitioners, primary care physicians and pediatricians, including residents.( Interestingly, the fact that these studies have been conducted 5 to 10 years prior to this analysis suggests this is a persistent problem in many countries, regardless of socioeconomic status.

As to warning signs, those associated with infections, which are typical of PIDD, were identified more frequently.( However, many concerns about the 10 warning signs proposed by the Jeffrey Modell Foundation have been raised, given signs pertaining to PIDD, such as sporadic infections, autoimmunity, autoinflammation and malignancy, are not accounted for.( In this sample, signs associated with the immune dysregulation syndrome class of PIDD, other than those included in the Jeffrey Modell Foundation list were reported,( such as cytopenia and gastrointestinal diseases. Some authors have proposed the inclusion of “autoimmunity” in the list of 10 warning signs developed by the Jeffrey Modell Foundation,( based on findings of a retrospective study, in which this sign was associated with increased sensitivity regarding suspicion of PIDD in pediatric patients, although not in adults.(

As in a prior Brazilian study,( most physicians in this sample reported having managed patients with a history of recurrent infections and frequent use of antibiotics. Also, more than half reported having suspected PIDD, a higher percentage relative to a previous national report (42%).( In this study, 44.6% of physicians reported having ordered ancillary tests when dealing with PIDD patients, the most common being laboratory tests, such as serum immunoglobulin levels differential lymphocyte count. This finding is somewhat different from those of a study conducted with pediatricians in the United Arab Emirates. In that study, complete blood count and serum immunoglobulin levels were the most commonly reported tests (96%), followed by IgG subclass levels, and chest X-ray (76.5%).( The recent introduction of immunology as a specialty training program may explain discrepant findings.

In this study, lack of access to laboratory tests was the most critical barrier to PIDD diagnosis. This finding is congruent with previous Latin American data.( Other less common challenges reported were high test costs and shortage of specialists, which were rated higher in other studies.( Overall, the number of specialists and reference centers has increased worldwide. However, specialized laboratories have not followed this trend.(

Antibody deficiency has been singled out as the most common PIDD in several studies( and the diagnosis of this condition does not require complex laboratory infrastructure.( Nevertheless, a Peruvian report including 13 national hospitals reported limited access to immunological tests, such as immunoglobulin levels (56.5%).( Moreover, only four centers in Peru perform simple lymphocyte population analysis for PIDD. Although the INSN is the primary national pediatric reference center in Peru, research and private collaboration initiatives are the only settings where flow cytometry analyses can be conducted.( Therefore, advanced flow cytometry studies, genomic analysis and other tests can only be carried out abroad.

Limitations

This was the first study to investigate the level of PIDD awareness in Peru, and was conducted at a national pediatric reference center, namely the most important pediatric hospital providing specialized training to Peruvian pediatricians. Although more than half of physicians (residents and pediatricians) working at INSN were surveyed, convenience sampling was used instead of random sampling. Given physicians with particular interest in the topic were more likely to participate, results may have been biased towards higher levels of awareness. Therefore, it would not be surprising if actual levels of awareness were lower. Also, the type and number of courses or conferences physicians attended was not deeply investigated. Hence, the risk of memory bias must be accounted for.

Clinical applicability

This study revealed a need for PIDD-specific education in residency programs in Peru. Training programs may contribute to increased awareness of PIDD, suspicion and referral of patients.( According to a Mexican study, 75 trained physicians are required to get one patient referred.( Structured training programs should aim to provide general knowledge about PIDD, as treatable diseases requiring early suspicion, and to inform physicians about referral of affected patients. Regular awareness campaigns should also be organized.

In Latin America, PIDD have some specific features. Hence, locally adapted warning signs have been proposed in Brazil.( Physicians in Peru should be aware of endemic infectious diseases such as bartonellosis and dengue fever. The inclusion of bacillus Calmette-Guerin and oral poliomyelitis vaccines in the national immunization schedule introduces some clinical and laboratory features which are not shared by other cohorts.( Hence, the development of PIDD warning signs adapted to the Peruvian reality is suggested.

CONCLUSION

This study revealed limited awareness of primary immunodeficiency, diseases among physicians working at Instituto Nacional de Salud del Niño. Although most physicians suspected primary immunodeficiency diseases in patients with a history of recurrent infections and frequent use of antibiotics, not all of them were familiar with the 10 warning signs proposer by the Jeffrey Modell Foundation, nor were they able to describe the ancillary tests ordered in suspected cases. Enhanced training on primary immunodeficiency diseases, and improved structuring of residency programs is suggested to increase awareness of these disorders.

INTRODUÇÃO

As imunodeficiências primárias (IDP) são um grupo heterogêneo de doenças do sistema imune. As apresentações mais comuns incluem infecções recorrentes graves, neoplasias, atopias e condições autoimunes, com alta mortalidade, sobretudo em pacientes com imunodeficiência combinada grave.( Aproximadamente 6 milhões de pessoas sofrem de IDP no mundo.( Entretanto, o número de casos documentados é menor.

Em agosto de 2020, a Sociedade Latino Americana de Imunodeficiências (LASID) registrou 8.383 casos de IDP. O Peru contribuiu com 213 casos (2,5% do total), dos quais 33,8% foram relatados pela Unidad Funcional de Alergia, Asma e Inmunologia (UFAAI), do Instituto Nacional de Salud del Niño (INSN) - Breña, LIM, Peru( o centro de saúde mais importante para especialização em pediatria no país. Em 2015, a Fundação Jeffrey Modell incluiu UFAAI e dois outros centros de imunologia entre os seus Centros de Diagnóstico e Pesquisa credenciados, um passo fundamental para o estabelecimento de colaborações internacionais para o benefício dos pacientes com IDP. Apesar do número crescente de casos registrados na América Latina anualmente, um reflexo dos avanços das técnicas diagnósticas e da maior conscientização,( restam muitos desafios a vencer para garantir a cobertura de um número maior de pacientes com IDP.(

Diversos estudos sugerem que a falta de conscientização a respeito das IDP na classe médica pode atrasar o diagnóstico e tratamento dos pacientes afetados. Em um estudo realizado nos Estados Unidos, a conscientização sobre as IDP se limitou a 32% dos médicos e foi maior entre os pediatras.( Em um estudo brasileiro, embora 80% dos médicos tenha admitido que infecções recorrentes podem ter relação com IDP, apenas 40% deles examinou esses pacientes.( Analogamente, uma enquete investigando a conscientização sobre as IDP no Irã teve aprovação de apenas 32% dos médicos. Embora os escores mais altos tenham sido atribuídos ao tratamento, 86% dos médicos relatou dificuldades no manejo dos pacientes.(

Conhecimento e conscientização têm significados distintos, sendo essa mais relacionada à atitude e à ação.( Nesse sentido, a falta de conscientização entre os médicos pode explicar o número limitado de casos de IDP relatados, e o atraso no diagnóstico em países da América Latina, como o Peru.(Este estudo teve por objetivo investigar o nível de conscientização sobre IDP entre médicos de um centro nacional de referência para doenças pediátricas no Peru. Os achados deste estudo podem servir de base para o desenvolvimento de estratégias voltadas para a conscientização sobre IDP, e contribuir para o diagnóstico precoce e a instituição oportuna de tratamento dos pacientes afetados.

OBJETIVO

Investigar o nível de conscientização sobre imunodeficiências primárias entre os médicos do Instituto Nacional de Salud del Niño.

MÉTODOS

Desenho e população do estudo

Trata-se de um estudo transversal realizado no INSN. A população do estudo incluiu todos os médicos que faziam parte do quadro de profissionais do INSN durante o período experimental (outubro de 2017 a março de 2019). Os residentes em pediatria e pediatras que atuavam nas unidades de internação pediátrica foram incluídos. Os médicos que atuavam na UFAAI foram excluídos dado o seu treinamento formal em IDP. Os cirurgiões também foram excluídos devido ao acesso limitado a esses especialistas.

Procedimentos

Inicialmente, foi empregada a amostragem aleatória estratificada por nível de especialização (residente de pediatria ou pediatra). A população do estudo incluiu 148 médicos (105 residentes e 43 pediatras). Empregando-se o software Epidat V. 4.0, foi estimado um tamanho amostral de 106 (75 residentes e 31 pediatras) para se obter uma proporção de 40,3% de médicos que já tinham examinado um paciente com IDP,( com 5% de acurácia e um nível de significância de 5%.

Uma lista incluindo todos os médicos que faziam parte do quadro de profissionais do INSN no início do estudo foi utilizada para a identificação de possíveis participantes. Os médicos selecionados foram visitados duas vezes e convidados a participar. Porém diversos participantes em potencial se recusaram a responder ao questionário alegando falta de conhecimento do assunto, enquanto outros mostraram-se difíceis de contatar ou localizar. Por esses motivos, a amostragem por conveniência foi utilizada, e os médicos foram selecionados ao longo de cinco visitas ao complexo hospitalar.

Variáveis do estudo

Três aspectos relacionados à conscientização sobre IDP foram investigados: educação, conhecimento geral, e suspeita diagnóstica e ações adotadas frente à suspeita.

Os aspectos educacionais incluíram perguntas sobre cursos, conferências, e estágios clínicos relacionados às IDP, realizados durante a gradução, residência, e ao longo da vida profissional.

O conhecimento geral foi avaliado por meio das seguintes perguntas: “Sabia que pacientes que tomam antibíoticos com frequência podem ter imunodeficiência primária?”, “Acha que as imunodeficiência primária podem ser tratadas?”, e “Acha que pacientes com imunodeficiência primária sofrem de uma doença grave?”. As alternativas de resposta foram “Não, nunca,” “Sim, em alguns casos,” “Sim, em aproximadamente metade dos casos,” e “Sim, sempre.”

Para avaliação da capacidade de suspeitar de IDP, os médicos foram convidados a listar os 10 sinais de alerta para IDP propostos pela Fundação Jeffrey Modell,( avaliar cada um deles, e agrupá-los de acordo. As dificuldades encontradas pelos médicos no diagnóstico das IDP também foram exploradas. Os 10 sinais de alerta foram empregados por sua originalidade e escopo.( Para melhor compreensão das ações adotadas frente à suspeita de IDP, os médicos foram questionados quanto à experiência em examinar pacientes com IDP, aos exames de laboratório e de imagem solicitados e aos contatos para consultoria.

Foram mensuradas também as seguintes variáveis sociodemográficas: idade, sexo, grau de especialização (residente em pediatria ou pediatra) e anos de estudo.

Instrumento

Um questionário ad hoc contendo perguntas relacionadas às variáveis sociodemográficas e às IDP (educação, conhecimento geral e suspeita diagnóstica, e ações frente à suspeita) foi desenvolvido. O questionário foi validado por quatro especialistas em IDP e um estatístico, e testado em entrevistas com médicos peruanos (residentes em pediatria e pediatras) que não participaram do estudo, cujas sugestões foram consideradas na elaboração da versão final (Apêndice 1).

Plano de análise de dados

As variáveis categóricas foram descritas como frequências absolutas e relativas. As variáveis quantitativas foram descritas por meio de medidas de tendência central e dispersão. As análises estatísticas foram realizadas empregando-se o software Stata v14 (StataCorp LP, 2015, College Station, Texas, EUA), com um nível de significância de 5%.

Aspectos éticos

Este estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do INSN numéro 0287-2018. Os participantes receberam um termo de consentimento livre e informado, contendo as explicações sobre os objetivos do estudo ao serem convidados a participar. As informações coletadas foram mantidas em sigilo.

RESULTADOS

Esta amostra foi composta por 83 médicos com mediana de idade de 33 anos. A maioria dos médicos selecionados era do sexo feminino (71,1%), sendo a metade residentes em pediatria. No que se refere à educação recebida sobre IDP durante a graduação, 43,1% relataram participação em cursos específicos, 39,2% participação em conferências relacionadas, e apenas 2% estagiaram em unidade de imunologia. No que se refere ao programa de residência, 25,9% relataram participação em cursos específicos sobre IDP, 60,3% participação em conferências relacionadas e apenas 3,5% estagiaram em unidade de imunologia.

Os pediatras foram questionados sobre a educação continuada (ou seja, educação após a conclusão da residência em pediatria). Nesse grupo, 50% relataram participação em cursos específicos sobre IDP, 53,1% participação em conferências relacionadas, e apenas 3,1% estagiaram em unidade de imunologia. O conhecimento geral sobre IDP entre os médicos está descrito na tabela 1.

Tabela 1

Conhecimento geral sobre imunodeficiências primárias

	Nunca n (%)	Alguns casos n (%)	Aproximadamente metade n (%)	Sempre n (%)
Sabia que pacientes que tomam antibióticos com frequência podem ter imunodeficiência primária?	4 (4,8)	55 (66,3)	20 (24,1)	4 (4,8)
Acha que as imunodeficiência primária podem ser tratadas?	5 (6,1)	42 (51,2)	24 (29,3)	11 (13,4)
Acha que pacientes com imunodeficiência primária sofrem de uma doença grave?	1 (1,2)	35 (43,2)	28 (34,6)	17 (20,9)

IDP: imunodeficiência primária.

Nesta amostra, 39,8% (n=33) dos médicos relataram conhecer os 10 sinais de alerta propostos pela Fundação Jeffrey Modell( (Tabela 2). Os sinais relacionados à infecção foram descritos com maior frequência, e 33,7% (n=28) dos médicos identificaram outros sinais, incluindo infecções recorrentes e oportunistas (78,6%, n=22), doenças gastrointestinais não especificadas (35,7%, n=10), e doenças hematológicas, como a citopenia autoimune (21,4%, n=6). Além disso, 94,9% (n= 74) dos médicos declararam que vacinas com patógenos vivos devem ser evitadas em pacientes com IDP, e 92,6% (n=75) que vacinas inativadas são seguras.

Tabela 2

Lista de 10 sinais de alerta (Fundação Jeffrey Modell) relatados pelos médicos

Sinal de alerta	n (%)
≥4 novas infecções de ouvido em um ano	23 (69,7)
≥2 pneumonias em um ano	20 (60,6)
Abscessos recorrentes profundos na pele ou em órgãos (por ex.: fígado, pulmões)	19 (57,6)
≥2 sinusites graves em um ano	17 (51,5)
Lactentes com dificuldade de ganho de peso ou crescimento	17 (51,5)
≥2 infecções profundas (por ex.: sepse, meningite)	16 (48,5)
≥2 meses em uso de antibióticos com pouca resposta	12 (36,4)
História familiar de imunodeficiência primária	9 (27,3)
Necessidade de antibioticoterapia intravenosa para debelar infecções	5 (15,2)
Candidíase oral ou infeção fúngica cutânea persistente	3 (9,1)

A maioria dos médicos relatou ter atendido pacientes com histórico de infecções recorrentes (96,4%, n=80) e uso frequente de antibióticos (92,8%, n=77) (Tabela 3). Mais da metade dos médicos nesta amostra (64,6%, n=53) relataram ter suspeitado de IDP e solicitados exames complementares. Entretanto, apenas 69,8% (n=37) foram capazes de descrever os exames solicitados (Tabela 4). Com relação às ações adotadas frente à suspeita de IDP, 74,7% (n=62) dos médicos relataram ter encaminhado os pacientes para um especialista ou instituição especializada. Em todos os casos, a UFAAI foi a unidade escolhida para encaminhamento, seguida por outros hospitais (9,7%, n=6) e outros especialistas (11,3%, n=7).

Tabela 3

Experiência prática geral relatada pelos médicos

	Nunca n (%)	≥1/ano n (%)	≥1/mês n (%)	≥1/semana n (%)
Atende pacientes com infecções recorrentes?	3 (3,6)	36 (43,4)	36 (43,4)	8 (9,6)
Atende pacientes que usam antibióticos com frequência?	6 (7,2)	32 (38,6)	35 (42,2)	10 (12,1)

Tabela 4

Exames complementares solicitados pelos médicos

Exame complementar	n (%)
Imunoglobulinas	36 (97,3)
Contagem de linfócitos	33 (89,2)
Hemograma completo	21 (56,8)
Radiografias, TC, RM	12 (32,4)
Cultura/biópsia	5 (13,5)
Testagem para HIV	4 (10,8)
Metabolismo oxidativo dos neutrófilos	4 (10,8)
Dosagem de complemento	3 (8,1)
Sequenciamento do exoma	2 (5,4)
Outros	19 (51,4)

TC: tomografia computadorizada; RM: ressonância magnética; HIV: vírus da imunodeficiência humana.

Ao serem questionados sobre os desafios enfrentados no diagnóstico de IDP, os médicos apontaram a falta de acesso a exames laboratoriais como o principal (57,7%), seguida pelo alto custo dos exames (32,1%), e pela falta de especialistas em imunologia (5,1%).

DISCUSSÃO

Nesta amostra, menos da metade dos participantes relatou participação em cursos e conferências ou estágios em unidade de imunologia durante a graduação. O número de médicos com participação eventos relacionados à IDP aumentou durante e após a residência. De forma geral, o número de estágios realizados em unidades de imunologia foi baixo. Em contrapartida, um estudo prévio envolvendo 27 hospitais gerais no Brasil mostrou que os pediatras aprendiam sobre IDP durante ou após a residência (72,2% e 75,9%, respectivamente).( A imunologia é uma especialidade médica nova no Peru e a UFAAI foi inaugurada recentemente, em 2012. Esses fatores podem explicar a diferença entre os estudos, uma vez que os médicos treinados antes de 2021 podem não ter tido acesso a uma educação adequada sobre IDP.

Este estudo revelou que o conhecimento dos médicos sobre IDP é limitado. Achados semelhantes foram relatados em estudos prévios que avaliaram o conhecimento específico sobre IDP em diferentes países, tais como os Estados Unidos, o Irã, os Emirados Árabes Unidos e o México. Esses estudos apontaram níveis baixos de informação entre clínicos gerais, médicos que atuam na atenção básica e pediatras, inclusive residentes.( Curiosamente, esses estudos datam de 5 a 10 anos, o que indica que se trata de um problema persistente em diversos países, independente da condição socioeconômica.

Quanto aos sinais de alerta, os associados à infecção, que são característicos da IDP, foram identificados com maior frequência.( Entretanto, os 10 sinais de alerta propostos pela Fundação Jeffrey Modell foram alvo de diversos questionamentos, pois não consideram o fato de que as IDP incluem enfermidades caracterizadas por infecções esporádicas, autoimunidade, autoinflamação e malignidade.( Nesta amostra, sinais relacionados às IDPs caracterizadas como síndrome de desregulação imune, que diferem dos listados pela Fundação Jeffrey Modell, foram mencionados,( tais como citopenia e doenças gastrointestinais. Alguns autores propuseram a inclusão de “autoimunidade” na lista dos 10 sinais de alerta da Fundação Jeffrey Modell,( com base nos achados de um estudo retrospectivo, em que esse sinal se mostrou associado à maior sensibilidade na formulação de hipótese diagnóstica de IDP em pacientes pediátricos, embora não em adultos.(

Assim como em um estudo brasileiro anterior,(a maioria dos médicos incluídos nesta amostra relataram atender pacientes com história de infecções recorrentes e uso frequente de antibióticos. Mais da metade relataram ainda ter suspeitado de IDP, uma percentagem mais alta em relação a um relato nacional prévio (42%).( Neste estudo, 44,6% dos médicos declararam ter solicitado exames complementares ao atender pacientes com IDP, principalmente exames laboratoriais como dosagem sérica de imunoglobulinas e contagem diferencial de linfócitos. Esse achado difere ligeiramente dos relatados em um estudo realizado com pediatras nos Emirados Árabes Unidos, no qual o hemograma completo e a dosagem sérica de imunoglobulinas foram os exames mais solicitados (96%), seguidos pela dosagem de subclasses de IgG e pela radiografia de tórax (76,5%).( A introdução recente da imunologia entre os programas de especialização pode explicar essas discrepâncias.

Neste estudo, a falta de acesso a exames laboratoriais foi a apontada como a principal barreira ao diagnóstico de IDP. Esse achado corrobora outros dados latino-americanos prévios.( Outros desafios, menos comuns, foram o alto custo dos exames e a falta de especialistas, fatores esses que receberam maior destaque em outros estudos prévios.( De forma geral, o número de especialistas e de centros de referência aumentou no mundo todo. Entretanto, os laboratórios especializados não seguiram essa tendência.(

A deficiência de anticorpos foi destacada como a causa mais comum de IDP em diversos estudos( e o diagnóstico dessa condição não requer infraestrutura laboratorial complexa.( Ainda assim, um estudo peruano que incluiu 13 hospitais nacionais revelou acesso limitado a exames como a dosagem de imunoglobulinas (56,5%).( Além disso, apenas quatro centros no Peru disponibilizam análise de populações de linfócitos para IDP. Embora o INSN seja o principal centro de referência em pediatria do Peru, as análises por citometria de fluxo se limitam às pesquisas e colaborações com a iniciativa privada.( Portanto, estudo avançados com citometria de fluxo, análise genômica e outros exames só podem ser realizados fora do país.

Limitações

Esse estudo foi o primeiro a investigar o nível de conscientização sobre IDP no Peru, e realizado em um centro nacional de referência em pediatria, que é o principal hospital pediátrico que oferece especialização nessa área médica. Embora mais da metade dos médicos (residentes e pediatras) do corpo clínico do INSN tenham sido entrevistados, empregou-se a amostragem por conveniência em vez da amostragem aleatória. O fato de que médicos com interesse específico no assunto tinham maior probabilidade de participar pode ter introduzido um viés nos resultados, a favor da maior conscientização. Portanto, é perfeitamente possível que os níveis reais de conscientização sejam inferiores. Além disso, o tipo e o número de cursos e conferências não foram investigados a fundo, devendo-se considerar o risco de viés de memória.

Aplicabilidade clínica

Este estudo revelou a necessidade de educação a respeito de IDP nos programas de residência no Peru. Programas de especialização podem contribuir para maior conscientização, suspeita e encaminhamento.( Segundo um estudo mexicano, são necessários 75 médicos treinados para que um paciente seja encaminhado.( Programas estruturados de especialização devem se voltar para propiciar o conhecimento geral sobre IDP, como doenças que podem ser tratadas que requerem suspeita diagnóstica precoce, e informar os médicos quanto ao encaminhamento dos pacientes, além da organização de campanhas regulares de conscientização.

As IDP têm algumas características específicas na América Latina. Por esse motivo, sinais de alerta adaptados à realidade local foram propostos no Brasil.( Os médicos peruanos devem estar a par de doenças infecciosas endêmicas como a bartonelose e a dengue. A inclusão da vacina bacilo de Calmette-Guérin e da vacina oral contra poliomielite no calendário nacional de imunização agrega algumas características clínicas e laboratoriais que não se aplicam a outras coortes.( Portanto, sugere-se a elaboração de uma lista de sinais de alerta adaptada à realidade peruana.

CONCLUSÃO

Este estudo revelou conscientização limitada sobre imunodeficiências primárias entre os médicos do corpo clínico do Instituto Nacional de Salud del Niño. Embora a maioria dos médicos suspeite de imunodeficiências primárias em pacientes com histórico de infecções recorrentes e uso frequente de antibióticos, nem todos se estavam a par da lista de 10 sinais de alerta proposta pela Fundação Jeffrey Modell, e muitos não foram capazes de descrever os exames complementares solicitados em casos suspeitos. Sugere-se o aprimoramento dos programas de especialização em imunodeficiências primárias, e a estruturação dos programas de residência a fim de aumentar a conscientização a respeito dessas doenças.

Questionnaire about awareness of primary immunodeficiency diseases in pediatric residents and pediatricians

Introduction:
The following survey is aimed to examine the level of awareness of primary immunodeficiency diseases among physicians working at Instituto Nacional de Salud del Niño (INSN) - Breña, LIM, Peru. This survey comprises two sections: sociodemographic data and data on awareness of primary immunodeficiency diseases. This survey is individualized, and will take a maximum of 10 minutes to complete.
Instructions:
Please read the questions carefully and select the answer you think is correct.
Section 1: Sociodemographic data
1. How old are you? _________
2. What is your gender?
______ Female
______ Male
3. What is the highest academic level you have achieved?
______ Resident
______ Specialist
4. In which area are you doing or have you done your residency?
______ Clinical
______ Surgical
5. At each of the following academic levels, how many years have you worked in that area?
General practitioner: _____ years
Resident: _____ years
Specialist: _____ years
6. a) Have you completed any rotations in immunology units (either during your residency, or as complementary training thereafter)?
______ No (go to question 7)
______ Yes
6. b) In which unit did this rotation take place?
_____ Unidad Funcional de Alergia, Asma e Inmunologia (UFAAI)
_____ Other (specify): ______________________
7. a ) What type of training did you receive as an undergraduate student? More than one alternative may be selected
______ None
______ Course on primary immunodeficiency diseases
______ Rotation in an immunology unit in which patients with primary immunodeficiency diseases are managed
______ Presentation addressing primary immunodeficiency diseases (conference or clinical case discussion)
7. b) What type of training did you receive during your residency? More than one alternative may be selected
_____ None
______ Course on primary immunodeficiency diseases
______ Rotation in an immunology unit in which patients with primary immunodeficiency diseases are managed
______ Presentation addressing primary immunodeficiency diseases (conference or clinical case discussion)
7. c) What type of training did you receive after having completed your residency? You can select more than one option
______ None
______ Course on primary immunodeficiency diseases
______ Rotation in an immunology unit in which patients with primary immunodeficiency diseases are managed
______ Presentation addressing primary immunodeficiency diseases (conference or clinical case discussion)
Section 2. Awareness of primary immunodeficiency diseases
8. Did you know patients who frequently use antibiotics may have a primary immunodeficiency disease? Consider frequent as two or more months on antibiotics, with poor clinical response, or need of intravenous antibiotics to control infections.
______ No, never
______ Yes, in some cases
______ Yes, in approximately half of cases
______ Yes, always
9. Some physicians believe that primary immunodeficiency diseases are not treatable. Do you think primary immunodeficiency diseases are amenable to treatment?
______ No, never
______ Yes, in some cases
______ Yes, in approximately half of cases
______ Yes, always
10. Do you think patients with a primary immunodeficiency disease suffer from a severe disease?
______ No, never
______ Yes, in some cases
______ Yes, in approximately half of cases
______ Yes, always
11. a) Are you familiar with the 10 warning signs of primary immunodeficiency diseases?
______ No (go to question 12)
______ Yes
11. b) Which are the 10 warning signs of primary immunodeficiency diseases? List them below
12. What is the greatest challenge faced when examining patients with primary immunodeficiency diseases? Please select only one alternative.
______ Lack of access to laboratory tests
______ Shortage of specialists
______ High test costs
______ Other: ________________________________________
13. Do you see patients with a history of recurrent infections? Consider recurrent infections as ≥4 new ear infections within one year, ≥2 serious sinus infections within one year, ≥2 pneumonias within one year, recurrent deep abscesses in skin or organ (e.g. liver, lungs), or ≥2 deep-seated infections (e.g. sepsis).
______ No never
______ Yes, ≥1 patient per year
______ Yes, ≥1 patient per month
______ Yes, ≥1 patient per week
14. Do you see patients who frequently take antibiotics? Consider frequent as two or more months on antibiotics with poor response or need of intravenous antibiotics to control infections
______ No, never
______ Yes, ≥1 patient per year
______ Yes, ≥1 patient per month
______ Yes, ≥1 patient per week
15. a) Have you ever evaluated a patient for primary immunodeficiency diseases?
______ No (go to question 16)
______ Yes
15. b) What laboratory or imaging tests did you request? List them below:
___________________________________________________________________
16. a) When evaluating patients for primary immunodeficiency diseases, do you know who to contact?
______ No (go to question 17)
______ Yes
16. b) List your contacts:
17. Do you think it is safe to immunize patients with primary immunodeficiency diseases using the following types of vaccines?
______ No	______ Yes
Live attenuated microorganisms
__________
Inactivated
__________

Thank you for having taken the time to answer this questionnaire.

Questionário de conscientização sobre imunodeficiências primárias entre residentes de pediatria e pediatras

Introdução:
A enquete abaixo tem por objetivo avaliar o nível de conscientização sobre imunodeficiências primárias entre os médicos do corpo clínico do Instituto Nacional de Salud del Niño (INSN) - Breña, LIM, Peru. A enquete se divide em duas seções: dados sociodemográficos e dados referentes à conscientização sobre imunodeficiências primárias. Este enquete é pessoal, e leva, no máximo, 10 minutos para ser completada.
Instruções:
Por favor, leia as perguntas com atenção e selecione a resposta que lhe parecer correta.
Seção 1: Dados sociodemográficos
1. Qual a sua idade? ________________________
2. Qual o seu gênero?
______ Feminino
______ Masculino
3. Qual o grau acadêmico mais alto que atingiu?
______ Residente
______ Especialista
4. Em que área está fazendo ou fez a sua residência?
______ Área clínica
______ Área cirúrgica
5. Considerando os graus acadêmicos abaixo, quanto anos trabalhou na área escolhida?
Clínico geral: _____ anos
Residente: _____ anos
Especialista: _____ anos
6. a) Estagiou em unidades de imunologia (durante sua residência ou como treinamento complementar depois)?
______ Não (vá para a pergunta 7)
______ Sim
6. b) Em qual unidade realizou o estágio?
_____ Unidad Funcional de Alergia, Asma e Inmunologia (UFAAI)
_____ Outra (especificar): ______________________
7. a) Que tipo de treinamento recebeu durante a graduação? Mais de uma alternativa pode ser selecionada
______ Nenhum
______ Curso sobre imunodeficiências primárias
______ Estágio em unidade de imunologia que recebe pacientes com imunodeficiências primárias para tratamento
______ Apresentação que abordou imunodeficiências primárias (conferência ou discussão de caso clínico)
7. b) Que tipo de treinamento recebeu durante a residência? Mais de uma alternativa pode ser selecionada
_____ Nenhum
______ Curso sobre imunodeficiências primárias
______ Estágio em unidade de imunologia que recebe pacientes com imunodeficiências primárias para tratamento
______ Apresentação que abordou imunodeficiências primárias (conferência ou discussão de caso clínico)
7. c) Que tipo de treinamento recebeu após a residência? Mais de uma alternativa pode ser selecionada
______ Nenhum
______ Curso sobre imunodeficiências primárias
______ Estágio em unidade de imunologia que recebe pacientes com imunodeficiências primárias para tratamento
______ Apresentação que abordou imunodeficiências primárias (conferência ou discussão de caso clínico)
Seção 2. Conscientização sobre imunodeficiências primárias
8. Sabia que pacientes que usam antibióticos com frequência podem ter imunodeficiência primária? Considere frequente como dois ou mais meses de tratamento com antibióticos, com resposta clínica inadequada, ou necessidade de antibioticoterapia intravenosa para controle de infecções.
______ Não, nunca
______ Sim, em alguns casos
______ Sim, em aproximadamente metade dos casos
______ Sim, sempre
9. Alguns médicos acreditam que as imunodeficiências primárias não são tratáveis. Acha que as imunodeficiências primárias podem ser tratadas?
______ Não, nunca
______ Sim, em alguns casos
______ Sim, em aproximadamente metade dos casos
______ Sim, sempre
10. Acha que pacientes com imunodeficiência primária têm uma doença grave?
______ Não, nunca
______ Sim, em alguns casos
______ Sim, em aproximadamente metade dos casos
______ Sim, sempre
11.a) Conhece os 10 sinais de alerta para imunodeficiências primárias?
______ Não (vá para a pergunta 12)
______ sim
11. b) Quais são os 10 sinais de alerta para imunodeficiências primárias? Liste os sinais abaixo
12. Qual o maior desafio encontrado no exame de pacientes com imunodeficiências primárias? Por favor, selecione apenas uma alternativa.
______ Falta de acesso a exames laboratoriais
______ Falta de especialistas
______ Alto custo dos exames
______ Outros: ________________________________________
13. Atende pacientes com infecções recorrentes? Considere infecções recorrentes como ≥4 novas infecções de ouvido em um ano, ≥ 2 sinusites graves em um ano, ≥ 2 pneumonias em um ano, abscessos profundos recorrentes na pele ou em órgãos (por ex., fígado, pulmões) ou ≥2 infecções profundas (por ex., sepse)
______ Não, nunca
______ Sim, ≥1 paciente por ano
______ Sim, ≥1 paciente por mês
______ Sim, ≥1 paciente por semana
14. Atende pacientes com história de uso frequente de antibióticos? Considere frequente como dois ou mais meses de tratamento com antibióticos, com resposta inadequada, ou necessidade de antibioticoterapia intravenosa para controle de infecções.
______ Não, nunca
______ Sim, ≥1 paciente por ano
______ Sim, ≥1 paciente por mês
______ Sim, ≥1 paciente por semana
15. a) Já examinou pacientes com suspeita de imunodeficiência primária?
______ Não (vá para a pergunta 16)
______ Sim
15. b) Quais exames laboratoriais ou de imagem solicitou? Liste os exames abaixo:
___________________________________________________________________
16. a) Ao examinar pacientes com suspeita de imunodeficiência primária, sabe quem contatar?
______ Não (vá para a pergunta 17)
______ Sim
16. b) Forneça os detalhes de seus contatos:
17. Considera segura a imunização de pacientes com imunodeficiências primárias usando os tipos de vacinas abaixo?
______ Não	______ Sim
Vacinas com micro-organismos vivos atenuados
__________
Inativadas
__________

Obrigado pelo tempo dedicado a responder a esse questionário.