Impact of hypertension on arterial stiffness and cardiac autonomic modulation in patients with peripheral artery disease: a cross-sectional study.

OBJECTIVE: To examine the impact of hypertension on cardiovascular health in patients with symptomatic peripheral artery disease and to identify factors associated with uncontrolled hypertension.
METHODS: A cross-sectional study including 251 patients with symptomatic peripheral artery disease (63.9% males, mean age 67±10 years). Following hypertension diagnosis, blood pressure was measured to determine control of hypertension. Arterial stiffness (carotid-femoral pulse wave velocity) and cardiac autonomic modulation (sympathovagal balance) were assessed.
RESULTS: Hypertension was associated with higher carotid-femoral pulse wave velocity, regardless of sex, age, ankle-brachial index, body mass index, walking capacity, heart rate, or comorbidities (ß=2.59±0.76m/s, b=0.318, p=0.003). Patients with systolic blood pressure ≥120mmHg had higher carotid-femoral pulse wave velocity values than normotensive individuals, and hypertensive patients with systolic blood pressure of ≤119mmHg (normotensive: 7.6±2.4m/s=≤119mmHg: 8.1±2.2m/s 120-129mmHg:9.8±2.6m/s=≥130mmHg: 9.9±2.9m/s, p<0.005). Sympathovagal balance was not associated with hypertension (p>0.05).
CONCLUSION: Hypertensive patients with symptomatic peripheral artery disease have increased arterial stiffness. Arterial stiffness is even greater in patients with uncontrolled high blood pressure.

INTRODUCTION

Peripheral artery disease (PAD) affects more than 200 million people worldwide.( Hypertension is one of the most prevalent risk factors for PAD, affecting approximately 80% of patients.( It is directly related to fatal and nonfatal cardiovascular events in this patient population.(.

Blood pressure control (i.e., systolic blood pressure <140mmHg and diastolic blood pressure <90mmHg) is thought to be a cornerstone of hypertension management.( In fact, a prior study( showed that blood pressure control can decrease the incidence of cardiovascular disease and overall mortality by 33% (from 3.85% to 2.59% per year) and 32% (from 2.63% to 1.78% per year), respectively. However, associations between hypertension control and cardiovascular function in patients with PAD remain to be determined.

Deeper understanding of the impact of controlled and uncontrolled hypertension on cardiovascular health may assist physicians in managing cardiovascular health, with potential contributions to the survival of patients with PAD. Factors associated with uncontrolled hypertension in patients with PAD are worthy of investigation.

OBJECTIVES

To examine the impact of hypertension on cardiovascular health in patients with symptomatic peripheral artery disease, and to identify factors associated with uncontrolled hypertension.

METHODS

Recruitment and patients

This cross-sectional study followed (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology (STROBE) checklist.(Patients with PAD were recruited from vascular units in São Paulo, SP, Brazil. Inclusion criteria were patients aged 40 to 90 years with symptomatic PAD (ankle-brachial index ≤0.90) in one or both legs, absence of critical limb ischemia, rest pain, noncompressible vessels, no limb amputation, or ulcers. Compliance with study criteria was checked by preliminary evaluations.

This study was approved by the Human Research Ethics Committees of Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo(HCFMUSP), protocol 3.986.124, CAAE: 42379015.3.3002.0068 and of Hospital Albert Einstein(HIAE), protocol 3.959.548, CAAE: 42379015.3.0000.0071. Patients were duly informed of study risks and benefits and gave their written informed consent for participation. Data collection was performed between September 2015 and December 2017.

Cardiovascular measurements

Measurements were made in a quiet environment. Blood pressure and arterial stiffness were measured with patients in the seated and the supine position, respectively. Patients were instructed to avoid moderate to vigorous physical activity for a minimum of 24 hours prior to the visit, and to avoid smoking, alcohol and caffeine intake for a minimum of 12 hours prior to measurements. Data were collected by blinded investigators.

Hypertension (predictors)

Patients taking antihypertensive drugs and with systolic blood pressure ≥140mmHg or diastolic pressure ≥90mmHg were defined as hypertensive. Blood pressure was measured in both arms using an automatic device HEM-742-E (Omron Corporation, Kyoto, Japan). Three consecutive blood pressure readings were taken at one-minute intervals, as described elsewhere.(Higher readings were used in the analysis. Patients systolic blood pressure <140mmHg and diastolic blood pressure <90mmHg were allocated to the controlled group. Patients with blood pressure values higher than those established for the controlled group were allocated to the uncontrolled group.(Intraclass correlation coefficient for systolic and diastolic blood pressure was 0.85 and 0.92, respectively.(

Arterial stiffness (outcome)

Carotid–femoral pulse wave velocity (cfPWV) was used to assess arterial stiffness. Measurements were made using a high-fidelity applanation tonometer (Sphygmocor, ATCOR Medical, Australia), in compliance with Clinical Application of Arterial Stiffness Task Force III( and American Heart Association Scientific Statement: Recommendations for Improving and Standardizing Vascular Research on Arterial Stiffness( guidelines. The intraclass correlation coefficient for cfPWV was 0.91.(

Cardiac autonomic modulation (outcome)

Cardiac autonomic modulation assessment was based on heart rate variability analysis, as per previously described procedures.( Inter-beat (RR) intervals were obtained using a heart rate monitor (V800, Polar® Electro, Oulu, Finland); a minimum of five minutes of stationary RR interval data were used. Frequency domain variables were calculated using the autoregressive method. Signals operating at frequencies between 0.04 and 0.4Hz were considered physiologically significant. Low (LF) and high (HF) frequency components were represented by oscillations ranging from 0.04 to 0.15Hz and 0.15 to 0.4Hz, respectively. The LF/HF ratio was defined as the cardiac sympathovagal balance. Analyses were performed using Kubios HRV software (Biosignal Analysis and Medical Imaging Group, Joensuu, Finland). Task Force for Heart Rate Variability recommendations were followed.(

Covariates

Demographic data (age and sex), ankle-brachial index, comorbidities (diabetes, coronary artery disease, heart failure, chronic kidney disease, cerebrovascular disease and dyslipidemia), walking capacity, heart rate, and body mass index were assessed at the beginning of the study, using previously described procedures.( Interarm blood pressure differences >10mmHg were considered to be indicative of upper extremity PAD.(

Statistical analysis

Data normality and homogeneity were checked using the Kolmogorov Smirnov and the Levene test respectively. For descriptive statistics, continuous variables were summarized as mean and standard deviation, whereas categorical variables were summarized as relative frequency. Linear regression models were used to investigate associations between cardiovascular variables (arterial stiffness and cardiac autonomic modulation) and hypertension. Crude analyses were performed first, then adjusted for classical confounding variables. Residual analysis was performed and homoscedasticity examined using graphical analysis (scatterplots). Multicollinearity analysis was conducted assuming variance inflation factors of less than than 5, and tolerance values of less than 0.20.

One-way ANOVA was used to compare cfPWV values between normotensive and hypertensive patients (≤119mmHg; 120-129mmHg and ≥130mmHg). Multiple logistic regression was used to determine factors associated with uncontrolled hypertension in patients with PAD. Variables with a p value <0.30 in bivariate analysis were included in the model, and only those with a p value <0.10 retained in the final model. Model goodness-of-fit was assessed using the Hosmer-Lemeshow test.

Pearson’s correlation coefficient was used to examine the relation between systolic blood pressure and cfPWV. The level of significance was set at 5% (p<0.05).

RESULTS

Out of 261 patients enrolled in this study, 10 were excluded due to missing blood pressure data. The final sample comprised 251 patients with PAD whose data were available for analysis. All patients had moderate PAD, and 24.8% had signs suggestive of upper extremity PAD. Mean body mass index was 27.4±6.3kg/m². Hypertension was diagnosed in 89.6% patients, of whom 50.2% had uncontrolled hypertension. Clinical characteristics of patients with controlled or uncontrolled hypertension are shown in table 1. More frequent use of angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACE), older age, and higher systolic and diastolic blood pressure values were more prevalent among patients with uncontrolled hypertension relative to patients with controlled hypertension (p<0.05) (Table 1).

Table 1

Comparison of general characteristics of patients with peripheral artery disease and controlled or uncontrolled hypertension

Variables		Controlled hypertension	Uncontrolled hypertension	p value
Clinical and demographic variables
	Male sex (%)	(53.6)	(46.4)	0.130
	Age (years)	65±10	69±8	0.001
	Ankle-brachial index	0.60±0.19	0.57±0.16	0.245
	Body mass index (kg/m²)	28.0±4.9	27.4±4.7	0.342
	Claudication distance (m)	133±85	125±68	0.465
	Six-minute walk test (m)	326±91	318±85	0.531
	Systolic blood pressure (mmHg)	121±12	158±15	<0.001
	Diastolic blood pressure (mmHg)	69±10	78±10	<0.001
Comorbidities
	Current smoker (%)	(42.9)	(57.1)	0.334
	Diabetes (%)	(48.4)	(51.7)	0.633
	Dyslipidemia (%)	(53.2)	(46.8)	0.056
	Obesity (%)	(52.6)	(47.4)	0.642
	Coronary artery disease (%)	(55.6)	(44.4)	0.241
	Stroke (%)	(56.1)	(43.9)	0.806
Medications
	Antiplatelet	(51.2)	(48.8)	0.949
	ACE inhibitor (%)	(64.9)	(35.1)	0.018
	Angiotensin-receptor antagonist (%)	(48.4)	(51.6)	0.579
	Calcium channel blocker (%)	(47.5)	(52.5)	0.481
	Diuretic (%)	(45.5)	(54.5)	0.152
	Beta-blocker (%)	(51.6)	(48.4)	0.924
	Statin (%)	(53.2)	(46.8)	0.137
	Hypoglycemic (%)	(47.7)	(52.3)	0.371
	Peripheral vasodilator (%)	(58.5)	(41.5)	0.219
	ACE inhibitor + diuretic + calcium channel blocker (%)	(53.8)	(46.2)	0.904

Values expressed as median±interquartile range and frequency.

ACE: angiotensin conversion enzyme.

Associations between hypertension and cardiovascular variables are shown in table 2. Hypertension was associated with higher cfPWV, regardless of sex, age, ankle-brachial index, body mass index, walking capacity, heart rate or comorbidities (p<0.05). Hypertension was not associated with cardiac autonomic modulation (p>0.05).

Table 2

Association between hypertension and cardiovascular variables in patients with symptomatic peripheral artery disease

Independent variable β(SE)		cfPWV(m/s)		LF/HF
		β(SE)	B	β(SE)	b
Hypertension (no=0, yes=1)	Crude	1.61 (0.66)	0.184*	-0.70 (0.39)	-0.157
	Adjusted	2.37 (0.87)	0.248*	0.13 (0.85)	0.014

p<0.05. Model for cfPWV: adjusted for sex, age, ankle-brachial index, body mass index, six-minute walk test, heart rate, diabetes, obesity, coronary artery disease, stroke and dyslipidemia. Model for LF/HF: adjusted for sex, age, ankle-brachial index, body mass index, six-minute walk test, diabetes, obesity, coronary artery disease, stroke, and dyslipidemia.

cfPWV: carotid-femoral pulse wave velocity; LF: low frequency; HF: sympathovagal balance; SE: standard error;

b: standardized beta coefficients.

Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, mean blood pressure, heart rate and pulse pressure were positively correlated with cfPWV (Figures 1A-1E). Patients with PAD and systolic blood pressure ≥120mmHg had higher cfPWV than normotensive or hypertensive patients with systolic blood pressure ≤119mmHg (normotensive: 7.6±2.4m/s; systolic blood pressure ≤119mmHg: 8.1±2.2m/s; systolic blood pressure 120-129mmHg: 9.8±2.6m/s; systolic blood pressure ≥130mmHg: 9.9±2.9m/s; p<0.005) (Figure 1F).

Figure 1

Correlations between systolic blood pressure (A); diastolic blood pressure (B); mean blood pressure (C); pulse pressure (D); heart rate (E) and carotid–femoral pulse wave velocity; comparison of arterial stiffness between normotensive and hypertensive patients with systolic blood pressure of ≤119mmHg, 120-129mmHg, and ≥130mmHg (F)

Older age, lower ankle-brachial index and no use of ACEi were associated with uncontrolled hypertension, based on regression analysis (Table 3).

Table 3

Factors associated with uncontrolled hypertension in patients with peripheral artery disease

Dependent variables	Independent variables	OR (95%CI)	β (SE)	p value
Uncontrolled hypertension (no=0, yes=1)	Age (years)	1.06 (1.02-1.10)	0.061 (0.019)	0.001
	Ankle-brachial index	0.14 (0.02-0.88)	-1.975 (0.941)	0.036
	Use of ACEi (ref=no)	0.38 (0.19-0.76)	-0.970 (0.365)	0.008
	Dyslipidemia (ref=no)	0.42 (0.16-1.05)	-0.878 (0.475)	0.065

Hosmer and Lemeshow test: χ²=7.599; p=0.474.

OR: odds ratio; SE: standard-error; β: regression coefficient; ACEi: angiotensin converting enzyme inhibitor.

DISCUSSION

In this study, hypertension was associated with greater arterial stiffness in patients with PAD, regardless of sex, age, ankle-brachial index, body mass index, walking capacity, heart rate or comorbidities. Arterial stiffness was also greater in hypertensive patients with PAD and systolic blood pressure ≥120mmHg than in normotensive and hypertensive patients with PAD and systolic blood pressure ≤119mmHg. Older age, lower ankle–brachial index, and no use of ACEi were associated with uncontrolled hypertension in patients with PAD.

Prior studies have shown that hypertension is the most prevalent comorbidity in patients with PAD.( This analysis revealed similar findings. The prevalence of hypertension was associated with increased arterial stiffness, even after adjustment for confounding factors, as reported in other studies investigating patients with hypertension and diabetes.( From a clinical standpoint, these are relevant findings, since increased arterial stiffness is associated with poorer cardiovascular outcomes, regardless of traditional risk factors.

Arterial stiffness plays a key role in the pathophysiology of hypertension.( It is also strongly related to atherosclerosis development and should, therefore, be considered a significant clinical marker in patients with PAD.( The median cfPWV value was 2.4m/s higher in hypertensive relative to normotensive patients with PAD. This implies a higher cardiovascular risk, given a 1m/s increase in cfPWV is associated with a 14% increase in the odds of having a cardiovascular event and a 15% increase in cardiovascular mortality.(

Patients with controlled hypertension had lower cfPWV values than those with uncontrolled hypertension, suggesting interventions aimed to reducing cfPWV may benefit patients with PAD. For example, medications with proven ability to decrease arterial stiffening, particularly ACEi and calcium channel blockers,( have a positive effect on aortic stiffness. In addition to drug treatment, lifestyle modifications, such as physical activity, should be recommended to reduce blood pressure.

Sympathovagal balance of 2.0 in patients with PAD in this study indicated a shift in cardiac autonomic modulation towards increased sympathetic and decreased parasympathetic modulation. Similar findings have been reported elsewhere.(Increased sympathetic and decreased cardiac parasympathetic modulation are thought to be important predictors of fatal and nonfatal cardiac events.( Data in this study failed to reveal a relation between hypertension and sympathovagal balance. This may seem odd at first, since patients with hypertension have an autonomic dysfunction.( However, half of patients were taking beta-blockers. Beta-blockers upregulate the fractal behavior of cardiac autonomic modulation in patients with cardiovascular diseases,( allowing for better cardiovascular control.

In the current study, advanced age, lower ankle-brachial index and no use of ACEi, were associated with uncontrolled hypertension in patients with PAD. Likewise, previous studies revealed lower ankle-brachial index, greater impairment of walking capacity,( poor fitness,(low levels of physical activity,(and more barriers to physical activity, in older patients.( These variables are classic predictors of good cardiovascular health.( Uncontrolled hypertension was also more likely among patients who did not use ACEi. According to a review study,( renin-angiotensin system blockers, especially angiotensin converting enzyme inhibitor inhibitors, may effectively reduce the risk of cardiovascular ischemic events in patients with PAD.

Findings of this study have important practical implications. For example, systolic blood pressure <140mmHg and diastolic blood pressure <90mmHg (i.e., controlled blood pressure) are thought to be cornerstones of hypertensive patient management.( Hypertension was associated with increased arterial stiffness, regardless of sex, age, ankle-brachial index, body mass index, walking capacity, heart rate or comorbidities. However, hypertensive patients with systolic blood pressure ≤119mmHg had better vascular health (lower arterial stiffness). Therefore, these values should be accounted for in the establishment of therapeutic goals, as suggested in American guidelines,(is spite of divergences from Brazilian( and European guidelines.(

This study has limitations. Firstly, cross-sectional study design precludes causal inference. Therefore, longitudinal studies are warranted to investigate mechanisms responsible for the associations detected. Secondly, only patients with symptomatic PAD were included. Hence, findings cannot be extrapolated to patients with other stages of the disease. Thirdly, small sample size and the fact that patients were using different drugs may have impacted cardiovascular variables, and stratified analysis according to type of medication was not possible. Finally, biomarkers were not measured, which limits the understanding of mechanisms underlying the associations reported, as well as the extrapolation of findings to other patients.

CONCLUSION

Hypertension was associated with increased arterial stiffness in patients with PAD. Patients with uncontrolled hypertension had greater arterial stiffness. These findings underscore the significance of blood pressure control in these patients.

INTRODUÇÃO

A doença arterial periférica (DAP) afeta mais de 200 milhões de indivíduos em todo o mundo.( A hipertensão é um dos fatores de risco mais prevalentes para a DAP, e acomete aproximadamente 80% dos pacientes.( Está diretamente relacionada a eventos cardiovasculares fatais e não fatais nestes pacientes.(

O controle da pressão arterial (ou seja, pressão arterial sistólica <140mmHg e pressão arterial diastólica <90mmHg) é considerado essencial no tratamento da hipertensão.( De fato, estudo anterior( mostrou que o controle da pressão arterial pode reduzir a incidência de doenças cardiovasculares em 33% (de 3,85% para 2,59% por ano), e a mortalidade total em 32% (de 2,63% para 1,78% por ano). Entretanto, não se sabe se o controle da hipertensão está associado à função cardiovascular em pacientes com DAP.

Maior compreensão do impacto da hipertensão controlada e não controlada sobre a saúde cardiovascular pode ajudar os médicos em condutas na saúde cardiovascular, o que consequentemente afeta a sobrevida em pacientes com DAP. É importante identificar fatores associados à hipertensão arterial não controlada em pacientes com DAP.

OBJETIVO

Analisar a influência da hipertensão na saúde cardiovascular em pacientes com doença arterial periférica sintomática, e identificar os fatores associados com a hipertensão não controlada.

MÉTODOS

Recrutamento e pacientes

Este estudo transversal segue a lista de verificação Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology (STROBE).( Pacientes com DAP foram recrutados em unidades vasculares em São Paulo, SP, Brasil. Os critérios de inclusão foram pacientes com 40-90 anos de idade com DAP sintomático (índice tornozelo-braço ≤0,90) em uma ou ambas as pernas, e ausência de isquemia crítica de membros, dor ao repouso, vasos não compressíveis, sem membros amputados, ou úlceras. O cumprimento dos critérios de estudo foi verificado por avaliações preliminares.

Este estudo foi aprovado pelo Comitês de Ética em Pesquisa em Humanos do Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (HCFMUSP), protocolo 3.986.124, CAAE: 42379015.3.3002.0068, e do Hospital Albert Einstein (HIAE), protocolo 3.959.548, CAAE: 42379015.3.0000.0071. Cada paciente foi informado dos riscos e benefícios envolvidos no estudo e assinou o termo de consentimento livre e informado para participação. A coleta de dados foi realizada entre setembro de 2015 e dezembro de 2017.

Mensurações cardiovasculares

Todas as mensurações foram feitas em um ambiente silencioso. A pressão arterial foi verificada com paciente sentado, e a rigidez arterial, na posição supina. Os pacientes foram instruídos a evitar atividade física moderada a vigorosa por, pelo menos, 24 horas antes da visita, e a evitar o fumo, álcool e ingestão de cafeína por, pelo menos, 12 horas antes das mensurações. Os dados foram coletados por pesquisadores cegos para a análise.

Hipertensão (preditores)

Os pacientes hipertensos foram definidos como aqueles em uso de antihipertensivos e com pressão arterial sistólica de ≥140mmHg ou pressão diastólica de ≥90mmHg. A pressão arterial foi avaliada usando um dispositivo automático HEM-742-E (Omron Corporation, Quioto, Japão). A pressão arterial foi medida três vezes, em ambos os braços, com um intervalo de um minuto entre cada medida, como descrito anteriormente.( Para fins do presente estudo, foi utilizada a pressão de braço mais alta. Os pacientes com pressão arterial sistólica <140mmHg e diastólica <90mmHg foram designados para o grupo controlado, enquanto aqueles com valores de PA acima dos indicados para o grupo controlado foram classificados para o grupo não controlado.( O coeficiente de correlação intraclasse foi 0,85 e 0,92 para pressão arterial sistólica e diastólica, respectivamente.(

Rigidez arterial (resultado)

A rigidez arterial foi avaliada através da medição da velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral (cfPWV - carotid-femoral pulse wave velocity), usando um tonômetro de aplanação de alta fidelidade (Sphygmocor, ATCOR Medical, Austrália). Foram seguidas as diretrizes da Clinical Application of Arterial Stiffness Task Force III e da American Heart Association Scientific Statement: Recommendations for Improving and Standardizing Vascular Research on Arterial Stiffness.( O coeficiente de correlação intraclasse para cfPWV foi 0,91.(

Modulação autonômica cardíaca (resultado)

A avaliação da modulação autonômica cardíaca foi obtida através da análise da variabilidade da frequência cardíaca, seguindo os procedimentos descritos anteriormente.( Os intervalos inter-batimentos (RR) foram obtidos usando um monitor de frequência cardíaca (V800, Polar® Electro, Oulu, Finlândia); pelo menos cinco minutos de dados de intervalo RR estacionário foram usados. As variáveis de domínio de frequência foram calculadas usando o método autoregressivo. Sinais operando em frequências entre 0,04 e 0,4Hz foram considerados fisiologicamente significativos. Os componentes de baixa frequência (LF - low frequency) foi representado por oscilações entre 0,04 e 0,15Hz, e o componente de alta frequência (HF - high frequency), entre 0,15 e 0,4Hz. A relação LF/HF foi definida como o equilíbrio simpatovagal cardíaco. Todas as análises foram realizadas utilizando o programa Kubios HRV (Biosignal Analysis and Medical Imaging Group, Joensuu, Finlândia) e seguiram as recomendações da Task Force for Heart Rate Variability.(

Covariáveis

Dados demográficos (idade e sexo), índice tornozelo-braço, comorbidades (diabetes, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca, doença renal crônica, doença cerebrovascular e dislipidemia), capacidade de deambulação, frequência cardíaca, e índice de massa corporal foram avaliados no início do estudo, utilizando procedimentos previamente descritos.( A diferença de pressão sanguínea entre braços >10mmHg foi considerada indicativa de DAP dos membros superiores.(

Análise estatística

A normalidade e a homogeneidade foram verificadas utilizando os testes de Kolmogorov-Smirnov e Levene, respectivamente. Para a estatística descritiva, as variáveis contínuas foram apresentadas como média e desvio padrão, enquanto as variáveis categóricas como frequência relativa. Os modelos de regressão linear foram utilizados para analisar a associação entre variáveis cardiovasculares (rigidez arterial e modulação autonômica cardíaca) e hipertensão arterial. As análises brutas foram realizadas primeiro e depois ajustadas para as variáveis clássicas de confusão. Foi realizada análise de resíduos residual, sendo a homoscedasticidade analisada pelo gráfico (scatterplot). Foi realizada uma análise de multicolinearidade, assumindo fatores de inflação de variância inferiores a 5, e tolerância abaixo de 0,20.

A comparação de cfPWV entre normotensos e hipertensos (≤119mmHg; 120-129mmHg e ≥130mmHg) foi avaliada com a ANOVA one-way. A regressão logística múltipla foi usada para identificar fatores associados à hipertensão arterial não controlada em pacientes com DAP. Para este fim, todas as variáveis com p<0,30 na análise bivariada foram incluídas no modelo, mas os critérios para permanecer no modelo final foram variáveis com p<0,10. O teste Hosmer-Lemeshow foi utilizado para avaliar a adequação do modelo.

O coeficiente de correlação de Pearson foi utilizado para analisar a relação entre a pressão arterial sistólica e o cfPWV. O valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

RESULTADOS

Dos 261 pacientes inscritos no presente estudo, 10 foram excluídos por não possuírem medida de pressão arterial. A análise final consistiu de dados de 251 pacientes com DAP. Todos os pacientes tinham DAP moderada, e 24,8% tinham indicação de DAP nos membros superiores. O índice de massa corporal médio foi 27,4±6,3kg/m². Hipertensão foi diagnosticada em 89,6% dos pacientes, dos quais 50,2% tinham hipertensão não controlada. A tabela 1 mostra a comparação das características clínicas entre os pacientes com hipertensão controlada e não controlada. Observou-se maior uso de inibidores enzima conversora de angiotensina (ECA), idade mais avançada, e pressão arterial sistólica e diastólica mais alta entre os com hipertensão não controlada do que entre aqueles com hipertensão controlada (p<0,05) (Tabela 1).

Tabela 1

Comparação das características gerais da doença arterial periférica com a hipertensão controlada e não controlada

Variáveis		Hipertensão controlada	Hipertensão não controlada	Valor de p
Variaveis clínicas e demográficas
	Sexo masculino (%)	(53,6)	(46,4)	0,130
	Idade (anos)	65±10	69±8	0,001
	Índice tornozelo-braço	0,60±0,19	0,57±0,16	0,245
	Indice de massa corpórea (kg/m²)	28,0±4,9	27,4±4,7	0,342
	Distância de claudicação (m)	133±85	125±68	0,465
	Teste de de caminhada de 6 minutos (m)	326±91	318±85	0,531
	Pressão arterial sistólica (mmHg)	121±12	158±15	<0,001
	Pressão arterial diastólica (mmHg)	69±10	78±10	<0,001
Comorbidade
	Fumante atual (%)	(42,9)	(57,1)	0,334
	Diabetes (%)	(48,4)	(51,7)	0,633
	Dislipidemia (%)	(53,2)	(46,8)	0,056
	Obesidade (%)	(52,6)	(47,4)	0,642
	Doença arterial coronariana (%)	(55,6)	(44,4)	0,241
	AVC (%)	(56,1)	(43,9)	0,806
Medicações
	Antiplaquetários (%)	(51,2)	(48,8)	0,949
	Inibidor da ECA (%)	(64,9)	(35,1)	0,018
	Antagonista do receptor da angiotensina (%)	(48,4)	(51,6)	0,579
	Bloqueador dos canais de cálcio (%)	(47,5)	(52,5)	0,481
	Diurético (%)	(45,5)	(54,5)	0,152
	Beta bloqueador (%)	(51,6)	(48,4)	0,924
	Estatina (%)	(53,2)	(46,8)	0,137
	Hipoglicêmico (%)	(47,7)	(52,3)	0,371
	Vasodilator periférico (%)	(58,5)	(41,5)	0,219
	Inibidor da ECA + diurético + bloqueador dos canais de cálcio (%)	(53,8)	(46,2)	0,904

Os valores são apresentados em mediana±intervalo interquartil e frequência.

AVC: acidente vascular cerebral; ECA: enzima conversora de angiotensina.

A tabela 2 mostra a associação da hipertensão com as variáveis cardiovasculares. A hipertensão foi associada com o maior cfPWV, independente de sexo, idade, índice tornozelo-braço, índice de massa corpórea, capacidade de deambulação, frequência cardíaca, ou comorbidades (p<0,05). Hipertensão não estava associada à modulação autonômica cardíaca (p>0,05).

Tabela 2

Associação entre hipertensão arterial e variáveis cardiovasculares em pacientes com doença arterial periférica sintomática

Variável independente β(EP)		cfPWV(m/s)		LF/HF
		β(SE)	B	β(SE)	b
Hipertensão (não=0, sim=1)	Bruta	1,61 (0,66)	0,184*	-0,70 (0,39)	-0,157
	Ajustada	2,37 (0,87)	0,248*	0,13 (0,85)	0,014

p<0.05. Modelo para cfPWV: ajustado para sexo, idade, índice tornozelo-braquial, índice de massa corpórea, teste de caminhada de seis minutos, frequência cardíaca, diabete, obesidade, doença arterial coronária, acidente vascular cerebral e dislipidemia. Modelo para LF/HF: ajustado para sexo, idade, índice tornozelo-braço, índice de massa corpórea, teste de caminhada de seis minutos, diabete, obesidade, doença arterial coronária, acidente vascular cerebral, e dislipidemia.

cfPWV: velocidade de onda de pulso carotídeo-femoral; LF: baixa frequência; HF: alta frequência;

EP: erro padrão; b: padronizado coeficientes beta.

Foi observada uma correlação positiva entre pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, pressão arterial média, frequência cardíaca e pressão de pulso com cfPWV (Figuras 1A-1E). Os pacientes com DAP e pressão arterial sistólica ≥120mmHg apresentaram cfPWV mais alta que pacientes normotensos ou hipertensos com pressão arterial sistólica ≤119mmHg (normotensos: 7,6±2,4m/s; pressão arterial sistólica ≤119mmHg: 8,1±2,2m/s; pressão arterial sistólica 120-129mmHg: 9,8±2,6m/s; pressão arterial sistólica ≥130mmHg: 9,9±2,9m/s; p<0,005) (Figura 1F).

Figura 1

Correlação entre pressão arterial sistólica (A); pressão arterial diastólica (B); pressão arterial média (C); pressão de pulso (D) e frequência cardíaca (E), com velocidade de onda de pulso carotídeo-femoral e comparação da rigidez arterial entre pacientes normotensos, hipertensos com pressão arterial sistólica= ≤119mmHg, 120-129mmHg, e ≥130mmHg (F)

Os fatores associados à hipertensão não controlada foram idade avançada, menor índice tornozelo-braço e não uso de iECA com base na análise de regressão logística (Tabela 3).

Tabela 3

Fatores associados à hipertensão arterial não controlada em pacientes com doença arterial periférica

Variáveis dependentes	Variáveis independentes	OR (IC95%)	β (EP)	Valor de p
Hipertensão não controlada (não=0, sim=1)	Idade (anos)	1,06 (1,02-1,10)	0,061 (0,019)	0,001
	Índice tornozelo-braço	0,14 (0,02-0,88)	-1,975 (0,941)	0,036
	Uso de iECA (ref=não)	0,38 (0,19-0,76)	-0,970 (0,365)	0,008
	Dislipidemia (ref=não)	0,42 (0,16-1,05)	-0,878 (0,475)	0,065

Teste Hosmer e Lemeshow: χ ²=7,599; p=0,474.

OR: odds ratio; EP: erro-padrão; β: coeficiente de regressão; iECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina.

DISCUSSÃO

Neste estudo, hipertensão estava associada à maior rigidez arterial entre os pacientes com DAP, independente do sexo, idade, índice tornozelo-braço, índice de massa corpórea, capacidade de deambulação, frequência cardíaca ou comorbidades. Rigidez arterial também foi maior em pacientes hipertensos com DAP e pressão arterial sistólica ≥120mmHg, do que em pacientes normotensos e hipertensos com DAP e pressão arterial sistólica de ≤119mmHg. Idade avançada, menor índice tornozelo-braço, e não uso de iECA foram associados com hipertensão não controlada em pacientes com DAP.

Estudos anteriores mostraram que a hipertensão é a comorbidade mais prevalente entre os pacientes com DAP.( Esta análise mostrou achados semelhantes. A prevalência da hipertensão foi associada a maior rigidez arterial, mesmo após o ajuste para fatores de confusão; como descrito em outros estudos envolvendo pacientes com hipertensão e diabetes.( Esses achados são relevantes do ponto de vista clínico, pois o aumento da rigidez arterial está associado a piores resultados cardiovasculares, independente dos fatores de risco tradicionais.

A rigidez arterial tem um papel essencial na fisiopatologia da hipertensão,( e se relaciona fortemente ao desenvolvimento da aterosclerose e, portanto, deve ser considerada um marcador clínico importante em pacientes com DAP.( O valor mediano de cfPWV foi 2,4m/s maior em hipertensos do que em normotensos com DAP. Isto se traduz em um risco cardiovascular maior, dado que um aumento de 1m/s no cfPWV está associado a um aumento de 14% na probabilidade de ter um evento cardiovascular, e de 15% na mortalidade cardiovascular.(

Os pacientes com hipertensão controlada tinham valores menores de cfPWV que aqueles com hipertensão não controlada, sugerindo que intervenções para reduzir a cfPWV poderiam ser benéficas para os pacientes com DAP. Por exemplo, a escolha de medicamentos já conhecidos por diminuir a rigidez arterial, particularmente iECA e bloqueadores dos canais de cálcio,(têm um efeito positivo sobre a rigidez aórtica. Além do tratamento medicamentoso, devem ser recomendadas modificações no estilo de vida, como exercícios físicos, para reduzir a pressão sanguínea.

Demonstramos que o equilíbrio simpatovagal em pacientes com DAP era 2,0, e indicando modulação autonômica cardíaca em direção a maior modulação simpática e menor modulação parassimpática. Achados semelhantes foram descritos em estudos anteriores.( O aumento da modulação simpática e a redução da modulação parassimpática do coração foram considerados como importantes preditores de eventos cardíacos fatais e não fatais.( Os dados do estudo não mostraram uma relação entre hipertensão e equilíbrio simpático. Esta falta de relação pode parecer estranha no início, já que os pacientes com hipertensão têm disfunção autonômica.( Entretanto, metade dos pacientes estava tomando beta bloqueadores. Beta bloqueadores regulam positivamente o comportamento fractal da modulação autonômica cardíaca em pacientes com doenças cardiovasculares,(permitindo um melhor controle cardiovascular.

No estudo atual, idade mais avançada, menor índicetornozelo-braço, e não uso de iECA foram associados à hipertensão não controlada em pacientes com DAP. Da mesma forma, estudos anteriores mostraram menor índice tornozelo-braço, maior dificuldade na capacidade de deambulação,( pior forma física,( baixos níveis de atividade física,( e mais barreiras à atividade física, em pacientes mais velhos.(Estas variáveis são preditores clássicos de boa saúde cardiovascular.( Além disso, foi observado que pacientes que não usavam iECA tinham uma maior probabilidade de hipertensão não controlada. Um estudo de revisão( demonstrou que o uso de bloqueadores do sistema renina-angiotensina, especialmente os iECA, pode ser eficaz na redução do risco de eventos isquêmicos cardiovasculares em pacientes com DAP.

Os resultados do presente estudo têm importantes implicações práticas. Por exemplo, pressão arterial sistólica <140mmHg e a diastólica <90mmHg (por exemplo, pressão arterial controlada) são consideradas fundamentais no tratamento de pacientes hipertensos.( A hipertensão, independente de sexo, idade, índice tornozelo-braço, índice de massa corpórea, capacidade de deambulação, frequência cardíaca, ou comorbidades, foram associadas à maior rigidez arterial. Entretanto, observamos que pacientes hipertensos com pressão arterial sistólica ≤119mmHg tinham melhor saúde vascular (por exemplo, menor rigidez arterial). Portanto, estes valores devem ser considerados ao estabelecer os objetivos terapêuticos, como sugerido pelas diretrizes americanas,( embora com divergências em relação às diretrizes do Brasil(e europeias.(

Este estudo tem limitações. Primeiro, desenho transversal de estudo não deixa inferir sobre causalidade. Portanto, estudos longitudinais são necessários para investigar os mecanismos responsáveis pelas associações observadas. Segundo, incluímos apenas pacientes com DAP sintomática; assim, os resultados não podem ser extrapolados para pacientes com outros estágios da doença. Terceiro, o tamanho da amostra era pequeno, e os pacientes estavam usando diferentes medicamentos; isto pode ter influenciado nas variáveis cardiovasculares, e não foi possível fazer análises estratificadas por medicamentos. Finalmente, os biomarcadores não foram medidos, e isso limita a compreensão dos mecanismos que levam às associações observadas, assim como a extrapolação dos resultados para outros pacientes.

CONCLUSÃO

A hipertensão estava associada à maior rigidez arterial em pacientes com doença arterial periférica. Pacientes com hipertensão não controlada tinham maior rigidez arterial. Estes resultados demonstram a importância do controle da pressão arterial nesses pacientes.