Recommendations of the AGG (Section Maternal Disease) for Myasthenia Gravis in Pregnancy.

Myasthenia gravis is an autoimmune disease with a range of clinical presentations which manifest as combinations of weakness of the ocular, bulbar, and respiratory muscle groups and muscles of the extremities. Young women of reproductive age are most commonly affected. Preconception planning, the impact of pregnancy, prepartum management, drug therapy in pregnancy, myasthenic and cholinergic crises, fetal monitoring, peripartum management including analgesia and anesthesia during labor and cesarean section as well as neonatal management and neonatal myasthenia gravis are described here and the appropriate recommendations are given. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Definition, Epidemiology

Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease with different clinical presentations which manifest as varying combinations of weakness of the ocular, bulbar and respiratory muscle groups (accessory respiratory muscles) and muscles of the extremities. Young women are most commonly affected.

Incidence: 0.2 – 2.0/100 000 inhabitants per year

Prevalence: 15/100 000 inhabitants

Gender: women > men (3 : 2)

Etiology

In myasthenia gravis, antibodies attack the structure of the postsynaptic membrane at the neuromuscular junction (motor end plate). Acetylcholine receptor antibodies targeting nicotinic acetylcholine receptors are detectable in around 85% of cases. Muscle-specific kinase (MuSK) antibodies or low affinity acetylcholine receptor antibodies or antibodies against the lipoprotein receptor-related protein (LRP4) are detectable in 1 – 10% of cases. There are also patients with probable myasthenia gravis in whom no antibodies can be detected (seronegative MG).

Interactions between the acetylcholine transmitter and its receptors are prevented or impeded by acetylcholine receptor antibodies: the electrical impulse is no longer transmitted from the nerve to the muscle (the muscle is not stimulated). The number of acetylcholine receptors decreases every 2 – 3 days, as they are degraded by the immune activities of antibodies binding to acetylcholine receptors. This leads to disintegration of the structure of the postsynaptic membrane.

Possible triggering factors for myasthenia gravis

Infections, extreme stress, anesthesia (with myasthenia-contraindicated substances); drugs (antibiotics, psychotropic drugs, hormone products, contrast media)

Clinical Features

Myasthenia gravis is characterized by weakness and fatigue of the skeletal muscles caused by dysfunction of the neuromuscular synapses. Myasthenia gravis can develop at any age; in women, the initial manifestation usually appears in the 2nd and 3rd decade. Paralysis predominantly affects the smaller muscles but, in principle, all striated muscles can be affected. Muscle tissue without motor end plates such as the cardiac muscle and smooth muscles are not affected by myasthenia gravis.

Two forms exist:

ocular (limited to the eyelids and the extraocular muscles) and

generalized (ocular, bulbar, extremities and accessory respiratory muscles) myasthenia gravis.

More than 50% of patients present with ocular symptoms including ptosis (droopy eyelid) and/or diplopia (double vision), 15% have bulbar symptoms such as chewing difficulty, dysphagia and dysarthria. Fewer than 5% only have weakness in the muscles of the lower legs.

When respiratory muscles are affected, this may lead to respiratory insufficiency and respiratory failure, which presents as a myasthenic crisis. Many patients with acetylcholine receptor (AchR) antibody-positive myasthenia gravis have thymus abnormalities (hyperplasia in 60 – 70% and thymomas in 10 – 12%), also known as “paraneoplastic” myasthenia gravis.

Physical examination: stress tests

Pharmacological tests: edrophonium test (previously known as the tensilon test): improvement of myasthenic symptoms following the administration of cholinesterase inhibitors

Laboratory tests: basic diagnostic workup; anti-AChR-Ab: 85% of cases test positive, 50% of cases with ocular myasthenia are positive, 90% of cases with generalized MG are positive; only 15% of cases are positive for MuSK-Ab, LRP5-Ab, Agrin-Ab (seronegative forms may be present despite a suspicion of myasthenia gravis)

Electrophysiological diagnosis: serial stimulation, individual fiber EMG

Imaging: CT or thoracic MRI (question: thymoma?)

Therapy

Symptoms are treated with acetylcholinesterase inhibitors. These drugs improve neuromuscular transmission and inhibit the acetylcholinesterase enzyme and the breakdown of acetylcholine in the synaptic cleft.

In rare cases, methotrexate is used for treatment.

Impact of Pregnancy on Myasthenia Gravis

Pregnancy has multiple effects on the course of myasthenia gravis 1 ,  2 , depending on the status of disease prior to conception. Women whose medication was well adjusted before they became pregnant can assume that their myasthenia gravis will remain stable. Only a small percentage of women showed deterioration of previously existing symptoms postpartum 3 .

The 1st trimester and the acute postpartum period are periods with the highest risk of exacerbation of disease 4 . In general, the maternal mortality risk is inversely proportional to the duration of disease: the highest maternal risk is in the first year after the onset of myasthenia gravis.

Preconception Planning in Myasthenia Gravis

Multidisciplinary management consisting of consultations and planning prior to conception is recommended. Multidisciplinary management must involve the treating neurologist, perinatal specialists experienced in treating high-risk pregnancies and early inclusion of an anesthetist prepartum is urgently recommended 3 ,  4 ,  5 . The safety of the therapy should be discussed, with a particular focus on avoiding or adjusting teratogenic medication (e.g., methotrexate) and the possible impact on the course of pregnancy and disease. If thymectomy is required, it should only be performed after the end of the pregnancy 3 .

The following should be evaluated prior to conception or at the very beginning of pregnancy:

Average motor abilities

Respiratory status including pulmonary function tests

Cardiac status should be evaluated with an ECG as rare cases with focal myocardial necroses have been reported in patients with MG.

Thyroid function should be tested, as there is an association between MG and other autoimmune diseases.

Prepartum Management and Medication in Pregnancy

Magnesium sulphate is contraindicated if preeclampsia/eclampsia occurs, as it can trigger a serious myasthenic crisis.

Hypertension should be treated with α-methyldopa or hydralazine. β-blockers and calcium channel blockers should be avoided. Levetiracetam or valproic acid may be used as prophylaxis against a hypertensive attack.

If a patient presents with symptoms of preterm labor and severe myasthenia gravis or a myasthenic crisis, the decision on how to proceed will depend on the gestational age und maternal status (delivery of the infant or prolongation of pregnancy).

Infections should be treated immediately because of the risk of exacerbation of myasthenia gravis. Dyspnea and cough should be investigated immediately to determine whether they are due to possible aggravation of myasthenia gravis manifesting in the form of increased weakness of the diaphragm and the auxiliary respiratory muscles 6 ( Table 1 ).

Table 1  Drugs which may worsen myasthenia gravis (data from 11 ).

Types	Substances
* Clinically relevant worsening of disease is rare if the dose is increased slowly or medium doses are primarily administered.
Analgesics	flupirtine, morphine preparations
Antiarrhythmics	quinidine, ajmaline, mexitilene, procainamide
Antibiotics	aminoglycosides (particularly streptomycin, neomycin, less so tobramycin), macrolides (e.g., erythromycin), ketolides (telithromycin/Ketek), lincomycin, polymyxins, gyrase inhibitors (levofloxacin, ciprofloxacin, prulifloxacin), sulfonamides; tetracyclines, penicillin only in very high doses
Antidepressants	amitriptyline-type substances
Anticonvulsants	benzodiazepines, carbamazepine, diphenylhydantoin, ethosuximide, gabapentin
Antimalarial drugs	quinine, chloroquine and analogs
Antirheumatic agents	D-penicillamine, chloroquine, etanercept
β-blockers	oxprenolol, pindolol, practolol, propranolol, timolol – also as a topical application in the form of eye drops
Botulinum toxin
Calcium antagonists	verapamil, diltiazem, nifedipine and related analogs
Diuretics	azetazolamide, benzothiadiazines, loop diuretics
Glucocorticoids*	transient worsening if high doses are used at the start of treatment
Interferons	interferon α (selected cases)
Lithium
Local anesthetics	procaine (ester type), the amides used nowadays are unproblematic
Magnesium	high doses as laxatives
Muscle relaxants	curare derivatives, the initial dose should be 10 – 50% of the normal dose because of the increased sensitivitysuccinylcholine should not be used as it cannot be antagonized with pyridostigmine
Psychotropic drugs	chlorpromazine, promazine and related drugs, all benzodiazepines and structural analogs such as zolpidem, zopiclone
Statins	several reports of different cholesterol-lowering drugs
This list is not complete. When any new medication is introduced, the patient must be informed about the possibility of a further deterioration of MG and must be asked about typical symptoms and their intensity. But it is also important to take account of times when a life-threatening disease requires a specific drug.

Drug Therapy for Myasthenia Gravis in Pregnancy

The standard first-line therapy consists of acetylcholinesterase inhibitors (e.g., pyridostigmine) 3 . It may be necessary to adjust doses during pregnancy because of increased renal clearance, increasing maternal blood volume, delayed gastric emptying, and frequent vomiting 6 . If the response to pyridostigmine is insufficient, the intervals between drug administrations may be reduced; doses should only be increased if symptoms persist.

IV administration of acetylcholinesterase inhibitors may induce labor and should therefore only be done during delivery 5 .

Prednisone is the immunosuppressive agent of choice during pregnancy 3 , however, it may lead to a transient deterioration of MG.

Azathioprine and cyclosporin (second-line treatment) should only be used if acetylcholinesterase inhibitors are unable to prevent exacerbation of myasthenia gravis 3 . These agents are relatively safe. However, they should be administered at the lowest possible dose 1 .

High doses of azathioprine and cyclosporin can cause spontaneous miscarriage, preterm labor, low birth weight, chromosomal damage (they are contraindicated in the 1st trimester of pregnancy), and hematologic suppression 1 . In these cases, the disadvantages of a high dose must be weighed up against the benefit of controlling myasthenic symptoms.

Patients with acetylcholine receptor antibody-negative myasthenia gravis who are MuSK antibody-positive usually have generalized myasthenia gravis and will usually not respond to acetylcholinesterase inhibitors. In these cases, treatment with prednisone, plasmapheresis or other immunosuppressive drugs will be necessary. This approach should be reserved for patients in whom conventional therapy has failed, and in whom increasing respiratory failure or massive dysphagia and weakness is endangering mother and child.

Myasthenic and Cholinergic Crisis

A myasthenic crisis is a critical deterioration of myasthenia gravis and can be triggered:

by drugs which affect neuromuscular transmission

by mistakes when prescribing and taking “myasthenia” drugs

by infections and fever

by anesthesia

perioperatively (oral intake of drugs is therefore indicated until shortly before surgery)

by idiopathic causes

Clinical presentation

Severe muscle weakness with respiratory insufficiency and risk of aspiration, frequent aspiration pneumonia. Acute failure of the respiratory muscles is life-threatening. Fasciculations.

The patient should be monitored in an intensive care unit (to secure the respiratory tract and vital functions),

IV administration of cholinesterase inhibitors ( caution: may induce labor) or

plasmapheresis and high IV doses of immunoglobulins.

Therapy

The latter are used with varying results to neutralize pathogenic antibodies during a myasthenic crisis 1 ,  4 .

A cholinergic crisis may be triggered following an overdose of cholinesterase inhibitors such as pyridostigmine.

Hypersecretion, bradycardia, diarrhea, miosis

Intensive care and intubation for nicotinic (myasthenic) crisis, atropine for muscarinic crisis (cholinergic crisis).

The mortality rate for both is between 4 – 13%.

Fetal Monitoring

Prepartum

Abnormal ultrasound findings such as polyhydramnios due to impaired fetal swallowing, reduced fetal movement and breathing have been reported.

The most serious symptom of neonatal syndrome is autoimmune-mediated fetal arthrogryposis multiplex congenita, induced by autoantibodies against fetal AChR (gamma subunits). The absence of general fetal movement and of diaphragmatic excursion may lead to joint contractures and lung hypoplasia in rare cases. This is assumed to be due to an association with high maternal AChR antibodies. Maternal plasmapheresis is one therapy option as they would eliminate placental transfer of circulating antibodies (individual decision).

Cardiotocography (CTG) and evaluation of the biophysical profile are the methods of choice. In a myasthenic crisis, continuous CTG monitoring from week 23 + 0 of gestation (a grey area after detailed information and discussion with the prospective parents) is indicated because of the high risk of maternal and fetal hypoxia.

Peripartum Management

Cholinesterase inhibitors should be administered using a perfusor rather than orally peripartum or at least in the expulsion phase of labor, as this allows the administered dose to be controlled better; the dose should be increased as required.

Because of her immunodeficiency, the birthing mother has a higher risk of infection. A liberal administration of antibiotics may be considered if the birth is protracted.

Obstetric anesthesia

The pregnant patient should meet with the anesthetist prior to going into labor as patients with myasthenia gravis have a higher risk of requiring mechanical ventilation if they receive a general anesthetic 8 . A regional anesthetic is indicated in patients with mild or moderate disease, and a general anesthetic is indicated for patients with severe disease or impaired respiratory or bulbar status. The extent of bulbar dysfunction and of weakness of the auxiliary respiratory muscles is particularly important.

Analgesia during normal childbirth

The first stage of labor is not affected by myasthenia gravis as the uterus consists of smooth muscles without postsynaptic acetylcholine receptors.

Striated muscles are utilized when pushing during the expulsion phase of labor which may tire easily. Excessive maternal exhaustion may necessitate operative vaginal delivery (vacuum, forceps) or, in rare cases, cesarean section. Stress and overexertion may trigger a myasthenic crisis in rare cases.

A vaginal birth should be attempted initially 3 . Primary cesarean section is not indicated. Cesarean section should be performed if routine obstetric indications are present but may also be considered in cases of severe maternal exhaustion.

Neuraxial blockade is the method of choice for pain therapy during birth for patients with myasthenia gravis, as it reduces the need for a systemic administration of opioids and thereby helps to reduce respiratory compromise.

Cesarean section

Continuous infusion of anesthesia through a catheter (spinal, epidural) is often not tolerated during cesarean section as it can quickly lead to a sensory and motor block. A midthoracic epidural catheter placement is required for caesarean section, which often affects the accessory muscles of respiration. A general anesthesia is therefore often required. A general anesthesia should be the first choice for cases with severe bulbar or respiratory compromise.

Neonatal Management – Neonatal Myasthenia Gravis

The birth should take place in a level 1 or 2 perinatal center because of the need for neonatal monitoring postpartum.

All infants born to mothers with myasthenia gravis should be examined by a pediatrician to exclude transient neonatal myasthenia gravis 4 . Respiratory problems, difficulty swallowing, and hypotonia may develop just a few hours after birth and may persist for up to three months.

10 – 20% of infants born to mothers with myasthenia gravis develop transient neonatal myasthenia gravis due to placental transfer of IgG acetylcholine receptor antibodies (AChR-Ab). Neonatal myasthenia gravis occurs less often in cases with maternal MuSK antibodies or unknown antibodies.

To date, no correlation has been found between neonatal myasthenia gravis and maternal AChR-Ab titer 9 . The duration of maternal disease and maternal medication are not associated with the occurrence of neonatal myasthenia gravis 10 .

There is no risk of myasthenia gravis occurring later in the child.

The probability of recurrence in the next pregnancy following the birth of a child with transient neonatal myasthenia gravis is approximately 75%.

Autoantibodies can be transferred in colostrum in the early days of breastfeeding but can no longer be measured in breastmilk thereafter. Breastfeeding is permissible during glucocorticoid therapy but not during treatment with azathioprine, cyclosporin or methotrexate 4 .

Definition, Epidemiologie

Myasthenia gravis (= MG) ist eine Autoimmunkrankheit mit wechselnder Ausprägung und variabler Kombination von Schwäche der okulären, bulbären, Extremitäten- und respiratorischen Muskelgruppen (Atemhilfsmuskulatur). Meistens sind junge Frauen betroffen.

Inzidenz: 0,2 – 2,0/100 000 Einwohner pro Jahr

Prävalenz: 15/100 000 Einwohner

Geschlecht: weiblich > männlich (3 : 2)

Ätiologie

Bei der Myasthenia gravis sind Antikörper gegen Strukturen der postsynaptischen Membran im Bereich der neuromuskulären Endplatte gerichtet. In etwa 85% sind Acetylcholinrezeptor-Antikörper nachweisbar, die gegen den nikotinergen Acetylcholinrezeptor gerichtet sind. In 1 – 10% können Antikörper gegen die muskelspezifische Tyrokinase (= MuSK) oder niedrigaffine Acetylcholinrezeptor-Antikörper oder Antikörper gegen Lipoprotein Receptor-related Protein (LRP4) nachgewiesen werden. Ferner gibt es Patienten mit wahrscheinlicher Myasthenia gravis ohne Antikörpernachweis (= seronegative MG).

Die Wechselwirkung zwischen dem Transmitter Acetylcholin und dessen Rezeptor wird durch Acetylcholinrezeptor-Antikörper verhindert oder erschwert: Der elektrische Impuls kann vom Nerven nicht mehr auf den Muskel übertragen werden (der Muskel wird nicht erregt). Die Anzahl der Acetylcholinrezeptoren verringert sich alle 2 – 3 Tage, da diese durch die Bindung an den Acetylcholinrezeptor-Antikörper durch Immunaktivität abgebaut werden. Dabei zerfällt die Struktur der synaptischen Membran.

Mögliche auslösende Faktoren für eine Myasthenia gravis

Infektionen, extreme Belastungen, Narkosen (mit bei Myasthenie kontraindizierten Substanzen); Medikamente (Antibiotika, Psychopharmaka, Hormonprodukte, Kontrastmittel)

Klinische Aspekte

Myasthenia gravis ist durch Schwäche und Ermüdbarkeit der Skelettmuskulatur charakterisiert, bedingt durch eine Dysfunktion der neuromuskulären Synapsen. Eine Myasthenia gravis kann in jedem Alter auftreten; bei Frauen ereignet sich die Erstmanifestation meistens in der 2. und 3. Dekade. Bei Lähmungen sind besonders kleine Muskeln betroffen, prinzipiell können aber alle quergestreiften Muskeln betroffen sein. Muskelgewebe ohne motorische Endplatten, wie der Herzmuskel und die glatte Muskulatur, sind nicht von einer Myasthenia gravis betroffen.

Es existieren 2 Formen:

okular (limitiert auf die Augenlider und die extraokulare Muskulatur) und

generalisiert (okular, bulbär, Extremitäten- und Atemhilfsmuskulatur).

Mehr als 50% der Patienten zeigen okulare Symptome mit Ptosis (Lidschwäche) und/oder Diplopie (Doppelbilder), 15% haben bulbäre Symptome wie Kauschwäche, Dysphagie und Dysarthrie. Weniger als 5% haben nur eine Unterschenkelmuskelschwäche.

Bei Befall der respiratorischen Muskulatur kann es zu einer respiratorischen Insuffizienz und Atemversagen im Sinne einer myasthenischen Krise kommen. Viele Patienten mit Acetylcholinrezeptor-(AChR-)Antikörper-positiver Myasthenia gravis haben Thymusabnormalitäten (in 60 – 70% Hyperplasien und in 10 – 12% Thymome), auch als „paraneoplastische“ Myasthenia gravis bezeichnet.

körperliche Untersuchung: Belastungstests

pharmakologische Testung: Edrophoniumtest (= früher Tensilontest): nach Gabe eines Cholinesterasehemmers Besserung der myasthenen Symptomatik

Labor: Basisdiagnostik; Anti-AChR-AK: in 85% positiv, in 50% bei okularer Myasthenie, in 90% bei generalisierter; MuSK-AK, LRP5-AK, Agrin-AK sind nur in 15% positiv (seronegative Formen gibt es trotz V. a. Myasthenia gravis)

elektrophysiologische Diagnostik: Serienstimulation, Einzelfaser-EMG

Bildgebung: CT oder MRT-Thorax (Frage: Thymom?)

Bei Schwäche und Ermüdbarkeit der Skelettmuskulatur und charakteristischen okularen/bulbären Symptomen sollte an eine Myasthenia gravis gedacht werden. Als Basisdiagnostik sollen Anti-AChR-Antikörper bestimmt werden, die in 85% der Fälle positiv sind.

Therapie

Die Therapie erfolgt symptomatisch mit Acetylcholinesterasehemmern. Diese verbessern die neuromuskuläre Erregungsübertragung, hemmen das Enzym Acetylcholinesterase und dadurch den Abbau von Acetylcholin im synaptischen Spalt.

In seltenen Fällen kommt Methotrexat zum Einsatz.

Einfluss einer Schwangerschaft auf eine Myasthenia gravis

Es gibt multiple Effekte auf den Verlauf einer Myasthenia gravis 1 ,  2 , die vom präkonzeptionellen Status der Erkrankung abhängig sind. Frauen, die vor der Schwangerschaft gut eingestellt waren, können davon ausgehen, dass die Myasthenia gravis stabil bleibt. Nur ein kleiner Anteil zeigt post partum eine Verschlechterung 3 der zuvor bestandenen Symptome.

Das 1. Trimenon und die akute postpartale Periode sind die Zeiten mit dem höchsten Risiko für eine Exazerbation 4 . Das Mortalitätsrisiko für die Mutter ist generell umgekehrt proportional zur Dauer der Erkrankung: das höchste Risiko besteht im ersten Jahr nach Ausbruch der Myasthenia gravis.

Präkonzeptionelle Planung bei Myasthenia gravis

Es empfiehlt sich dringlich, bereits bei der präkonzeptionellen Beratung und Planung ein multidisziplinäres Management von behandelnden Neurologen und Perinatalmedizinern mit Erfahrung in der Behandlung von Hochrisiko-Schwangerschaften und frühzeitige präpartale Einbindung der Anästhesie vorzuhalten 3 , 4 , 5 . Es sollte die Sicherheit der Therapie besprochen werden, speziell die Vermeidung oder Einstellung mit teratogener Medikation (z. B. Methotrexat) und die möglichen Auswirkungen auf den Schwangerschafts- und Erkrankungsverlauf. Eine eventuell erforderliche Thymektomie sollte erst nach einer Schwangerschaft erfolgen 3 .

Initial müssen präkonzeptionell oder zu Beginn einer Schwangerschaft mit Myasthenia gravis untersucht werden:

die durchschnittliche motorische Kraft,

der respiratorische Status mit pulmonalen Funktionstests.

Der kardiale Status sollte mittels eines EKG evaluiert werden, da in seltenen Fällen fokale myokardiale Nekrosen bei MG beschrieben werden.

Die Schilddrüsenfunktion sollte getestet werden, da es zwischen einer MG und anderen Autoimmunerkrankungen eine Verbindung gibt.

Bei Myasthenia gravis sollte bereits präkonzeptionell ein multidisziplinäres Management (Neurologe, Anästhesist, Perinatalmediziner, Neonatologe) angestrebt werden. Die Therapie sollte nur mit in der Schwangerschaft unbedenklichen Medikamenten erfolgen und eine Thymektomie, wenn nötig, nur außerhalb einer Schwangerschaft durchgeführt werden.

Präpartales Management und Medikation in der Schwangerschaft

Im Falle einer Präeklampsie/Eklampsie ist Magnesiumsulfat kontraindiziert, da es eine schwere myasthenische Krise auslösen kann.

Eine Hypertonie sollte mit α-Methyldopa oder Hydralazin behandelt werden. β-Blocker und Kalziumkanalblocker sollten vermieden werden. Levetiracetam oder Valproinsäure können zur Anfallsprophylaxe eingesetzt werden.

Bei Frühgeburtssymptomen und schwerer Myasthenia gravis oder Krisen erfolgt die Entscheidung nach Gestationsalter und mütterlichem Status (entbinden oder prolongieren).

Infektionen sollten umgehend behandelt werden wegen der Gefahr einer Exazerbation der Myasthenia gravis. Dyspnoe und Husten sollten umgehend abgeklärt werden auf eine mögliche Verschlimmerung der Myasthenia gravis mit Schwäche des Zwerchfells und der Atemhilfsmuskulatur 6 ( Tab. 1 ).

Tab. 1  Medikamente, die eine Myasthenia gravis verstärken können (Daten aus 11 ).

Stoffgruppen	Substanzen
* Bei einschleichender Dosierung oder bei primär mittleren Dosen ist eine klinisch relevante Verschlechterung selten.
Analgetika	Flupirtin, Morphinpräparate
Antiarrhythmika	Chinidin, Ajmalin, Mexitil, Procainamid
Antibiotika	Aminoglykoside (v. a. Streptomycin, Neomycin, weniger Tobramycin), Makrolide (z. B. Erythromycin), Ketolide (Telithromycin/Ketek), Lincomycin, Polymyxine, Gyrase-Hemmer (Levofloxacin, Ciprofloxacin, Prulifloxacin), Sulfonamide; Tetrazykline, Penicilline nur in besonders hoher Dosierung
Antidepressiva	Substanzen vom Amitriptylin-Typ
Antikonvulsiva	Benzodiazepine, Carbamazepin, Diphenylhydantoin, Ethosuximid, Gabapentin
Antimalariamittel	Chinin, Chloroquin und Analoge
Antirheumatika	D-Penicillamin, Chloroquin, Etanercept
β-Blocker	Oxprenolol, Pindolol, Practolol, Propranolol, Timolol – auch bei topischer Anwendung als Augentropfen
Botulinum-Toxin
Kalziumantagonisten	Verapamil, Diltiazem, Nifedipin und Verwandte
Diuretika	Azetazolamid, Benzothiadiazine, Schleifendiuretika
Glukokortikoide*	transiente Verschlechterung bei Behandlungsbeginn mit hohen Dosen
Interferone	Interferon-α (Einzelfälle)
Lithium
Lokalanästhetika	Procain (Ester-Typ), die heute verwendeten Substanzen vom Amid-Typ sind unproblematisch
Magnesium	hohe Dosen als Laxanzien
Muskelrelaxanzien	Curare-Derivate, wegen erhöhter Empfindlichkeit initial 10 – 50% der normalen Dosierung wählenSucchinylcholin sollte grundsätzlich nicht eingesetzt werden, da es nicht mit Pyridostigmin antagonisiert werden kann
Psychopharmaka	Chlorpromazin, Promazin und Verwandte, alle Benzodiazepine und Strukturverwandte wie Zolpidem, Zopiclon
Statine	mehrere Befundberichte über verschiedene Cholesterinsenker
Diese Liste ist nicht vollständig. Bei jeder Einführung eines neuen Medikaments muss über eine mögliche Verschlechterung der MG aufgeklärt und nach typischen Symptomen und deren Intensität gefragt werden. Allerdings sollte auch klar gewichtet werden, wenn lebensbedrohliche Erkrankungen spezifische Medikation erfordern.

Bei Frauen mit einer Myasthenia gravis ist in der Schwangerschaft zu beachten:

Bei Hypertonie sollten keine β-Blocker oder Kalziumkanalblocker eingesetzt werden.

Bei Präeklampsie soll kein Magnesiumsulfat eingesetzt werden, da es eine schwere myasthenische Krise auslösen kann. Pulmonale Symptome sollen umgehend abgeklärt und Infektionen behandelt werden.

Medikamentöse Therapie der Myasthenia gravis in der Schwangerschaft

Acetylcholinesterasehemmer (z. B. Pyridostigmin) sind die Standard-First-Line-Therapie 3 . Eine Dosisanpassung kann in der Schwangerschaft erforderlich sein durch eine erhöhte renale Clearance, das zunehmende maternale Blutvolumen, die verzögerte Magenentleerung und das häufige Erbrechen 6 . Die Dosiserhöhung von Pyridostigmin sollte zuerst über eine Verkürzung des Einnahmeintervalls erfolgen und, wenn die Symptome bestehen bleiben, in der Folge durch Erhöhung der Dosis.

Die i. v. Gabe von Acetylcholinesterasehemmern kann Wehen auslösen und sollte nur unter der Geburt erfolgen 5 .

Prednison ist das Immunsuppressivum der Wahl in der Schwangerschaft 3 , es kann hierunter zu einer vorübergehenden Verschlechterung der MG kommen.

Azathioprin und Cyclosporin (= second line) sollten nur eingesetzt werden, wenn Acetylcholinesterasehemmer eine Myasthenia-gravis-Exazerbation nicht verhindern können 3 . Diese Substanzen sind relativ sicher. Die Medikation sollte jedoch mit der niedrigst möglichen Dosis erfolgen 1 .

Hohe Dosen von Azathioprin und Cyclosporin können Spontanaborte, vorzeitige Wehen, ein niedriges Geburtsgewicht, chromosomale Schäden (kontraindiziert im 1. Trimenon) und eine hämatologische Suppression verursachen 1 . In diesen Fällen muss die hohe Dosis gegen den Benefit, die myasthenischen Symptome zu kontrollieren, abgewogen werden.

Patienten mit Acetylcholinrezeptor-Antikörper negativer Myasthenia gravis, die MuSK-Antikörper positiv sind, haben meistens eine generalisierte Myasthenia gravis und sprechen in der Regel wenig auf Acetylcholinesterasehemmer an. Hier ist eine Therapie mit Prednison, Plasmapherese oder anderen Immunsuppressiva erforderlich. Dieses Vorgehen sollte für Fälle vorbehalten sein, bei denen eine konventionelle Therapie versagt hat und ein zunehmendes respiratorisches Versagen oder eine massive Dysphagie und Schwäche Mutter und Kind gefährdet.

Die First-Line-Therapie ist die Gabe von Acetylcholinesterasehemmern, es muss eine Dosisanpassung in der Schwangerschaft erfolgen.

Bei Exazerbation können Azathioprin und Cyclosporin in der niedrigst möglichen Dosierung gegeben werden.

Bei negativen AChR-Antikörpern kann eine Behandlung mit Prednison, Plasmapherese und Immunsuppressoren erforderlich sein.

Myasthenische und cholinerge Krise

Eine myasthenische Krise = krisenhafte Verschlechterung einer Myasthenia gravis kann entstehen durch:

Medikamente mit Einfluss auf die neuromuskuläre Übertragung

Fehler bei Verordnung und Einnahme der „Myasthenie“-Medikamente

Infektionen und Fieber

Narkosen

perioperativ (deshalb orale Medikation bis kurz vor OP)

idiopathisch

Klinik

Schwere Muskelschwäche mit respiratorischer Insuffizienz und Aspirationsgefahr, häufige Aspirationspneumonien. Das akute Versagen der Atemmuskulatur ist lebensbedrohlich. Faszikulationen.

Intensivüberwachung (Sicherung der Atemwege, Vitalfunktionen),

i. v. Gabe von Cholinesterasehemmern ( Cave: wehenauslösend) oder

Plasmapherese und hohe i. v. Gaben von Immunglobulin.

Letztere werden mit unterschiedlichen Ergebnissen zur Neutralisierung der pathogenen Antikörper bei der myasthenischen Krise eingesetzt 1 ,  4 .

Eine cholinerge Krise kann bei Überdosierung von Cholinesterasehemmern wie Pyridostigmin entstehen.

Hypersekretion, Bradykardie, Diarrhö, Miosis

Intensivtherapie und Intubation bei nikotinartigen (myasthenische Krise), Atropin bei muskarinartigen Krisen (= cholinerge Krise).

Die Mortalitätsrate liegt bei beiden zwischen 4 – 13%.

Bei einer myasthenischen Krise (schwere Muskelkrämpfe, respiratorische Insuffizienz und Aspirationsgefahr) soll intensivmedizinisch überwacht werden. Die Therapie erfolgt mit Cholinesterasehemmern i. v. oder mit Plasmapherese und hohen i. v. Dosen von Immunglobulinen, bei der cholinergen Krise mit Atropin.

Präpartal

Auffällige Ultraschallbefunde sind ein Polyhydramnion aufgrund des beeinträchtigten fetalen Schluckvorgangs, verminderte fetale Bewegungen und Atmung werden ebenfalls beschrieben.

Beim neonatalen Syndrom ist das ernsthafteste Symptom eine autoimmun vermittelte fetale Arthrogryposis multiplex congenita, hervorgerufen durch Autoantikörper gegen fetale AChR (Gammauntereinheit). Ein Mangel an generalisierten fetalen Bewegungen und Zwerchfellexkursionen kann selten Gelenkkontrakturen und eine Lungenhypoplasie auslösen. Hier wird ein Zusammenhang mit hohen maternalen AChR-Antikörpern vermutet. Eine Therapieoption wäre die Plasmapherese der Mutter zur Eliminierung zirkulierender plazentagängiger Antikörper (Individualentscheidung).

Das Kardiotokogramm (= CTG) und die Beurteilung des biophysikalischen Profils sind die Mittel der Wahl. In der myasthenischen Krise ist die kontinuierliche CTG-Schreibung ab 23 + 0 SSW (Grauzone nach genauer Aufklärung und Absprache mit den werdenden Eltern) indiziert wegen des hohen Risikos der maternalen und fetalen Hypoxie.

Es sollen engmaschig Ultraschalluntersuchungen (3 – 4 Wochen) mit biophysikalischem Profil durchgeführt werden zum Ausschluss eines Polyhydramnions (beeinträchtigtes Schlucken des Fetus), verminderten Bewegungen und einer verminderten Atmung im Sinne eines fetalen Syndroms.

Peripartales Management

Es empfiehlt sich, peripartal zumindest in der Austrittsphase zwecks besserer Steuerung Cholinesterase-Hemmer über Perfusor statt oral zu verabreichen und dabei bei Bedarf die Dosis zu erhöhen.

Die Gebärende hat aufgrund ihrer Immunschwäche ein höheres Risiko für Infektionen. Eine großzügige Antibiose bei protrahierter Geburt ist zu überlegen.

Geburtshilfliche Anästhesie

Vor der Geburt sollte eine anästhesiologische Vorstellung erfolgen, da Patientinnen mit Myasthenia gravis ein erhöhtes Risiko für eine mechanische Beatmung bei Vollnarkose haben 8 . Bei leichten und moderaten Verläufen ist eine Regionalanästhesie angebracht, bei schwerem und bei beeinträchtigtem respiratorischem oder bulbärem Status die Allgemeinanästhesie. Besonders wichtig ist der Grad der bulbären Dysfunktion und die Schwäche der Atemhilfsmuskulatur.

Geburtsanalgesie unter normaler Geburt

Die Eröffnungsphase wird durch eine Myasthenia gravis nicht beeinflusst, da der Uterus aus glatter Muskulatur ohne postsynaptische Acetylcholinrezeptoren besteht.

In der Austrittsphase wird die quergestreifte Muskulatur beim Pressen beansprucht und kann leicht ermüden. Exzessive mütterliche Erschöpfung kann auftreten, sodass eine vaginal-operative Entbindung (Vakuum, Forceps) oder in seltenen Fällen eine Sectio notwendig werden kann. Stress und Überanstrengung können in seltenen Fällen eine myasthenische Krise auslösen.

Es sollte primär eine vaginale Geburt angestrebt werden 3 . Eine primäre Sectio ist nicht indiziert. Sie sollte bei den üblichen geburtshilflichen Indikationen durchgeführt werden, jedoch auch bei starker mütterlicher Erschöpfung erwogen werden.

Neuroaxiale Verfahren sind Methode der Wahl zur Schmerztherapie unter der Geburt bei Myasthenia gravis, da sie den Bedarf an systemischen Opioidgaben reduzieren und dadurch die Einschränkungen bei Patienten mit respiratorischen Störungen vermindern helfen.

Sectio

Leitungsanästhesien (SPA, PDA) werden bei Sectio oft nicht toleriert, da sie schnell in einer sensorischen und motorischen Blockade enden können. Bei Sectio ist ein Mitt-Thorax-Level der Anästhesie erforderlich, das oft die akzessorische Atemmuskulatur einschränkt. Aus diesen Gründen wird häufiger eine Vollnarkose notwendig. Bei schweren bulbären oder respiratorischen Einschränkungen sollte primär eine Vollnarkose erwogen werden.

Eine anästhesiologische Vorstellung sollte vor der Geburt erfolgen, um insbesondere den Grad der bulbären Dysfunktion und den respiratorischen Status einzuschätzen.

Eine vaginal-operative Geburt oder eine Sectio sollte bei akuter mütterlicher Erschöpfung in der Austrittsphase erwogen werden, um eine myasthenische Krise zu vermeiden.

Eine Vollnarkose sollte hier großzügig indiziert werden.

Wegen der Immunschwäche sollte bei protrahierter Geburt eine großzügige Antibiotikagabe erfolgen.

Neonatales Management – neonatale Myasthenia gravis

Die Entbindung sollte wegen der notwendigen neonatologischen postpartalen Überwachung in einem Perinatalzentrum Level 1 oder 2 stattfinden.

Alle Kinder von Müttern mit Myasthenia gravis sollten von einem Pädiater überwacht werden zum Ausschluss einer transienten neonatalen Myasthenia gravis 4 . Respiratorische Probleme, Trinkschwäche und schwacher Muskeltonus können Stunden nach der Geburt auftreten und bis zu 3 Monaten persistieren.

Eine vorübergehende neonatale Myasthenia gravis entwickeln 10 – 20% der Kinder von Müttern mit Myasthenia gravis durch transplazentaren Übergang von IgG-Acetylcholinrezeptor-Antikörpern (AChR-Ak). Bei maternalen Antikörpern gegen MuSK oder unbekannten Antikörpern tritt eine neonatale Myasthenia gravis seltener auf.

Bislang gibt es keine Korrelation zwischen neonataler Myasthenia gravis und dem maternalen AChR-Ak-Titer 9 . Auch die Dauer der maternalen Erkrankung und der Medikation sind nicht mit dem Auftreten einer neonatalen Myasthenia gravis assoziiert 10 .

Mit einem späteren Auftreten der Myasthenia gravis beim Kind muss nicht gerechnet werden.

Das Wiederholungsrisiko für eine nächste Schwangerschaft bei Z. n. einem Kind mit transienter neonataler Myasthenia gravis beträgt etwa 75%.

Auch beim Stillen können Autoantikörper in den ersten Tagen über das Kolostrum übertragen werden, danach sind sie nicht mehr in der Muttermilch messbar. Stillen ist unter Glukokortikoidtherapie erlaubt, unter Azathioprin, Cyclosporin und Methotrexat nicht 4 .

Postpartal sollte eine pädiatrische Überwachung zum Ausschluss einer transienten neonatalen Myasthenia gravis, die klinisch durch Trinkschwäche, respiratorische Probleme und schwachen Muskeltonus auffällt, erfolgen.