[What is confirmed in the treatment of autoinflammatory fever diseases?]

In the last 20 years the clarification of monogenic periodic febrile diseases has led to the independent concept of autoinflammation. In this heterogeneous group polygenic complex diseases are also now included. The spectrum of symptoms is continuously growing. The main difference to autoimmunity is an excessive activation of the innate immune system without formation of autoantibodies or antigen-specific T‑cells. The cardinal symptom is recurrent fever episodes accompanied by signs of inflammation, which in the periodic manifestations alternate with intervals of general well-being. The classical monogenic diseases are also known as hereditary recurrent fever (HRF). Examples are familial Mediterranean fever (FMF), cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS), tumor necrosis factor receptor 1‑associated periodic syndrome (TRAPS), adenosine deaminase 2 (ADA2) deficiency and mevalonate kinase deficiency (MKD, hyper-IgD syndrome). The polygenic diseases are also known as nonhereditary fever syndromes. These include adult-onset Still's disease (AoSD), Adamantiades-Behçet disease, the PFAPA syndrome (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis) and gouty arthritis. All autoinflammatory fever syndromes are accompanied by a long-term risk of development of amyloid A amyloidosis, depending on the individual severity and treatment success. In some diseases severe complications can sometimes occur.

Konzept der Autoinflammation

In den letzten 20 Jahren hat die Aufklärung von monogenetisch verursachten periodischen Fiebererkrankungen zum eigenständigen Konzept der Autoinflammation geführt. In diese heterogene Gruppe werden inzwischen auch polygenetisch verursachte, komplexe Erkrankungen eingruppiert und entsprechend ihres zugrunde liegenden Pathomechanismus in die Hauptgruppen der Inflammasomopathien (Interleukin-1[IL-1]-gesteuert), Interferonopathien (Interferon[IFN]-gesteuert) und Relopathien (gesteuert durch „nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells“, [NFkB]) unterteilt. Das Spektrum der Krankheitsbilder wächst jedoch kontinuierlich, wobei zunehmend auch undifferenzierte autoinflammatorische Erkrankungen („undifferentiated systemic autoinflammatory diseases“, u‑SAID) unterschieden werden.

Als Kardinalsymptom treten rezidivierende Fieberschübe, begleitet von Entzündungszeichen, auf

Hauptunterschied zur Autoimmunität ist eine übermäßige Aktivierung des angeborenen Immunsystems ohne Autoantikörperbildung oder antigenspezifische T‑Zellen. Als Kardinalsymptom treten rezidivierende Fieberschübe, begleitet von Entzündungszeichen, auf, die sich bei den periodischen Krankheitsbildern mit Intervallen allgemeinen Wohlbefindens abwechseln. Die klassischen monogenetischen Erkrankungen werden auch als hereditäres rezidivierendes Fieber (HRF) bezeichnet. Beispiele sind das familiäre Mittelmeerfieber (FMF), das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom (CAPS), das Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS), die Adenosindesaminase(ADA2)-Defizienz (DADA2) und die Mevalonatkinasedefizienz (MKD; Hyper-IgD-Syndrom). Bei den Vertretern der polygenetischen Erkrankungen wurde noch keine sichere monogenetische Ursache festgestellt. Sie werden auch als nichthereditäre Fiebersyndrome bezeichnet. Dazu zählen die adulte Form der Still-Erkrankung (M. Still des Erwachsenen [„adult-onset Still’s disease“, AoSD]), die Adamantiades-Behçet-Erkrankung, das PFAPA-Syndrom (periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und zervikale Adenitis) und die Gichtarthritis.

Alle autoinflammatorischen Fiebersyndrome gehen mit einem von individuellem Schweregrad und Therapieerfolg abhängigen Langzeitrisiko für die Entwicklung einer Amyloid-A-Amyloidose einher. Bei einigen Erkrankungen können z. T. schwere Komplikationen auftreten. Besonders gefürchtet ist die sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (sHLH) oder auch das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) bei der AoSD (Abb. 1).

Rolle des Interleukin-1β

Bei Inflammasomen handelt es sich um Multiproteinkomplexe des angeborenen Immunsystems, die u. a. für die Aktivierung von Entzündungsreaktionen im Körper verantwortlich sind. Durch eine Aktivierung des Inflammasoms wird Caspase-1-vermittelt Pro-Interleukin(IL)-1β in die aktive Form von IL-1β überführt. Systemisch wirkt IL-1β pleiotrop z. B. im Gehirn, auf Knochen und Endothelzellen. Im Gehirn bindet IL-1β an IL-1-Rezeptoren im Hypothalamus und löst über die Produktion von Zyklooxygenase 2 und Prostaglandin E2 Fieber aus. In der Peripherie fördert IL-1β den Knorpel- und Knochenabbau, was zu einer schwerwiegenden Osteoporose führen kann. Im Knochenmark löst es die Proliferation von Granulozytenvorläuferzellen und reifen Neutrophilen sowie die Produktion von Thrombozyten durch eine erhöhte IL-6-Produktion aus. Des Weiteren aktivieren IL-1-Rezeptoren Endothelzellen; dies resultiert in Hautveränderungen und in der vermehrten Produktion von IL‑6. Die Ausschüttung von IL‑6 stimuliert die Hepatozyten zur Synthese von Akute-Phase-Proteinen, einschließlich laborchemisch nachweisbarer Entzündungsparameter wie C‑reaktives Protein (CRP) und Serum-Amyloid‑A ([7]; Abb. 2).

Familiäres Mittelmeerfieber und adulte Form der Still-Erkrankung als Inflammasomopathien

Familiäres Mittelmeerfieber

Epidemiologie und Genetik

Das FMF zählt zu den häufigsten hereditären autoinflammatorischen Erkrankungen in Deutschland. Es handelt sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit variabler Penetranz, d. h., dass nur Träger von 2 mutierten Genen (homozygot oder compound-heterozygot) erkranken. Weltweit findet sich die höchste Prävalenz bei Menschen mit armenischer, arabischer und jüdischer (Nicht-Aschkenasi-Juden) Herkunft aus dem südöstlichen Mittelmeerraum [30]. In Anbetracht der Bevölkerungsgröße hat die Türkei die höchste Zahl von Patienten mit FMF weltweit, gefolgt von Israel und Armenien [3]. Durch die Zunahme an Menschen mit Migrationsgeschichte aus den betroffenen Gebieten nach Westeuropa ist die Erkrankung auch in Deutschland vermehrt zu finden.

Pathophysiologie

Das „Mediterranean fever gene“ (MEFV-Gen), das beim FMF Mutationen aufweist, wurde erstmals 1997 entdeckt. Die MEFV-Mutationen scheinen dazu zu führen, dass die veränderten Pyrinmoleküle das Inflammasom auch ohne externen Stimulus aktivieren. Dies bedeutet, dass Entzündungsmediatoren wie IL‑1 und IL-18 vermehrt gebildet werden, die wiederum neutrophile Granulozyten anlocken und eine Entzündung auslösen („gain of function mutation“).

Diagnostik und klinische Zeichen

Da Gentests inzwischen preiswerter und weithin verfügbar geworden sind, werden sie zunehmend in der täglichen klinischen Praxis eingesetzt. Das „next generation sequencing“ (NGS) hat viele neue Varianten identifiziert. Deren klinische Ausprägungen sind jedoch sehr variabel, was ihre Interpretation erschwert. Eine aktuell geführte und frei zugängliche Datenbank, die Unterstützung bei der Interpretation bietet, findet sich unter Infevers (https://infevers.umai-montpellier.fr).

Die klinischen Zeichen des FMF umfassen wiederkehrende kurzzeitige Entzündungsschübe, mit Fieber gekennzeichnet, die innerhalb von einem bis 3 Tagen spontan abklingen. Begleitet werden die Episoden von abdominellen Schmerzen, Peritonitis, Pleuritis, Arthritis und Hautausschlag. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von klinischen Komplikationen mit neurologischen, thrombotischen und okulären Manifestationen.

Therapie

Ziele der Behandlung von periodischen Fiebererkrankungen sind die Verbesserung der Lebensqualität, die Verringerung der Häufigkeit, Schwere und Dauer der Schübe sowie die Prävention von Langzeitschäden, insbesondere der Amyloid-A(AA)-Amyloidose durch Minimierung der chronischen Entzündungen. Es besteht eine große Heterogenität zwischen der Art und dem Schweregrad der Anfälle. Folglich sollte die Behandlung individuell zugeschnitten sein, wobei sie in folgende 3 Schritte unterteilt werden kann:

Schübe und AA-Amyloidose-Prophylaxe,

Behandlung von akuten Episoden,

Behandlung von Komorbiditäten und Komplikationen.

Die Behandlung des FMF leitet sich von den durch die European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) publizierten Empfehlungen [32] und von durch neue Forschungsergebnisse erweiterte Therapieempfehlungen der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie sowie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie [14] ab. Die Basis der Therapie des FMF stützt sich auf Colchicin (Tab. 1). m Fall der Intoleranz oder therapierefraktärer Patienten hat die Einführung der IL-1-Antagonisten die Behandlung revolutioniert und bietet neue Optionen.

Präparat	Zulassung		Anwendung
	Kinder	Erwachsene	Kinderrheumatologie	Erwachsenenrheumatologie
NSAR	+	+	sJIAa, IPCb	AoSDa, GAa, IPCb
Glukokortikoide	+	+	sJIAa, MBcb, IPCb, HA20b	AoSDa, GAa, MBcb, IPCb, HA20b
Colchicin	+	+	FMFa, MBcb, IPCb	FMFa, MBcb, IPCb, GAa
Methotrexat	+	+	sJIAa, MBcb	AoSDa, MBcb
Leflunomid	−	−	n.u.	AoSDb
Azathioprin	−	−	sJIAb	AoSDb
Cyclosporin A	−	−	MAS als Komplikation bei sJIAb	MAS als Komplikation bei AoSDb
Apremilast	−	+	n.u.	MBca
TNF-Blocker	−	−	Artikuläre sJIAb, HA20b, MBcb	Artikuläre AoSDb, HA20b, MBcb
Tocilizumab	+	−	sJIAa	AoSDb, SSmb
Anakinra	+	+	sJIAa, CAPSa, FMFa, HIDSb, uAIDb, IPCb, IL-36RADb, MBcb	AoSDa, CAPSa, FMFa, uAIDb, IPCb, SSmb, MBcb, GAb
Canakinumab	+	+	SJIAa, CAPSa, TRAPSa, HIDSa, FMFa, MBcb	AoSDa, CAPSa, TRAPSa, HIDSa, FMFa, GAa, SSmb, MBcb
JAK-Inhibition	−	−	IFN‑Pb	AoSDb, IFN‑Pb

AoSD „adult-onset Still’s disease“ (adulte Form der Still-Erkrankung), CAPS Cryopyrin-assoziierte-periodische Syndrome, FMF familiäres Mittelmeerfieber, GA Gichtarthritis, HA20 Relopathie/„haploinsufficiency of A20“, HIDS Hyperimmunglobulin-D-Syndrom, IFN‑P Interferonopathien (Proteasom-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom [PRAAS], STING-assoziierte Vaskulopathie mit Beginn in der Kindheit [„STING-associated vasculopathy with onset in infancy“, SAVI]), IL-36RAD Interleukin-36-Rezeptor-Antagonist-Defizienz, IPC idiopathische Perikarditis, MAS Makrophagenaktivierungssyndrom, MBc Morbus Behçet, NSAR nichtsteroidale Antirheumatika, n.u. nicht untersucht, sJIA systemische juvenile idiopathische Arthritis, SSm Schnitzler-Syndrom, TRAPS Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1-assoziiertes periodisches Fiebersyndrom,uAID „undifferenciated autoinflammatory disease“

aZugelassen

b„Off label“

Bei Colchicin handelt es sich um ein Alkaloid mit hemmender Wirkung auf mehrere zellulären Funktionen, einschließlich Assemblierung von Mikrotubuli, Zelladhäsion und Inflammasomaktivierung. Es war das erste Medikament, das für die Behandlung des FMF eingesetzt wurde. Die Wirksamkeit von Colchicin wurde in diversen Studien belegt [41]. Es handelt sich um eine wirksame Therapie, um zum einen akute Schübe zu vermeiden und zum anderen das Risiko der gefürchteten Langzeitfolge einer AA-Amyloidose zu verringern [41].

Die lebenslange Colchicinprophylaxe wird für alle FMF-Patienten empfohlen

Die AA-Amyloidose ist eine schwerwiegende Komplikation des FMF. Das Risiko, an einer AA-Amyloidose als Langzeitfolge der chronischen Entzündung zu erkranken, beträgt bei Patienten unter Colchicintherapie weniger als 1 %, sogar wenn es nicht gelingt, eine komplette Schubfreiheit zu erreichen [41]. Daher wird eine lebenslange Colchicinprophylaxe für alle FMF-Patienten empfohlen, unabhängig von der Schwere der Symptome. Die Dosierung von 1–1,5 mg/Tag reicht bei den meisten Patienten zur Prävention von Erkrankungsschüben und der AA-Amyloidose aus [39]. Ist dies nicht der Fall, kann in 0,5-mg-Schritten auf maximal 2,5–3 mg/Tag erhöht werden. Je nach gastrointestinaler Toleranz kann das Medikament unter der Berücksichtigung der Nierenfunktion auf mehrere Einnahmen pro Tag verteilt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen unter einer Colchicintherapie sind Diarrhö, Konzentrationserhöhung der Transaminasen, Leukopenie und neuromuskuläre Toxizität. Um die genannten Parameter zu überwachen, sollten regelmäßig Laborkontrollen durchgeführt werden.

Wichtig ist, dass mit Colchicin wegen der engen therapeutischen Breite schnell eine toxische, z. T. letale Dosis erreicht wird. Auch wenn schwere Colchicinvergiftungen sind, sollte eine ausführliche Aufklärung der Patienten erfolgen [6].

Bei Patienten, die eine Colchicintherapie aufgrund von Nebenwirkungen absetzen müssen oder trotz höchster empfohlener Dosis eine weiterhin bestehende Symptomatik haben (zuzüglich erhöhter laborchemischer Entzündungszeichen und/oder einer erhöhten Gefahr einer Amyloidose), sollten die Therapie eskaliert werden, und IL-1-Rezeptor-Antagonisten sollten zum Einsatz kommen. Sofern die laufende Colchicinmedikation toleriert wird, sollte sie beibehalten und nicht abgesetzt werden.

Als IL-1-Rezeptor-Antagonisten stehen v. a. 2 Medikamente zur Auswahl: Anakinra und Canakinumab. Bei Anakinra handelt es sich um einen rekombinanten IL-1-Rezeptor-Antagonisten, der die Bindung sowohl von IL-1α als auch von IL-1β an den IL-1-Rezeptor hemmt. Es ist der am häufigsten verwendete IL-1-Blocker in der FMF-Behandlung [12]. Bei einer Langzeitanwendung kann es zum Wirkungsverlust kommen; dies stellt eine Indikation für die Umstellung auf Canakinumab dar.

Canakinumab unterscheidet sich von Anakinra dadurch, dass es spezifisch IL-1β blockiert. Es hat eine längere mittlere Plasmahalbwertszeit, wodurch eine Applikation alle 4 Wochen möglich ist. Die initiale Dosis sollte 150 mg/Monat betragen, kann aber auf 300 mg/Monat gesteigert werden.

Mit Anakinra erreichten 76,5 % und mit Canakinumab 67,5 % der FMF-Patienten eine klinische Remission

In einem Review [40] wurde der Therapieerfolg von Anakinra und Canakinumab analysiert. Dabei ergab sich, dass mit Anakinra 76,5 % und mit Canakinumab 67,5 % der Patienten mit FMF eine klinische Remission erreichten. Canakinumab wird grundsätzlich alle 4 Wochen s.c. appliziert. Eine seltene Nebenwirkung sind lokale Hautveränderungen. Anakinra wird meistens in einer Dosierung von 100 mg s.c. täglich verabreicht. Sollte die Dosis nicht ausreichen, kann eine Dosiserhöhung erwogen werden. Die Evidenz hierzu ist sehr gering, es gibt jedoch Hinweise auf ein gutes Ansprechen [2].

Die Entscheidung, welcher IL-1-Rezeptor-Antagonist eingesetzt wird, sollte sorgfältig hinsichtlich der Applikationshäufigkeit, der Nebenwirkungen, wie lokalen Hautreaktionen, und des individuellen Ansprechens abgewogen werden. Zu der zeitlichen Verkürzung der Injektionsintervalle während eines akuten Schubs gibt es bisher keine Studien, sie kann aber erwogen werden [14].

Bei Patienten mit persistierenden Arthritiden können unter der Berücksichtigung der renalen Funktion zusätzlich zur Basismedikation nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), lokale Glukokortikoide, Tumor-Nekrose-Faktor-α(TNF-α)-Antagonisten [32] oder Methotrexat [14] zum Einsatz kommen. Sollten Myalgien im Vordergrund stehen, können die Patienten von oralen Glukokortikoiden profitieren [22].

Adulte Form der Still-Erkrankung

Die AoSD bezeichnet eine autoinflammatorische Erkrankung, deren Pathogenese bis heute noch nicht vollständig geklärt ist. Zum einen wird eine Assoziation mit Infektionen als Trigger beobachtet, wobei gerade die Abklärung von akuten Infektionen eine wichtige Differenzialdiagnose bei der typischen Konstellation von Fieber, Hautausschlag, Gelenk- und Halsschmerzen sowie erhöhter Akute-Phase-Reaktion mit Leukozyten und generalisierter Lymphadenopathie ist. Als potenzielle Trigger wurden sowohl bakterielle als auch virale Erreger diskutiert, wie Masern‑, Epstein-Barr‑, Herpesviren und „severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“ (SARS-CoV‑2; [24]) sowie Yersinien, Chlamydien und Borrelien [17]. Auch Impfungen, z. B. gegen das Coronavirus, wurden als Trigger berichtet [26]. Angenommen wird eine über die Aktivierung von „pathogen-associated molecular patterns“ (PAMP) und „damage-associated molecular pattern molecules“ (DAMP) ausgelöste Immunantwort, die bei Funktionsstörungen der natürlichen Killerzellen (NK) und „T-regulator lymphocytes“ (Treg) zu einer überschießenden Immunaktivierung führt. Zum anderen wurde ein Zusammenhang mit malignen Erkrankungen berichtet, sodass eine gründliche Umfelddiagnostik vor der Diagnosestellung angezeigt ist [13].

Die juvenile (systemische juvenile idiopathische Arthritis, sJIA) und die AoSD weisen große Ähnlichkeiten in der Pathogenese sowie im klinischen Bild auf. Eine besondere Rolle spielen die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms und von CD68+-Makrophagen, die zur Synthese von proinflammatorischen IL‑1, -6 und -18 beitragen sowie die ebenfalls in die Pathogenese involvierten Akute-Phase-Proteine Ferritin, CRP und die S‑100-Proteine [8].

Die Therapie des AoSD basiert überwiegend auf empirischen Erfahrungen und nur wenigen kontrollierten klinischen Studien [8]. Es gibt keine einheitlichen Therapieempfehlungen oder Leitlinien. Da zu Pathogenese und klinischen Zeichen des sJIA große Ähnlichkeiten bestehen und es sich nach Expertenmeinung um dieselbe Erkrankung handelt, verwundert es nicht, dass dieselben Therapieansätze wirksam sind [9].

Bei milden und monozyklischen Manifestationen kann der vorübergehende Einsatz von Glukokortikoiden in moderater Dosis ausreichend sein (Tab. 1). Der Einsatz von NSAR kann ebenfalls kurzzeitig erfolgen, wobei jedoch mögliche Nebenwirkungen, insbesondere in Kombination mit Glukokortikoiden, zu beachten sind.

Zumeist kommt es jedoch in der Initialphase des AoSD zu moderaten bis schweren entzündlichen Manifestationen mit wiederkehrenden Schüben oder einer chronisch-persistierenden Erkrankung. In dieser Situation werden Glukokortikoide in hoher Dosis (≥1 mg/kgKG) mit einer folgenden schrittweisen Dosisreduktion eingesetzt. In Abhängigkeit vom Verlauf wird eine konventionelle oder biologische Basistherapie initiiert.

Wenn systemische Entzündungszeichen im Vordergrund stehen (insbesondere persistierendes Fieber, hohe Akute-Phase-Reaktion mit Hyperferritinämie), sollte die Indikation für den frühen Einsatz eines dafür zugelassenen IL-1-Blockers geprüft werden. Zur Verfügung stehen mit Anakinra ein IL-1-Rezeptor-Antagonist, der bei Erwachsenen standardmäßig einmal täglich mit 100 mg s.c. verabreicht wird. Weiterhin besteht mit Canakinumab die Zulassung für einen monoklonalen Antikörper gegen IL-1β nach Versagen von Glukokortikoiden und NSAR [18, 36]. Die Gabe erfolgt körpergewichtsabhängig bis max. 300 mg alle 4 Wochen s.c. Unter diesen gezielten Therapieansätzen können die Erkrankung regelmäßig kontrolliert und die Dosis der Glukokortikoide signifikant reduziert werden. Dennoch sind Komplikationen bis hin zum Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) nicht ausgeschlossen, und es wird eine weitere engmaschige Betreuung mit Monitoring der Krankheitsaktivität und der Verträglichkeit der Biologikatherapie empfohlen. Bei voraussichtlich langfristiger Immunsuppression sollten prophylaktische Maßnahmen wie Impfungen erfolgen.

Aufgrund der großen Ähnlichkeiten zwischen AoSD und sJIA sind dieselben Therapieansätze wirksam

Wenn muskuloskeletale Manifestationen im Vordergrund stehen, ist der Einsatz von konventionellen Basismedikamenten wie Methotrexat sinnvoll. Beim AoSD besteht ein Risiko für eine erosiv-destruierend verlaufende Arthritis, die z. T. nicht von einer rheumatoiden Arthritis zu unterscheiden ist. Die Langzeittherapie mit Glukokortikoiden ist grundsätzlich durch Nebenwirkungen limitiert, sodass eine glukokortikoidsparende Komedikation mit einem konventionellen oder biologischen Basismedikament erforderlich wird. Nach Versagen von IL-1-Blockern stehen als ein weiterer, in der Klinik bewährter Therapieansatz IL-6-Rezeptor-Blocker zur Verfügung (Tocilizumab bei sJIA zugelassen, bei AoSD „off label“ oder Sarilumab in beiden Indikationen off label; [15, 16, 31]). Ebenso können TNF-α-Antagonisten bei Gelenkbeteiligung erwogen werden [25, 38].

Die Therapie eines MAS als schwerwiegendste Komplikation des AoSD orientiert sich am Vorgehen bei sHLH und sollte interdisziplinär abgestimmt sein ([5]; Abb. 3).

Monogenetische Fiebersyndrome

Adenosindesaminasedefizienz

Die DADA2 ist eine hereditär bedingte autoinflammatorische Störung. Dem Mangel von ADA2 liegen Mutationen im ADA-Gen auf Chromosom 22 zugrunde, die zu einer Behinderung der Lymphozytenproliferation und damit zu einem schweren Immundefekt führen. Der ADA-Mangel löst außerdem toxische Purinmetaboliten aus. Die Häufigkeit wird mit 1–9 zu 1.000.000 angegeben; die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Beide Geschlechter sind betroffen. Bei etwa 10–15 % der schweren kombinierten Immundefekte liegt ein ADA-Mangel vor [1].

Patienten mit einem Antikörpermangel sollten auf das Vorliegen einer DADA2 untersucht werden

Bei der DADA2 können neben einer wiederholt auftretenden Vaskulitis mit hämorrhagischem Schlaganfällen auch ein Immunglobulinmangel und eine Neutropenie vorkommen [29]. In einer 2014 publizierten Arbeit von Zhou et al. [42] wiesen 9 von 9 Patienten mit DADA2 Fieber, 8 von 9 eine Livedo racemosa sowie Hinweise auf ischämische Schlaganfälle, 4 von 9 Patienten eine dokumentierte Vaskulitis, 2 von 9 das Bild einer Polyarteriitis nodosa, 3 von 9 Patienten einen hämorrhagischen Schlaganfall sowie 5 von 9 Patienten eine Augenbeteiligung mit transienter peripherer Mononeuritis und Optikusneuritis auf. Bei 6 von 9 Patienten wurde eine Hepatosplenomegalie und bei 3 von 9 ein positiver Antinukleäre-Antikörper(ANA)-Titer beschrieben. Zudem war bei einem Teil der Patienten der IgM-Spiegel im Serum vermindert. In Einzelfällen wurden bei Patienten mit DADA2 eine Glomerulonephritis sowie eine nekrotisierende Pneumonie nachgewiesen. Patienten mit DADA2 weisen eine Immundefizienz des B‑Zell-Kompartments auf. Aus diesem Grund sollten Patienten mit einem Antikörpermangel auf die DADA2 untersucht werden.

Bei der DADA2 wird die Entzündungsreaktion insbesondere über TNF‑α vermittelt und kann mit einem TNF-α-Antagonisten behandelt werden. Der Einsatz von TNF-α-Antagonisten reduziert das Schlaganfallrisiko [4]. Neben den TNF-α-Antagonisten sind therapeutisch zudem das rekombinante ADA2 und Frischplasma hilfreich. Bei Patienten mit schweren hämatologischen Störungen, wie z. B. Zytopenien, sollte jedoch die Stammzelltransplantation erwogen werden [23, 35].

Cryopyrin-assoziiertes periodisches Fiebersyndrom

Pathophysiologie und klinische Zeichen

Die CAPS beinhalten ein Kontinuum von ursprünglich 3 unabhängig voneinander beschriebenen Krankheitsbildern, die auf aktivitätssteigernde („gain of function“, GOF) Mutationen des NLRP3-Gens (frühere Bezeichnung CIAS1) zurückgehen und deshalb als Gruppe zusammengefasst werden. Das vom NLRP3-Gen kodierte Molekül Cryopyrin (heute meist als NLRP3 bezeichnet) gehört zu den intrazellulären Sensormolekülen, die bakterielle und virale Pathogenmuster (PAMP) und andere chemische Strukturen (DAMP) erkennen. Bei seiner Aktivierung fusioniert NLRP3 mit anderen Molekülen, darunter Pro-Caspase, und aggregiert zu einem Multimer, dem NLRP3-Inflammasom. Dieses spaltet IL‑1 in seine aktive Form IL-1β und aktiviert in ähnlicher Weise auch Caspase. Genetisch bedingte funktionsgesteigerte Varianten des NLRP3 reagieren auf geringfügige oder eine geringere Anzahl von Gefahrensignalen. Die Auslöser der Fieberschübe sind damit oft nicht nachvollziehbar und meistens keine Infektionen. Die Symptomatik tritt entgegen der Bezeichnung „periodisches Fiebersyndrom“ meist in unregelmäßigen Schüben auf. Das NLRP3-Inflammasom kommt nicht nur in myeloischen Zellen, v. a. Makrophagen, sondern auch in Epithelzellen vor, die damit Teil des angeborenen Immunsystems sind.

Klinisch fallen Patienten, die an einem CAPS leiden, mit einem urtikariellen bis erythematösen Exanthem und mit Fieber auf. Der Schweregrad der Erkrankung wird durch das Alter, ab dem sich die Symptomatik manifestiert, bestimmt. Während sich die familiäre Kälteurtikaria (familiäres kälteassoziiertes Autoinflammationssyndrom, FCAS) und das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) während der ersten Lebensdekade manifestieren, sind die von der schwersten Form betroffenen Patienten schon bei Geburt symptomatisch. Diese Variante wird deshalb als neonatal beginnende Multisysteminflammationserkrankung („neonatal onset multisystemic inflammatory disease“, NOMID) bezeichnet. Eine andere gelegentlich noch gebräuchliche Bezeichnung listet die betroffenen Organsysteme auf: chronisches infantiles neurokutaneoartikuläres (CINCA-)Syndrom. Mit der Schwere des Krankheitsbildes verlängert sich die Dauer der Attacken. Bei FCAS dauert der meist durch Kälte ausgelöste urtikarielle Ausschlag 12–48 h und bei dem MWS einen bis 3 Tage, wobei Kopf‑, Gelenk und Muskelschmerzen hinzutreten. Die NOMID-Patienten zeigen (unbehandelt) ein dauerhaftes Exanthem. Sie leiden durch eine kontinuierliche Entzündungsaktivität u. a. im Gehirn, in den Gelenken und in der Muskulatur unter erheblichen Schmerzen. Unbehandelt kommt es zu einer aseptischen Meningitis, zerebralen Atrophie, Krampfanfällen und Innenohrtaubheit, zu deformierenden Arthritiden mit Kontrakturen sowie zum vorzeitigen Schluss der Wachstumsfugen. Die chronische Entzündung bedingt eine AA-Amyloidose, bei der besonders die Nieren betroffen sein können. Bei MWS sind die Beschwerden weniger stark ausgeprägt und nicht ständig vorhanden, betreffen aber die gleichen Organsysteme. Auch MWS-Patienten leiden während der Attacken unter Schmerzen. Unbehandelt erleiden sie Schäden an den gleichen Organen wie die schwerer betroffenen NOMID-Patienten ([33]; Abb. 4).

Bei den leichter betroffenen Patienten mit FCAS können die Beschwerden meist durch eine Vermeidung der Kälteexposition begrenzt werden. Gelingt dies nicht, oder leiden die Patienten an den schwereren Erkrankungen MWS oder NOMID, ist eine gezielte Therapie mit einem Eingriff in die proinflammatorische Wirkung von IL-1β erforderlich [27]. Konventionelle Analgetika sind nicht angezeigt: Sie sind wirkungslos, nicht nur in der Symptomkontrolle, sondern sie verhindern auch die Langzeitschäden der Erkrankung nicht.

Anakinra und Canakinumab erzielen bei CAPS-Patienten eine vollständige Kontrolle der Beschwerden

Mit den zur Behandlung der CAPS-Varianten zugelassenen Wirkstoffen Anakinra und dem IL-1β-Antikörpers Canakinumab kann bei den Patienten eine vollständige Kontrolle der Beschwerden erreicht werden (Tab. 1; [37]). Am schwierigsten zu kontrollieren ist die Inflammation des Zentralnervensystems (ZNS) bei NOMID-Patienten, wozu ggf. höhere Dosierungen erforderlich sind. Hier scheint Anakinra eine bessere Wirkung zu haben. Bei der Dauertherapie muss die Entzündungsaktivität regelmäßig überprüft werden, wozu auch Hörprüfungen zählen. Beide Wirkstoffe werden s.c. verabreicht: Anakinra täglich, Canakinumab alle 8 Wochen [19].

Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor 1-assoziiertes periodisches Fiebersyndrom

Erstbeschreibung und Genetik

Das TRAPS ist eine sehr seltene autoinflammatorische angeborene Erkrankung, die durch eine schwerwiegende systemische und Organentzündung gekennzeichnet ist. Da die ersten Familien in Irland beschrieben wurden, hieß es bis zur Entdeckung des Gendefekts 1999 „Hibernian familial fever“ [10].

Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt; dies bedeutet, dass mehr als ein Fall in derselben Familie beobachtet werden kann. Ursache der Erkrankung sind Mutationen im Gen „TNF receptor superfamily member 1A“ (TNFRSF1A) auf Chromosom 12p13.2, das für den zellmembrangebundenen Rezeptor TNFR1 (auch TNFR p55) codiert. Die Bindung von TNF‑α an den Rezeptor führt u. a. zur Zytokinsekretion, zur Aktivierung von Leukozyten und zu Fieber. Bis 2020 wurden 170 Genmutationen nachgewiesen, davon wurden 99 als pathogen klassifiziert [10].

Epidemiologie

Das Manifestationsalter reicht von der frühen Kindheit bis weit in das Erwachsenenalter. Die Inzidenz ist sehr niedrig und beträgt bei deutschen Kindern laut einer Untersuchung der Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen in Deutschland (ESPED), die von 2003 bis 2006 an 370 Kinderkliniken und 23 Genetiklaboren durchgeführt wurde, 5,6 Fälle/107 Personenjahre. Dies korrespondiert mit nur 6 bis 10 neu diagnostizierten betroffenen Kindern und Jugendlichen <16 Jahre pro Jahr in Deutschland [21].

Klinische Zeichen und Pathophysiologie

Klinisches Leitsymptom des TRAPS sind rezidivierende Fieberschübe, die eine bis 4 Wochen andauern können und in unregelmäßigen Abständen auftreten. Sie werden von heftigen Bauchschmerzen mit Übelkeit und Erbrechen sowie starken Muskelschmerzen, die den Stamm und die oberen Gliedmaßen betreffen, begleitet. Bei vielen Patienten tritt gleichzeitig am Stamm ein erythematöser schmerzhafter Hautausschlag auf, der sich auf die Extremitäten ausbreitet. An den Augen zeigt sich meistens eine Konjunktivitis.

Im Erwachsenenalter nimmt die Krankheit einen wechselnden und eher subchronischen Verlauf, der durch Bauchschmerzen, Myalgien und Gelenkschmerzen mit oder ohne Fieber gekennzeichnet ist. Insbesondere während der Krankheitsschübe lassen sich hohe Entzündungswerte wie CRP und Serum-Amyloid A im Labor nachweisen. Langfristig besteht für Patienten nach einem jahrelangen Krankheitsverlauf die Gefahr einer AA-Amyloidose mit konsekutiver Niereninsuffizienz. Sie tritt bei bis zu 15 % der TRAPS-Patienten auf [34].

Eine Standardtherapie des TRAPS gibt es nicht. Glukokortikoide führen zur Besserung der Symptome, aber nicht zur Verringerung der Krankheitsschübe. Zunächst wurden TNF-α-Antagonisten (Etanercept) als vielversprechend angesehen, Studien zeigten in den Folgejahren aber enttäuschende Ergebnisse. Seit Mai 2017 ist der Interleukin-1β-Inhibitor Canakinumab zur Behandlung des TRAPS zugelassen (Tab. 1). Zahlreiche Studien weisen auf einen sicheren und effektiven Einsatz von Canakinumab bei TRAPS hin.

Amyloid-A-Amyloidose – Risiko bei autoinflammatorischen Erkrankungen

Bei der AA-Amyloidose handelt es sich um eine lebenszeitverkürzende, gravierende Folgeerkrankung periodischer Fiebererkrankungen, die aufgrund von rezidivierenden Entzündungsreaktionen zu einer erhöhten Amyloid-A-Synthese mit konsekutiver Ablagerung in Geweben und Organen führt. Die AA-Amyloidose ist die zweithäufigste Amyloidose. Der Wegbereiter dieser Amyloidoseform ist das HDL3-assoziierte Apolipoprotein Serum-Amyloid-A-Protein (SAA), ein Akute-Phase-Protein. Das SAA wird im Entzündungsprozess in der Leber produziert [20]. Vor allem homo- und heterozygote M694V-Mutationsvarianten des MEFV-Gens wurden mit einem erhöhten AA-Amyloidose-Risiko bei Patienten mit FMF beschrieben [30].

Bei der AA-Amyloidose ist eine schrittweise Diagnostik anzuraten [11]. Wenn eine Amyloidose vermutet wird, sollte im ersten Schritt die histologische Sicherung erfolgen. Im zweiten Schritt muss der Typ des Amyloids vom Pathologen ermittelt werden. In der Folge sollte sich eine gewissenhafte Evaluation im Hinblick auf das Ausmaß der betroffenen Organe anschließen.

Eine Nierenbeteiligung im Rahmen der AA-Amyloidose zeigt sich früh durch eine Proteinurie, die sich im Verlauf zu einem nephrotischen Syndrom entwickeln kann und in über 90 % aller Fälle im Nierenversagen endet [28]. Die Albuminurie ist meist das erste Zeichen für eine AA-Amyloidose. Aus diesem Grund sollten bei Patienten mit periodischen Fiebersyndromen regelmäßig Urinanalysen mit Protein- und Albuminquantifizierung durchgeführt werden.

Fazit für die Praxis

Die Gruppe der autoinflammatorischen Fiebererkrankungen umfasst klassische monogenetische Erkrankungen und inzwischen auch nichthereditäre Fiebersyndrome.

Als Kardinalsymptom treten rezidivierende Fieberschübe, begleitet von Entzündungszeichen, auf.

Therapeutische Basis des familiären Mittelmeerfiebers ist Colchicin. Bei Intoleranz oder therapierefraktären Patienten bieten Interleukin-1-Antagonisten neue Behandlungsoptionen.

Die adulte Form der Still-Erkrankung weist große Ähnlichkeiten zur systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis auf, daher sind dieselben therapeutischen Ansätze wirksam.

Tumor-Nekrose-Faktor‑α (TNF-α) vermittelt die Entzündungsreaktion bei Adenosindesaminasedefizienz, deshalb wird mit einem TNF-α-Antagonisten behandelt.

Anakinra und Canakinumab erzielen eine vollständige Kontrolle der Beschwerden bei Cryopyrin-assoziierten periodischen Fiebersyndromen.

Glukokortikoide führen zur Symptomverbesserung bei Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1-assoziiertem periodischem Fiebersyndrom, nicht aber zur Verringerung der Krankheitsschübe. Seit Mai 2017 ist Canakinumab zur Behandlung zugelassen. Zahlreiche Studienergebnisse weisen auf den sicheren und effektiven Einsatz hin.