Aortic and Renal Artery Thrombosis as the First Clinical Manifestation of COVID-19 in a Heart Transplant Recipient.

Introdução

A nova infecção pelo coronavírus surgiu em Wuhan, na China, no final do ano de 2019, e é hoje uma pandemia.[1] A relação da COVID-19 com eventos trombóticos já está bem estabelecida, mesmo em pacientes em anticoagulação profilática. Embora eventos tromboembólicos arteriais e venosos tenham sido descritos, principalmente acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio (IAM),[2,3] existem poucos relatos de trombose arterial em locais incomuns.[4] Quase todos os relatos são de eventos trombóticos ocorridos em pacientes internados em unidade de terapia intensiva (UTI), e a incidência de tromboembolismo em casos moderados de COVID-19 ainda não está clara.

Nós apresentamos um caso de um receptor de transplante cardíaco, do sexo masculino, admitido no departamento de emergência apresentando trombose da artéria renal direita e da aorta torácica descendente associada com COVID-19.

Apresentação do caso

Paciente de 28 anos de idade, do sexo masculino, receptor de transplante cardíaco desde 2018, com história de cardiomiopatia dilatada familiar, foi admitido no departamento de emergência com dor aguda no flanco direito por três dias, associada a febre, calafrios, náusea e vômitos. O paciente negou sintomas respiratórios, mialgia, cefaleia, ou outros sintomas que poderiam sugerir infecção viral. Além de diabetes mellitus e dislipidemia, o paciente não apresentava nenhuma outra comorbidade. O paciente estava em uso regular de tacrolimo, micofenolato e prednisona.

O exame físico revelou pressão arterial de 150/100 mmHg, frequência cardíaca de 100 bpm, taxa respiratória de 20 ciclos por minuto, e saturação de oxigênio sanguíneo de 96% em ar ambiente. Não foram detectados ruídos respiratórios na avaliação pulmonar, e o exame abdominal revelou sensibilidade no ângulo costovertebral. Os exames de sangue mostraram níveis de proteína C reativa de 317mg/dL, lactato desidrogenase de 1827U/L, D-dímero de 4126ng/mL, ferritina de 651ng/mL, leucócitos de 16100/mm3 e nenhuma outra alteração.

Tomografia computorizada (TC) abdominal e de tórax revelou trombose luminal periférica esparsa na aorta torácica descendente (Figura 1). Um dos trombos se estendeu até o óstio da artéria renal direita, causando oclusão parcial do segmento proximal da artéria (Figuras 2 e 3). O rim direito apresentou áreas hipodensas compatíveis com infarto renal (Figura 3). Nenhuma outra artéria foi afetada. Além desses achados, opacidade em vidro fosco foi detectada em 25% do parênquima pulmonar (Figura 4) e, por essa razão, suspeitou-se de COVID-19. O método de reação em cadeia da polimerase fluorescente em tempo real (teste nasofaríngeo) revelou resultado positivo para SARS-Cov-2. Testes de coagulopatia foram realizados antes de se iniciar a anticoagulação. Níveis de proteína C, proteína S, a antitrombina III foram normais, o teste de mutação da protrombina foi negativo, os testes de detecção de anticorpos anticardiolipina (aCL) (IgG e IgM) foram negativos, e o teste de detecção de anticoagulante lúpico foi positivo.

Figura 1

Tomografia computorizada abdominal revelando trombose luminal periférica esparsa na aorta torácica descendente (seta).

Figura 2

Reconstrução tridimensional da aorta abdominal mostrando suboclusão do segmento proximal da artéria renal direita.

Figura 3

Tomografia computorizada abdominal mostrando um dos trombos se estendendo até o óstio da artéria renal direita, causando oclusão parcial do segmento proximal da artéria (seta). Rim direito com áreas hipodensas compatíveis com infarto renal.

Figura 4

Tomografia computadorizada de tórax apresentando opacidade em vidro fosco em 25% do parênquima pulmonar.

Foram prescritos hidratação, antibióticos (ceftriaxona e azitromicina), e anticoagulação com enoxaparina. Tacrolimo e micofenolato foram interrompidos, e a prednisona substituída por hidrocortisona 150 mg/dia na admissão. O paciente apresentou melhora e ficou assintomático. Marcadores inflamatórios diminuíram nos dias seguintes. A imunossupressão foi reiniciada após cinco dias de admissão, e prescrita varfarina. O paciente recebeu alta no 15º de internação após ajuste da dose de varfarina.

Discussão

Desde o surto da COVID-19, uma variedade de apresentação clínica tem sido descrita. A maioria dos pacientes apresentam sintomas leves, mas até 14% dos pacientes infectados desenvolvem pneumonia intersticial, e 5% necessitam de ventilação mecânica.[1] Eventos tromboembólicos em pacientes críticos foram associados com COVID-19 em vários estudos.[2-4]

Os mecanismos de distúrbios trombóticos e das coagulopatias não foram totalmente esclarecidos. A COVID-19 está associada a um estado pró-inflamatório, e a tempestade de citocinas descrita na COVID-19 contribui para trombose por meio da ativação de monócitos, neutrófilos e endotélio.[4] Essas células ativam plaquetas e aumentam os níveis de fator de von Willebrand e fator VIII, que contribuem para a geração de trombina e formação de coágulo de fibrina. A trombina, por outro lado, amplifica as vias pró-inflamatórias.[5] O vírus pode ainda causar endotelite pelo receptor de enzima conversora da angiotensina 2, levando a microangiopatia trombótica.[6]

Apesar de a doença grave provocar um estado de hipercoagulabilidade, eventos tromboembólicos podem ocorrer em ambientes ambulatoriais, o que reforça que a doença crítica não é o único fator envolvido. Overstad et al. relataram tromboembolismo venoso (TEV) em quatro pacientes em isolamento domiciliar,[7] e um estudo na Itália mostrou que 50% dos eventos tromboembólicos foram diagnosticados nas primeiras 24 horas de internação.[8]

Eventos tromboembólicos arteriais, apesar de menos comuns que TEV, ocorrem em até 10,5% dos pacientes hospitalizados.[2] Acidente vascular cerebral foi descrito em 1,6% a 3,8% dos pacientes com COVID-19,[2,4] enquanto a incidência de infarto agudo do miocárdio variar de 1,1%4 na Itália a 8,9% em diferentes centros de Nova Iorque.[2] Locais incomuns de ocorrência de trombose também são descritos. Acroisquemia e isquemia nos membros foram descritos em um caso associado com múltiplos infartos cerebrais.[9] Isquemia intestinal foi detectada em uma mulher com insuficiência respiratória aguda trombose da veia porta direita e trombose da veia mesentérica superior na admissão.[10] Dois casos de infarto renal foram relatados por Post et al.,[11] um deles em um receptor de transplante renal, e ambos internados na UTI.

Há poucos relados de casos de COVID-19 envolvendo receptores de transplante cardíaco. Uma série de casos em Nova Iorque relatou mortalidade de 25%, mas nenhum caso de evento tromboembólico foi descrito.[8] Nós descrevemos aqui o primeiro caso de trombose arterial em um paciente submetido a transplante cardíaco.

Devido à apresentação atípica, buscamos por uma trombofilia subjacente, e encontramos resultado positivo no teste de detecção de anticoagulante lúpico. Foi relatada associação da COVID-19 com resultado positivo para anticorpos antifosfolipídios (AA). Zhang et al.[9] descreveram três casos de trombose associada com AA, representada por aCL e anti-β2-glicoproteína I (aβ2GPI), mas não foi detectado anticoagulante lúpico em nenhum dos pacientes.[9] Por outro lado, Harzallah et al.[12] relataram positividade para o anticoagulante lúpico em 45% dos 56 pacientes, e teste positivo para aCL ou aβ2GP somente em 10% dos pacientes, a maioria associado com aCL.[12] Contudo, sabe-se que infecções agudas são sabidamente associadas com AA positivos.[13] Por isso, a importância da positividade para AA na COVID-19 precisa ainda ser determinada.

Conclusão

Este relato de caso ilustra a heterogeneidade da apresentação clínica da COVID-19, e reforça a existência de um estado pró-trombótico, mesmo em ambiente ambulatorial. Ainda, este estudo contribui com informações sobre a presença de AA na COVID-19, apesar que sua importância na fisiopatologia dos eventos tromboembólicos ainda não ter sido definida nesse cenário. A implicação desses achados nos pacientes transplantados é ainda menos clara, e este relato de caso destaca a necessidade de mais pesquisas.

Introduction

The novel coronavirus infection emerged in Wuhan, China, in the end of 2019 and is now a pandemic.[1] The relation between COVID-19 and thrombotic events is well established, even for patients under prophylactic anticoagulation. Although venous and arterial thromboembolic events have been described, usually stroke and acute myocardial infarction (AMI),[2,3] there are few reports of arterial thrombosis in unusual sites.[4] Almost all reports of thrombotic events are of intensive care unit (ICU) patients, and the incidence of thromboembolism in mild cases of COVID-19 is still not clear.

We report a case of a male heart transplant recipient admitted to emergency department with thrombosis of right renal artery and thoracic descending aorta associated with COVID-19.

Case presentation

A 28-year-old male heart transplant recipient since 2018, with previous familial dilated cardiomyopathy was admitted to the emergency department with acute right flank pain for three days associated with fever, chills, nausea, and vomiting. He denied respiratory symptoms, myalgia, headache or other symptoms which could suggest viral infection. Apart from diabetes mellitus and dyslipidemia, he had had no other comorbidity. The patient was on regular use of tacrolimus, mycophenolate and prednisone.

Physical exam revealed blood pressure of 150/100 mmHg, heart rate of 100 beats per minute, respiratory rate of 20 cycles per minute and blood oxygen saturation of 96% in ambient air. No rales were detected in lung evaluation and abdominal exam showed right costovertebral angle tenderness. Blood tests showed C-reactive protein of 317mg/dL, lactate dehydrogenase of 1,827U/L, D-dimer of 4,126ng/mL, ferritin of 651ng/mL, leukocytosis of 16,100/mm3 and no other alterations.

An abdominal and thoracic computed tomography scan (CT scan) was performed and, surprisingly, revealed sparse luminal peripheral thrombi in the descending thoracic aorta (Figure 1). One of the thrombi extended to the right renal artery ostium and caused partial occlusion of its proximal segment (Figures 2 and 3). Right kidney presented multiple hypodense areas compatible with renal infarcts (Figure 3). No other artery was affected. Besides those findings, ground-glass opacities were found in 25% of pulmonary parenchyma (Figure 4), and for this reason COVID-19 was suspected. Nasopharynx real-time fluorescence polymerase chain reaction result for SARS-CoV-2 was positive. Coagulopathy tests were performed before starting anticoagulation. Protein C, protein S, antithrombin III levels were normal, prothrombin mutation test was negative, anticardiolipin (acL) antibody (IgG and IgM) tests were negative, but lupus anticoagulant (LAC) test was positive.

Figure 1

Abdominal computed tomography scan revealing sparse luminal peripheral thrombi in the descending thoracic aorta (arrow).

Figure 2

Tridimensional reconstruction of abdominal aorta showing partial occlusion of the proximal segment of right renal artery.

Figure 3

Abdominal computed tomography scan showing one of the thrombi extending to right renal artery ostium and causing partial occlusion of the proximal segment of this artery (arrow). Right kidney presents hypodense areas compatible with renal infarcts.

Figure 4

Thoracic computed tomography scan revealing ground-glass opacities in 25% of pulmonary parenchyma.

Hydration, antibiotics (ceftriaxone and azithromycin) and anticoagulation with enoxaparin were prescribed. Tacrolimus and mycophenolate were discontinued and prednisone was switched to hydrocortisone 150mg/day at admission. The patient improved and became asymptomatic. Inflammatory markers went down the following days. Immunosuppression was restarted after five days of admission and warfarin was prescribed. The patient was discharged on the 15th hospitalization day after adjustment of warfarin dose.

Discussion

Since the outbreak of COVID-19, a wide range of clinical presentations have been described. Most patients have mild symptoms, but up to 14% of infected patients develop interstitial pneumonia and 5% require mechanical ventilation.[1] Thromboembolic events in critically ill patients have been associated with COVID-19 in several studies.[2-4]

The mechanisms of the prothrombotic state and coagulopathy are not totally clear. COVID-19 is associated with a marked proinflammatory state, and the cytokine storm described in COVID-19 contributes to thrombosis by activating monocytes, neutrophils, and endothelium.[4] These cells activate platelets and increase levels of von Willebrand factor and factor VIII, all contributing to thrombin generation and fibrin clot formation. Thrombin, on the other hand, amplifies pro-inflammatory pathways.[5] The virus may also cause endotheliitis through the angiotensin-converting enzyme 2 receptor, leading to thrombotic microangiopathy.[6]

Although severe illness itself is known to provoke a hypercoagulable state, thromboembolic events may happen in outpatient settings, highlighting that critical illness is not the only factor involved. Overstad et al. reported venous thromboembolism (VTE) in four patients in isolation at home,[7] and a study in Italy showed that 50% of the reported thromboembolic events were diagnosed within 24h of hospital admission.[8]

Arterial thromboembolic events, although less common than VTE, occur in up to 10.5% of hospitalized patients.[2] Stroke was described in 1.6% and 3.8% of patients with COVID-19,[2,4] while the incidence of acute myocardial infarction (AMI) varies from 1.1%[4] in Italy to 8.9% in different centers of New York City.[2] Unusual sites of arterial thrombosis are also reported. Limb or acral ischemia was described in a case associated with multiple brain infarcts.[9] Bowel ischemia was detected in a woman presenting acute respiratory failure and right portal vein and upper mesenteric thrombosis on admission.[10] Two cases of renal infarction were reported by Post et al.,[11] one of them in a kidney transplant recipient, and both patients were in ICU.

There are few reports of COVID-19 cases among heart transplant recipients. A series of case in New York reported mortality of 25%, but no cases of arterial thromboembolic events have been described.[8] We report here, the first case of arterial thrombosis in a heart transplant patient.

Because of the atypical presentation, we searched for an underlying thrombophilia, and we found a positive LAC. It has been reported association of COVID-19 with positivity of antiphospholipid antibodies (AA). Zhang et al.[9] described three cases of thrombosis associated with AA represented by aCL and anti-β2-glycoprotein I (aβ2GPI), but no LAC was detected in any of the patients.[9] On the other hand, Harzallah et al.[12] reported positivity of LAC in 45% of 56 patients, and only 10% positive for aCL or aβ2GPI, most of them associated with LAC.[12] However, acute infections are known to be sometimes associated with transient AA.[13] For those reasons, the relevance of AA positivity in COVID-19 is yet to be determined.

Conclusions

This case report illustrates the heterogeneity of clinical presentation of COVID-19 and reinforces the existence of a prothrombotic state, even in the outpatient setting. Moreover, it adds information to the recent reports regarding the presence of AA in COVID-19, although their importance in the pathophysiology of thromboembolic events in this setting is still not defined. The implication of these findings in transplant patients is even less clear, and this case report highlights the need for further research.