Amiodarone-Induced Thyrotoxicosis - Literature Review & Clinical Update.

Amiodarone is widely used in treating atrial and ventricular arrhythmias; however, due to its high iodine concentration, the chronic use of the drug can induce thyroid disorders. Amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT) can decompensate and exacerbate underlying cardiac abnormalities, leading to increased morbidity and mortality, especially in patients with left ventricular ejection fraction <30%. AIT cases are classified into two subtypes that guide therapeutic management. The risks and benefits of maintaining the amiodarone must be evaluated individually, and the therapeutic decision should be taken jointly by cardiologists and endocrinologists. Type 1 AIT treatment is similar to that of spontaneous hyperthyroidism, using antithyroid drugs (methimazole and propylthiouracil) at high doses. Type 1 AIT is more complicated since it has proportionally higher recurrences or even non-remission, and definitive treatment is recommended (total thyroidectomy or radioiodine). Type 2 AIT is generally self-limited, yet due to the high mortality associated with thyrotoxicosis in cardiac patients, the treatment should be implemented for faster achievement of euthyroidism. Furthermore, in well-defined cases of type 2 AIT, the treatment with corticosteroids is more effective than treatment with antithyroid drugs. In severe cases, regardless of subtype, immediate restoration of euthyroidism through total thyroidectomy should be considered before the patient progresses to excessive clinical deterioration, as delayed surgery indication is associated with increased mortality.

Introdução

Amiodarona é uma droga antiarrítmica classe III frequentemente utilizada no tratamento de arritmias atriais e ventriculares,[1] principalmente quando são refratárias a outras drogas antiarrítmicas.[2] É também utilizada na profilaxia da morte súbita de causa cardíaca em pacientes de alto risco, sobretudo em pacientes sem acesso ao cardioversor desfibrilador implantável, apresentando redução da mortalidade quando comparada a placebo e outros antiarrítmicos.[3]

Devido à sua alta concentração de iodo, a amiodarona pode induzir disfunção tireoidiana (hipertireoidismo ou hipotireoidismo) em até 36% dos pacientes que fazem uso crônico desta medicação.[4,5] A incidência de hipertireoidismo varia de 2% a 18%,[4-12] e a de hipotireoidismo de 5%-22% (Tabela 1).[4-10,12] A influência do iodo no desenvolvimento desses distúrbios tireoidianos é tamanha que, de acordo com seu consumo alimentar regional, percebe-se uma mudança na forma como a amiodarona altera o comportamento da tireoide. Proporcionalmente, nas áreas onde o consumo de iodo é elevado predominam os casos de hipotireoidismo induzido pela amiodarona, enquanto em locais de baixa ingestão a incidência de tireotoxicose induzida pela amiodarona (TIA) é maior.[4,6,8]

Tabela 1

Estudos demonstrando incidência dos distúrbios tireoidianos induzidos pelo uso da amiodarona

Primeiro autor, Ano	País	Número de pacientes	Hipotireoidismo induzido pela amiodarona	Tireotoxicose induzida pela amiodarona	Tipo de estudo
Martino E,8 1984	Itália E.U.A.	Itália: 188 E.U.A.: 41	Itália 10 (5%) E.U.A.: 9 (22%)	Itália: 18 (9.6%) E.U.A.: 1 (2%)	Não descrito
Trip MD,[4] 1991	Países Baixos	58	10 (17,2%)	11 (18,9%)	Prospectivo
Yiu KH,[5] 2009	Hong Kong	354	73 (20.6%)	57 (16.1%)TIA 1: 5/57TIA 2: 13/57 Mista/incerta: 35/57	Prospectivo2000-2005
Stan MN,[25] 2013	E.U.A.	169	Não estudado	23 (13,6%)TIA 1: 7/23TIA 2: 13/23TIA mista/incerta: 3/23	Retrospectivo 1987-2009Adultos com doença cardíaca congênita
Huang C-J,[12] 2014	Taiwan	527	69 (13.1%)	21 (4%)	Retrospectivo 2008-2009
Uchida T,[11] 2014	Japão	225	Não estudado	13 (5.8%) TIA 2	Retrospectivo 2008-2012
Lee KF,[9] 2010	Hong Kong	390	87 (22%)	24 (6%)	Retrospectivo 2005-2007
Benjamens S,[6] 2017	Países Baixos	303	33 (10,8%)	44 (15,5%)	Retrospectivo 1984-2007
Barrett B,[10] 2019	E.U.A.	190	26 (13.7%)	4 (2.1%) 25% resolução espontânea	Retrospectivo 2007-2018Crianças e adultos jovens

O hipotireoidismo induzido pela amiodarona é de menor gravidade que o hipertireoidismo e tem tratamento mais simples. Nos casos de hipotireoidismo não é necessária a retirada da amiodarona, e o tratamento pode ser feito apenas com a introdução da levotiroxina. Em alguns casos subclínicos o ajuste (redução) da dosagem da amiodarona pode ser suficiente para que ocorra a normalização da função tireoidiana. Portanto, nos pacientes subclínicos não é necessária a reposição hormonal, apenas a análise regular da função tireoidiana para avaliar a progressão para hipotireoidismo.[13,14]

Clinicamente, quadros de TIA oferecem riscos maiores de complicações, além do diagnóstico e tratamento serem muito mais complexos. A exposição prolongada a altos níveis de hormônios tireoidianos pode levar ao aparecimento de arritmias e a uma rápida deterioração da função cardíaca.[5,15] Um estudo observacional analisando 354 pacientes em uso crônico de amiodarona demonstrou um aumento significativo de eventos cardiovasculares maiores no grupo que desenvolveu TIA, comparado ao grupo que permaneceu eutireoideo (31,6% vs. 10,7%, p<0.01), especialmente devido à alta incidência de arritmias ventriculares com necessidade de hospitalização (7% vs. 1,3%, p = 0.03).[5] Outro estudo relatou uma taxa de mortalidade de 10% antes do controle da tireotoxicose, associada a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <30%.[15]

Com base em estudos e diretrizes recentes, foram revisados e sintetizados de forma prática os principais aspectos diagnósticos e terapêuticos da TIA. Também, destaca-se a importância das decisões terapêuticas a serem tomadas em conjunto entre cardiologistas e endocrinologistas.

Métodos

Foi realizada uma revisão da literatura através de busca na MEDLINE utilizando as combinações dos termos MeSH: “Amiodarone”, “Thyrotoxicosis” e “Thyroid”. Também foram feitas buscas manuais e eletrônicas de referências citadas nos estudos avaliados. Foram incluídos estudos clínicos que abordam alterações tireoidianas secundárias ao uso da amiodarona, com foco na incidência e no tratamento clínico e cirúrgico. Foram excluídos os trabalhos que abordam transtornos causados pela amiodarona em outros órgãos e relatos de caso com número inferior a dez pacientes. Nos dados compilados também foram analisados os consensos mais atuais da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM), Associação Americana de Tireoide (ATA) e Associação Europeia de Tireoide (ETA).

Amiodarona: mecanismo de ação sobre a tireoide

A amiodarona pode agir influenciando a glândula tireoide de diversas maneiras. Estruturalmente, a amiodarona é uma medicação diiodinada, sendo 37% do seu peso molecular referente ao iodo, portanto a cada 200mg de amiodarona (dose diária de manutenção) cerca de 7.5mg de iodo são liberadas. A dose diária de iodo recomendada pela Organização Mundial de Saúde é de 0,15mg (adultos),[16] e com o uso da amiodarona, cerca de 7,5mg de iodo é liberado na forma livre no organismo diariamente, excedendo a dose recomendada em 50 vezes.[17]

A medicação também possui extrema similaridade com os hormônios triiodotironina (T3) e tiroxina (T4),[18] e sua longa meia-vida garante a permanência da substância no organismo por até 100 dias, o que potencializa sua toxicidade e permite que os efeitos colaterais ocorram durante o uso e mesmo após a suspensão do medicamento.[19-21]

Apesar do reconhecimento de que a medicação influencia a tireoide propriamente dita e a metabolização de seus hormônios no organismo, ainda são escassas informações a respeito do seu mecanismo de ação. A inibição da enzima 5’-deiodinase é uma das teorias sobre a forma pela qual a amiodarona age sobre o metabolismo dos hormônios tireoidianos. Essa interação resulta em aumento sérico do T3 reverso e T4, substratos da enzima em questão, concomitantemente com a diminuição do T3, produto da conversão realizada pela molécula inibida. A sobrecarga de iodo e a citotoxicidade induzidas pelo medicamento também corroboram a explicação do surgimento de distúrbios tireoidianos como efeitos colaterais do uso crônico da medicação.[18,22]

Tireotoxicose induzida pela amiodarona (TIA)

A TIA está associada a altas taxas de eventos cardiovasculares maiores e ao aumento da mortalidade, principalmente da morte cardiovascular. O surgimento ou recorrência de arritmias ventriculares e a disfunção ventricular esquerda severa (FEVE <30%) são os principais fatores relacionados a este aumento.[5,14,15] Portanto, a restauração do eutireoidismo deve ser estabelecida o quanto antes, e em casos emergenciais a tireoidectomia pode ser indicada para uma resolução rápida da tireotoxicose.[14,19,23,24]

Os casos de TIA são divididos em dois subtipos devido a diferenças na fisiopatologia e a necessidade de tratamento direcionado. A TIA tipo 1 (TIA 1) tem lugar por meio da produção autônoma de hormônios tireoidianas devido à sobrecarga de iodo, particularmente concomitante às alterações prévias da tireoide (nódulos tireoidianos ou doença de Graves latente). A TIA tipo 2 (TIA 2) é a forma mais frequente e ocorre em pacientes com a tireoide previamente saudável, correspondendo a uma tireoidite destrutiva devido a citotoxicidade direta da amiodarona nas células foliculares, com consequente liberação das reservas hormonais pré-formadas e indução da tireotoxicose.[11,14,19,24,25] A figura 1 ilustra as diferenças na fisiopatologia dos dois subtipos. Ocasionalmente essa distinção é complicada essa distinção é complicada e existe sobreposição dos dois subtipos, e esses casos são denominados como formas mistas ou indefinidas.[13,14,19]

Figura 1

Fisiopatologia das principais formas de TIA. TIA: tireotoxicose induzida pela amiodarona.

Diagnóstico

Os meios para a identificação de pacientes sob maior risco de desenvolverem disfunção tireoidiana secundária ao uso da amiodarona ainda não foram definidos.[14,26] A Associação Americana de Tireoide recomenda avaliação da função tireoidiana por meio da dosagem sérica de tireotropina (TSH) e T4 livre. A função tireoidiana deve ser avaliada antes de iniciar a amiodarona, dentro dos primeiros três meses após o início da droga, e posteriormente a cada três a seis meses.[24]

Inicialmente, pacientes tratados com amiodarona apresentam alterações da função tireoidiana, porém a maioria retorna à normalidade sem a necessidade de tratamento ou descontinuação da droga. Nos três primeiros meses de tratamento com amiodarona, ocorre aumento dos níveis séricos de TSH, T4 e T3 reverso, e concomitante diminuição de T3. Posteriormente, ocorre normalização dos níveis de TSH, T4 e T3, podendo o T4 manter-se no limite superior de normalidade ou discretamente elevado, e o T3 reverso permanecer elevado.[14]

A dosagem de TSH é o método mais sensível e específico para o diagnóstico de hipertireoidismo, pois pequenas alterações nos níveis de T4 livre provocam mudanças expressivas nas concentrações de TSH. No hipertireoidismo subclínico, os níveis de TSH encontram-se baixos ou até indetectáveis, e os valores de T4 livre e T3 apresentam-se normais.[24] Na tireotoxicose, o TSH encontra-se muito baixo ou indetectável, e os níveis de T4 livre e/ou T3 elevados.[19,24]

Os pacientes com TIA podem ser assintomáticos ou apresentar um quadro clínico típico de hipertireoidismo, como sintomas de palpitações, tremores, sudorese, intolerância ao calor, nervosismo e perda de peso. O bloqueio beta adrenérgico da amiodarona no coração pode justificar a ausência de palpitações, o que torna a apresentação clínica de TIA ainda mais insidiosa.[17] O diagnóstico de tireotoxicose é confirmado pelos níveis séricos de TSH suprimidos e níveis elevados dos hormônios tireoidianos T3 e T4 livres.[14,19]

A diferenciação entre os dois subtipos de TIA pode ser difícil, no entanto, alguns parâmetros laboratoriais associados à ultrassonografia de tireoide com Dopplerfluxometria podem ser usados para a distinção apropriada.[13,14,19,24] As características dos subtipos de TIA estão sintetizadas na Tabela 2.

Tabela 2

Principais características dos subtipos de TIA[14]

Características	TIA tipo 1	TIA tipo 2
Alterações tireoidianas prévias	Sim	Usualmente não
Doppler fluxometria	Vascularidade aumentada	Ausência de hipervascularidade
Captação de iodo radioativo	Baixa, normal ou elevada	Suprimida
Anticorpos antitireoidianos	Presente se relacionado a doença de Graves	Usualmente ausentes
Início após amiodarona	Curto (média de 3 meses)	Longo (média de 30 meses)
Remissão espontânea	Não	Possível
Evolução para hipotireoidismo	Não	Possível
Tratamento de primeira linha	Drogas antitireoidianas	Glicocortocoides orais
Tratamento definitivo subsequente	Geralmente sim	Não

Modificado de Bartalena L et al.,[14] TIA: tireotoxicose induzida pela amiodarona.

Acreditava-se que o nível sérico de interleucina-6 se apresentava altamente elevado nos casos de TIA 2 e assim seria útil na diferenciação dos subtipos de TIA, porém há uma sobreposição entre os subtipos e, portanto, não pode ser utilizado para a distinção.[24,27] A captação de radioiodo (131I ou 123I) é útil nessa diferenciação em áreas de baixa ingestão de iodo, pois nessas regiões os pacientes com TIA 2 apresentam captação suprimida de radioiodo. Na TIA 1 a captação pode ser baixa, normal ou até elevada. Todavia, em áreas com ingestão suficiente de iodo, caso da maior parte das regiões metropolitanas do Brasil, a captação de radioiodo encontra-se sempre suprimida tornando a investigação inútil.[14,24,28]

A detecção de anticorpos anti-tireoperoxidase (anti-TPO)[14,24] e a presença de bócios difusos ou nodulares na ultrassonografia de tireoide apontam para TIA 1,[21,23] contudo devido a sua elevada prevalência na população esses achados também não excluem a TIA 2.[13,14,24] Diversos estudos recentes indicam que a ausência de hiperfluxo na dopplerfluxometria é sugestiva de TIA 2.[19,24,27,28] Estes achados não devem ser utilizados de forma isolada devido a possibilidade de formas mistas.[14]

Manter ou suspender a amiodarona?

A necessidade da retirada da amiodarona ainda é controversa. Em muitos casos, ela é a única medicação capaz de controlar a arritmia cardíaca, e devido a sua meia-vida prolongada, a retirada não traria benefícios imediatos.[14] Além disso, é importante salientar que alguns pacientes possuem recorrência dos distúrbios tireoidianos, mesmo meses após a suspensão de amiodarona. Ademais, a droga apresenta propriedades antagonistas de T3 e inibe a conversão de T4 para T3 no coração, portanto a sua suspensão poderia agravar as manifestações clínicas.[20,21,24]

A TIA 2 é geralmente autolimitada, e a amiodarona pode ser mantida nesses pacientes.[14,29-32] Estudos observacionais com pacientes TIA 2 revelaram que os pacientes retornam ao eutireoidismo mesmo mantendo a amiodarona.[29,30,31] No entanto, estudos mostram uma variação de 8% a 73% de recorrência da tireotoxicose em pacientes que mantiveram o uso da medicação.[29,31,33,34] Um estudo com 10 anos de seguimento envolvendo 50 pacientes que mantiveram amiodarona apresentou apenas três casos de recorrência da tireotoxicose, sendo muito mais brandos do que no primeiro episódio.[32]

A decisão de retirar a amiodarona deve ser individualizada e tomada em conjunto pelo cardiologista e pelo endocrinologista, levando em consideração os riscos e benefícios da retirada da droga.[14,19,24] É amplamente aceito que se continue a medicação em pacientes críticos com arritmias que ameaçam a vida e que apresentem boa resposta cardíaca a droga.[14,24,32] Se as condições cardíacas estiverem estáveis e houver uma alternativa segura, a amiodarona pode ser descontinuada.[13,14]

Tratamento

Em pacientes clinicamente estáveis com evidência que diferencia o subtipo, o tratamento deve ser estabelecido de acordo com o subtipo no qual o paciente se encaixa.[14,19,24] Nos quadros de tireotoxicose moderada com comprometimento da função cardíaca, a Associação Americana de Tireoide recomenda iniciar terapia combinada com drogas antitireoidianas e corticosteroides.[24]

Se o paciente apresentar deterioração rápida da função cardíaca, tireoidectomia de emergência deve ser feita independentemente do subtipo TIA.[14,24] A Figura 2 mostra o algoritmo para manejo de TIA conforme proposto pela Associação Europeia de Tireoide.[14] Como nos casos de TIA a tireoide encontra-se repleta de iodo, o tratamento com iodo radioativo é inviável por pelo menos seis a nove meses a partir da suspensão da droga.[13,19,20]

Figura 2

Algoritmo para manejo de tireotoxicose induzida pela amiodarona (TIA). Modificado de Bartalena L, et al.[14]

Tratamento: TIA 1

O tratamento de TIA 1 é feito com drogas antitireoidianas (DAT), mas estas são menos efetivas devido à alta concentração de iodo, e se faz necessário o uso de doses maiores (40-60mg/dia de metimazol ou doses equivalentes de propiltiouracil).[14,24] Se o paciente permanecer estável, a DAT deve ser mantida até a restauração do eutireoidismo,[14,19,20,35] geralmente entre três e seis meses.[24]

O perclorato de potássio pode ser associado nas primeiras semanas para diminuir a captação de iodo pela tireoide e tornar a tireoide mais sensível as DAT.[1,14,19,35,36] Devido a sua toxicidade, este não deve exceder 1g/dia e não deve ser mantido por mais de 4-6 semanas.[1,14]

A tireotoxicose pode recorrer ou até não entrar em remissão, e nesses casos o tratamento definitivo é recomendado.[14,19,36] Se a amiodarona for descontinuada, o tratamento definitivo com radioiodo pode ser feito após seis a nove meses. A tireoidectomia deve ser considerada se não for possível a retirada da amiodarona.[14,19] De uma forma geral, o tratamento definitivo de TIA 1 é semelhante ao do hipertireoidismo espontâneo.[14]

Tratamento: TIA 2

A TIA 2 é geralmente autolimitada, entretanto devido ao aumento da mortalidade associada a tireotoxicose em pacientes cardiopatas, o tratamento deve ser instituído para que o eutireoidismo seja atingido mais rapidamente.[14,19,36] A decisão de tratar casos leves ou subclínicos deve ser feita levando em consideração as alterações cardíacas do paciente.[14]

Tem sido sugerido que, em casos bem definidos de TIA 2, o tratamento com corticosteroides é mais efetivo do que o tratamento com DAT.[29,37] As doses utilizadas são de 30-40mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outro glicocorticoide por dois a três meses, com posterior retirada gradual baseada na resposta clínico.[14,24] Em casos graves, assim como nos casos de TIA 1 e mista/indefinida, a tireoidectomia radical deve ser considerada.[8,14,38]

Tratamento: TIA mistas ou indefinidas

Formas mistas ou indefinidas ainda não estão completamente caracterizadas. Acredita-se que esses casos envolvam mecanismos patogênicos mistos dos dois subtipos, tanto de aumento da produção hormonal quanto por tireoidite destrutiva.[14,36]

O tratamento das formas mistas ou indefinidas deve ser feito com DAT, podendo ser associados corticosteroides orais no início do tratamento, ou após 4-6 semanas se a resposta for pequena.[14,19,35] Em casos mais severos, a terapia combinada com DAT e corticosteroides deve ser iniciada prontamente.[24]

Tratamento: Tireoidectomia

À tireoidectomia total corresponde à melhor opção em pacientes cujo tratamento clínico é falho ou naqueles em que há demora de resposta terapêutica associada a função ventricular deprimida, sendo a melhor alternativa para restauração imediata do eutireoidismo.[14,39,40] Apesar dos riscos associados à tireoidectomia, esta deve ser considerada antes que o paciente evolua com piora clínica severa, pois a demora na indicação da cirurgia está associada ao aumento da mortalidade.[24,39-42] Diversos estudos avaliando pacientes com TIA submetidos à tireoidectomia relataram baixa morbidade associada ao procedimento, apresentando mortalidade de 0% a 1.9%.[40-44]

Um estudo observacional recente, 207 pacientes com TIA (57 tireoidectomizados, 156 tratamento clínico), evidenciou menor mortalidade nos pacientes submetidos a tireoidectomia comparada aos tratados apenas clinicamente, particularmente em pacientes com FEVE <40%. Neste mesmo estudo foi demonstrada uma melhora significativa da FEVE após a restauração do eutireoidismo, sendo mais evidente nos pacientes com FEVE <40%.[42] Outros três estudos também relataram melhora significativa da função cardíaca após tireoidectomia, sendo três pacientes retirados da lista de transplante cardíaco após restauração do eutireoidismo.[40,41,43]

Se a tireoidectomia total for considerada, a avaliação individualizada dos riscos e benefícios deve ser feita, e a decisão deve ser multidisciplinar, envolvendo cardiologistas, endocrinologistas, cirurgiões e anestesistas. É imprescindível que um cirurgião com alto volume operatório e experiência com tireoidectomias seja o responsável pelo procedimento.[14]

Tireoidectomia total deve ser considerada quando há:[14,24,39,43]:

Resposta insuficiente ao tratamento medicamentoso com DAT e corticosteroides;

Deterioração rápida da função cardíaca;

Doença cardíaca avançada, displasia arritmogênica ventricular direita, e arritmias malignas;

Tratamento definitivo alternativo ao radioiodo;

Conclusão

Dadas as consequências acarretadas pela TIA, salienta-se a importância de diagnosticar e tratar os subtipos de TIA conjuntamente. Enfatiza-se a importância de as decisões terapêuticas serem tomadas de forma conjunta por cardiologistas e endocrinologistas, e que nos casos mais severos a tireoidectomia deve ser considerada antes que ocorra piora clínica exagerada.

Estudos clínicos envolvendo pacientes com TIA ainda são limitados e insuficientes, principalmente ensaios clínicos randomizados multicêntricos. Visto que a amiodarona é uma droga bastante utilizada, e devido as consequências da TIA, destaca-se a necessidade de novos ensaios clínicos para aprimorar o manejo destes pacientes.

Introduction

Amiodarone is a class III antiarrhythmic drug frequently used to treat atrial and ventricular arrhythmias,[1] especially when refractory to other antiarrhythmic drug.[2] It is also used for prophylaxis of sudden cardiac death in high-risk patients, mainly in patients without access to the implantable cardioverter-defibrillator, showing a reduction in mortality when compared to placebo and other antiarrhythmic drugs.[3]

Due to its high iodine concentration, amiodarone can induce thyroid dysfunction (hyperthyroidism or hypothyroidism) in up to 36% of patients who take this medication chronically.[4,5] The incidence of hyperthyroidism ranges from 2% to 18%,[4-12] and hypothyroidism from 5% to 22% (Table 1).[4-10,12] The influence of iodine on the development of these thyroid disorders is so evident that, according to its regional dietary intake, there is a change in the way the amiodarone alters the behavior of the thyroid. Proportionally, in areas with high iodine intake, there is a predominance of amiodarone-induced hypothyroidism cases, while in places with low intake, there is a higher incidence of amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT).[4,6,8]

Table 1

Studies showing the incidence of thyroid disorders induced by amiodarone use

First Author, Year	Country	Number of patients	Amiodarone-induced hypothyroidism	Amiodarone-induced thyrotoxicosis	Study design
Martino E,8 1984	Italy U.S.A.	Italy: 188 U.S.A.: 41	Italy: 10 (5%) U.S.A.: 9 (22%)	Italy: 18 (9.6%) U.S.A.: 1 (2%)	Not described
Trip MD,[4] 1991	The Netherlands	58	10 (17,2%)	11 (18,9%)	Prospective
Yiu KH,[5] 2009	Hong Kong	354	73 (20.6%)	57 (16.1%)AIT 1: 5/57AIT 2: 13/57 Mixed/uncertain: 35/57	Retrospective 2000-2005
Stan MN,[25] 2013	U.S.A.	169	Not studied	23 (13,6%)AIT 1: 7/23AIT 2: 13/23 Mixed/Undefined: 3/23	Retrospective 1987-2009Adults with congenital heart disease
Huang C-J,[12] 2014	Taiwan	527	69 (13.1%)	21 (4%)	Retrospective 2008-2009
Uchida T,[11] 2014	Japan	225	Not studied	13 (5.8%) AIT 2	Retrospective 2008-2012
Lee KF,[9] 2010	Hong Kong	390	87 (22%)	24 (6%)	Retrospective 2005-2007
Benjamens S,[6] 2017	The Netherlands	303	33 (10,8%)	AIT: 44 (15,5%)	Retrospective 1984-2007
Barrett B,[10] 2019	U.S.A.	Total: 190	26 (13.7%)	4 (2.1%) 25% spontaneous resolution	Retrospective 2007-2018 Pediatric and young adults

Amiodarone-induced hypothyroidism is less severe than hyperthyroidism and has a simpler treatment. In hypothyroidism cases, amiodarone withdrawal is unnecessary, and treatment can be done just by introducing levothyroxine. In some subclinical cases, the dose adjustment (reduction) may be enough for the thyroid function to return to normal. Therefore, there is no need for hormone replacement in subclinical patients, only regular thyroid function assessment to evaluate progression to hypothyroidism.[13,14]

Clinically, AIT cases pose greater complications risks; moreover, the diagnosis and treatment are far more complex. Prolonged exposure to high levels of thyroid hormones may lead to the onset of arrhythmias and rapid deterioration of cardiac function.[5,15] An observational study analyzed 354 patients in chronic use of amiodarone demonstrated a significant increase in major cardiovascular events in the group that developed AIT, comparing to the group that remained euthyroid (31,6% vs. 10.7%, p<0.01), mainly due to the high incidence of ventricular arrhythmias leading to hospital admission (7% vs. 1.3%, p=0.03).[5] Another study reported a 10% mortality rate before thyrotoxicosis control, associated with left ventricular ejection fraction (LVEF) <30%.[15]

AIT’s main diagnosis and treatment issues were revised and summarized practically based on recent studies and guidelines. Likewise, we emphasize the importance of therapeutic decisions to be taken jointly by cardiologists and endocrinologists.

Methods

A literary review through MEDLINE search using the combinations of the MeSH terms: “Amiodarone”,”Thyrotoxicosis”, and “Thyroid” was conducted. Also, manual and electronic searches were performed based on references cited in the studies evaluated. Clinical studies that address thyroid changes secondary to amiodarone use, focusing on the incidence and the clinical and surgical treatment, were included. Were excluded studies that addressed other organs disorders caused by amiodarone and case reports with less than ten patients. In the compiled data were also analyzed the most current consensus of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabology (SBEM), American Thyroid Association (ATA) and European Thyroid Association (ETA).

Amiodarone: mechanism of action on the thyroid

In many ways, amiodarone can act by influencing the thyroid gland. Structurally, amiodarone is a diiodinated medication, with 37% of its molecular weight referring to iodine; thus, each 200mg of amiodarone (daily maintenance dose) contains about 75mg of iodine. The daily dose of iodine recommended by the World Health Organization is 0.15mg (adults),[16] and with the use of amiodarone, about 7.5mg of free iodine are released in the body daily, exceeding the recommended dose by 50 times.[17]

The medication also has extreme similarity with the hormones triiodothyronine (T3) and thyroxine (T4),[18] and its long half-life ensures that the substance stays in the body for up to 100 days, which enhances its toxicity and allows the side effects to occur during its use and even after the drug withdrawal.[19-21]

Despite the recognition that medication influences the thyroid itself and the metabolism of its hormones in the body, there is still little information about its mechanism of action. Inhibition of the enzyme 5’-deiodinase is one of the theories about how amiodarone acts on thyroid hormone metabolism. This interaction results in a serum increase of the reverse T3 and T4 substrates of the enzyme in question, concurrently with the decrease of T3, a product of the conversion performed by the inhibited molecule. Iodine overload and drug-induced cytotoxicity also corroborate the explanation of the onset of thyroid disorders as side effects of chronic medication use.[18,22]

Amiodarone-induced Thyrotoxicosis (AIT)

AIT is associated with high rates of major cardiovascular events and increased mortality, principally cardiovascular death. The appearance and recurrence of ventricular arrhythmias and severe left ventricular dysfunction (LVEF <30%) are the main factors related to this increase.[5,14,15] Therefore, restoration of euthyroidism should be established as soon as possible, and in emergency cases, the thyroidectomy can be indicated for a rapid resolution of the thyrotoxicosis.[14,19,23,24]

AIT cases are divided into two subtypes due to differences in pathophysiology and the need for directed treatment. Type 1 AIT (AIT 1) occurs through autonomous production of thyroid hormones due to iodine overload, particularly with concomitant previous thyroid abnormalities (thyroid nodules or latent Graves’ disease). Type 2 AIT (AIT 2) is the most frequent and occurs in patients with a previously healthy thyroid, corresponding to destructive thyroiditis due to direct amiodarone cytotoxicity in the follicular cells, with consequent release in the hormonal reserves preformed and the thyrotoxicosis induction.[11,14,19,24,25] Figure 1 illustrates the differences in pathophysiology of the two subtypes. Occasionally, this distinction is complicated, and there is an overlap between the two subtypes; these cases are denominated as mixed or undefined forms.[13,14,19]

Figure 1

Pathophysiology of the main forms of AIT. AIT: amiodarone-induced thyrotoxicosis.

Diagnosis

Means to identify patients at higher risk of developing thyroid dysfunction secondary to amiodarone use have not yet been defined.[14,26] The American Thyroid Association recommends thyroid function evaluation through serum dosage of thyrotropin (TSH) and free T4 evaluation before starting amiodarone and every three to six months during the medication use. The thyroid function should be evaluated before starting amiodarone, within the first three months after its initiation, and then every three to six months.[24]

Initially, patients treated with amiodarone present thyroid function changes; however, the majority return to normal without the need for treatment or drug discontinuation. In the first three months of treatment with amiodarone, there is a rise in the serum levels of TSH, T4 and reverse T3, and a concomitantly decrease of T3. After that, the levels of TSH, T4 and T3 normalize, and T4 may remain at the upper limit of normality or slightly elevated, and the reverse T3 remains elevated.[14]

TSH measurement is the most sensitive and specific method for diagnosing hyperthyroidism, as small changes in free T4 levels cause significant changes in TSH concentrations. In subclinical hyperthyroidism, TSH levels are low or even undetectable, and free T4 and T3 values are norma.[24] In thyrotoxicosis, TSH is very low or undetectable, and free T4 and/or T3 levels are elevated.[19,24]

The patients with AIT may be asymptomatic or have the typical clinical picture of hyperthyroidism, with symptoms such as palpitations, tremors, sweating, heat intolerance, nervousness and weight loss. Amiodarone beta-adrenergic blockade in the heart may justify the absence of palpitations, which makes AIT clinical presentation even more insidious.[17] The diagnosis of thyrotoxicosis is confirmed by suppressed serum TSH levels and elevated levels of free T3 and free T4 thyroid hormones.[14,19]

The differentiation between the two AIT subtypes can be difficult, although some laboratory parameters associated with thyroid ultrasound with Dopplerfluxometry may be used for the proper distinction.[13,14,19,24] The characteristics of AIT subtypes are summarized in Table 2.

Table 2

Main characteristics of AIT subtypes[14]

Characteristics	Type 1 AIT	Type 2 AIT
Previous thyroid changes	Yes	Usually no
Dopplerfluxometry	Increased vascularity	No hypervascularity
Radioactive iodine uptake	Low, normal or high	Supressed
Antithyroid Antibodies	Present if related to Graves' disease	Usually absent
Onset time after starting amiodarone	Short (median 3 months)	Long (median 30 months)
Spontaneous remission	No	Possible
Subsequent hypothyroidism	No	Possible
First-line treatment	Antithyroid Drugs	Oral glucocorticoids
Subsequent definitive treatment	Generally yes	No

Modified from Bartalena L et al.[14] AIT: amiodarone-induced thyrotoxicosis.

It was believed that the serum interleukin-6 level was highly elevated in AIT 2 and, therefore, valuable for differentiating AIT subtypes; however, there is an overlap between AIT subtypes; thus, it can not be used for this distinction.[24,27] Radioiodine uptake (131I or 123I) is helpful in this differentiation in areas of low iodine intake, as in these regions, patients with AIT 2 present suppressed radioiodine uptake. In AIT 1, the uptake may be low, normal or even high. However, in areas with sufficient iodine intake, as in most metropolitan regions of Brazil, radioiodine uptake is always suppressed, making the investigation useless.[14,24,28]

The detection of thyroid peroxidase antibodies (anti-TPO)[14,24] and the presence of diffuse or nodular goiters on thyroid ultrasound point to AIT 1,[21,23] nevertheless due to their high prevalence in the population, these findings also do not exclude AIT 2.[13,14,24] Several recent studies indicate that the absence of hyperflow on Dopplerfluxometry is suggestive of AIT 2.[19,24,27,28] However, these findings should not be used alone due to the possibility of mixed forms.[14]

Maintain or discontinue amiodarone?

The need for amiodarone withdrawal is still controversial. In many cases, it is the only medication capable of controlling cardiac arrhythmia, and due to its prolonged half-life, the removal would not bring immediate benefits.[14] In addition, it is important to note that some patients have a recurrence of thyroid disorders, even months after amiodarone interruption. Furthermore, the drug has T3 antagonist properties and inhibits the conversion of T4 to T3 in the heart, so its removal could aggravate the clinical manifestations.[20,21,24]

AIT 2 is generally self-limited, and amiodarone may be maintained in these patients.[14,29-32] Observational studies with AIT 2 patients have shown that patients return to euthyroidism even when maintaining the amiodarone.[29,30,31] However, studies show a variation of 8% to 73% of thyrotoxicosis recurrence in patients that continued using the medication.[29,31,33,34] A 10-year follow-up study involving 50 patients who maintained amiodarone reported only three cases of thyrotoxicosis recurrence, much milder than in the first episode.[32]

The decision to withdraw amiodarone should be individualized and made jointly by the cardiologist and the endocrinologist, considering the risks and benefits of the drug withdrawal.[14,19,24] Continuing the medication is widely accepted in critically ill patients with life-threatening arrhythmias who have a good cardiac response to the drug.[14,24,32] If the cardiac conditions are stable and there is another safe alternative, amiodarone may be discontinued.[13,14]

Treatment

Clinically stable patients with evidence that differentiates the treatment’s subtypes must be established according to the subtype in which the patient fits.[14,19,24] In cases of mild thyrotoxicosis with impaired cardiac function, the American Thyroid Association recommends initiating combination therapy with antithyroid drugs and corticosteroids.[24]

If the patient presents with fast deterioration of cardiac function, emergency thyroidectomy should be performed regardless of AIT subtype.[14,24] Figure 2 shows the algorithm for AIT management as proposed by the European Thyroid Association.[14] Since the thyroid is loaded with iodine in AIT cases, radioactive iodine treatment is not feasible for at least six to nine months after the drugwithdrawal.[13,19,20]

Figure 2

Algorithm for the management of amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT). Modified from Bartalena L, et al.[14]

Treatment: AIT 1

AIT 1 treatment is done with antithyroid drugs (ATD), but these are less effective due to the high iodine concentration, and it is necessary to use higher doses (40-60mg/day) methimazole or equivalent doses of propylthiouracil).[14,24] If the patient remains stable, the ATD should be maintained until euthyroidism restoration,[14,19,20,35] usually between three to six months.[24]

Potassium perchlorate may be associated in the first weeks to decrease thyroid uptake of iodine and make the thyroid more sensitive to the ATD.[1,14,19,35,36] Due to its toxicity, it should not exceed 1g/day and should not be maintained for more than 4-6 weeks.[1,14]

The thyrotoxicosis may recur or may even not go into remission, and in these cases, the definitive treatment is recommended.[14,19,36] If amiodarone is discontinued, definitive radioiodine treatment can be done after six to nine months. Thyroidectomy should be considered if amiodarone withdrawal is not possible.[14,19] Overall, the definitive treatment of AIT 1 is similar to spontaneous hyperthyroidism.[14]

Treatment: AIT 2

AIT 2 is usually self-limited, yet due to the increased mortality associated with thyrotoxicosis in cardiac patients, the treatment should be instituted to achieve euthyroidism more rapidly.[14,19,36] The decision to treat mild or subclinical cases should be made considering the patient’s cardiac alterations.[14]

It has been suggested that, in well-defined AIT 2 cases, corticosteroid treatment is more effective than ATD treatment.[29,37] The doses used are 30-40mg/day of prednisone or equivalent dose of another glucocorticoid for two to three months, with subsequent gradual withdrawal based on clinical response.[14,24] In severe cases, as well as in AIT 1 and mixed/undefined AIT cases, radical thyroidectomy should be considered.[8,14,38]

Treatment: TIA mixed or undefined

Mixed or undefined forms are not yet fully characterized. However, it is believed that these cases involve mixed pathogenic mechanisms of both subtypes, such as increased hormones production and destructive thyroiditis.[14,36]

The treatment of undefined forms should begin with ATD, and oral corticosteroids may be associated at the beginning of the treatment or after 4-6 weeks if the response is small.[14,19,35] In more severe cases, combination therapy with ATD and corticosteroids should be promptly initiated.[24]

Treatment: Thyroidectomy

Total thyroidectomy is the best option in patients whose clinical treatment is flawed or those with delayed therapeutic response associated with depressed ventricular function, which is currently the best alternative for immediate euthyroidism restoration.[14,39,40] Despite the risks associated with thyroidectomy, it should be considered before the patient progresses with severe clinical worsening, as the delay in surgery indication is associated with increased mortality.[24,39-42] Several studies evaluating AIT patients submitted to thyroidectomy reported low morbidity associated with the procedure, showing a 0% to 1.9% mortality rate.[40-44]

In a recent observational study, 207 AIT patients submitted to thyroidectomy (57 thyroidectomized, 156 clinical treatment) evidenced lower mortality in patients who underwent thyroidectomy than those who were only treated clinically, particularly in LVEF <40% patients. This same study demonstrated a significant improvement of LVEF after euthyroidism restoration, being more evident in LVEF <40% patients.[42] Other three studies also reported significant improvement of cardiac function after thyroidectomy, being three patients removed from the cardiac transplant list after euthyroidism restoration.[40,41,43]

If total thyroidectomy is considered, individualized risk and benefit assessment should be made, and the decision should be multidisciplinary, involving cardiologists, endocrinologists, surgeons, and anesthesiologists. It is essential that a surgeon with high operative volume and experience with thyroidectomies is responsible for the procedure.[14]

Total thyroidectomy should be considered when:[14,24,39,43]

Insufficient response to drug treatment with ATD and corticosteroids;

Rapid deterioration of cardiac function;

Advanced heart disease, right ventricular arrhythmogenic dysplasia, and malignant arrhythmias;

Definitive treatment alternative to radioiodine (I131);

Conclusion

Given the consequences caused by TIA, the importance of diagnosing and treating TIA subtypes together is highlighted. Furthermore, it emphasizes the importance of therapeutic decisions being taken jointly by cardiologists and endocrinologists and that in more severe cases, thyroidectomy should be considered before exaggerated clinical worsening occurs.

Clinical studies involving patients with AIT are still limited and insufficient, particularly multicenter randomized controlled trials. Since amiodarone is a widely used drug, and due to AIT consequences, the need for new clinical trials to improve the management of these patients is highlighted.