Cardiovascular Manifestations in the Pediatric Population with COVID-19, What is the Real Relevance?

Embora as manifestações da COVID-19 sejam leves em crianças, a síndrome inflamatória multissistêmica (SIM) pode ocorrer em 0,6 dos casos. A SIM pediátrica (SIM-P) já foi bem definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e é caracterizada por hiperinflamação com tempestade de citocinas e níveis elevados de marcadores de lesão do miocárdio, com envolvimento de um ou mais órgãos dos sistemas cardíaco, renal, respiratório, gastrointestinal ou neurológico.[1]

A combinação do momento de ocorrência da SIM-P com sorologia positiva e PCR negativo na maioria dos pacientes sugere que a SIM-P seja mais uma complicação pós-infecciosa (até seis semanas após o insulto), mediada pelo sistema imune, que uma complicação da infecção aguda. Acredita-se que a fisiopatologia da SIM-P seja devido a uma resposta imune exacerbada em uma criança geneticamente susceptível. Os sintomas de SIM-P podem se sobrepor aos sintomas de doença de Kawasaki, síndrome do choque tóxico, síndrome de ativação macrofágica, sepse bacteriana, e síndrome de liberação de citocinas (“tempestade de citocinas”). A tempestade de citocinas é caracterizada por febre persistente, com níveis elevados de marcadores inflamatórios e citocinas pró-inflamatórias, tais como a interleucina.[2] Há evidências crescentes sobre o envolvimento cardiovascular na COVID-19 e na SIM-P.[3,4]

Em um recente estudo multicêntrico europeu, Valverde et al.[5] demonstraram manifestações cardiovasculares agudas em 286 crianças com idade média de 8,4 anos (3,8 a 12,4 anos), cujas complicações mais frequentes foram choque, arritmia cardíaca, efusão pericárdica, dilatação da artéria coronária, e elevação da troponina em 93% dos casos. Foi registrada uma morte por arritmia ventricular e havia um paciente na lista de transplante cardíaco.[5] Em outro estudo com 186 pacientes com SIM-P em 26 estados americanos, comprometimento cardíaco foi observado em 80% dos pacientes, e 33% desses apresentaram fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) menor que 55%, e 5% apresentaram FEVE menor que 30%. Níveis aumentados de troponina e peptídeo natriurético tipo-B (BNP) foram observados em 50% e 73% dos pacientes, respectivamente, efusão pericárdica em 26%, arritmia cardíaca em 12%, e envolvimento cardíaco em 8%.[6] Um estudo conduzido na América Latina, com participação de centros brasileiros, mostrou que crianças com COVID-19 e envolvimento cardiovascular tiveram apresentação clínica mais grave, com maiores alterações laboratoriais, instabilidade hemodinâmica, necessidade de drogas vasoativas e maior número de internação em unidade de terapia intensiva.[7]

Os mecanismos potenciais de lesão miocárdica na COVID-19 variam desde cardiotoxicidade viral direta, conforme relatado pelo grupo do Instituto da Criança do HCFMUSP-São Paulo-Brasil em uma criança de 11 anos de idade com SIM-P que desenvolveu taquicardia ventricular indo a óbito dentro de 28 horas da admissão, e teve partículas virais detectadas no tecido cardíaco,[8] até outros fatores tais como microtrombose, disfunção microvascular, estado hiperinflamatório, hipoxemia, aumento da demanda metabólica e hipotensão.[9]

A ecocardiografia tem se destacado como um método robusto tanto para o diagnóstico como para o seguimento de pacientes pediátricos com COVID-19 e já foi indexada nas diretrizes clínicas para SIM-P.[2] Vários parâmetros são avaliados pela ecocardiografia, tais como função sistólica e diastólica, efusão pericárdica, alterações valvares, comprometimento da artéria coronária incluindo hiperecogenicidade, irregularidades da parede, dilatação e aneurismas avaliados com as medidas dos diâmetros das artérias coronárias e analisados pelos z-scores. Em várias séries publicadas durante a pandemia, o envolvimento da artéria coronária em pacientes com SIM-P foi observado entre 8 e 36%, provavelmente devido à disfunção endotelial associada com tempestade de citocinas causada pelo SARS-CoV-2.[2]

No estudo intitulado “O Coração de Pacientes Pediátricos com COVID-19: Novos Insights a Partir de um Estudo Ecocardiográfico Sistemático em um Hospital Terciário no Brasil”,[10] os autores avaliaram retrospectivamente 48 pacientes pediátricos, 73% com doenças pré-existentes e 41,7% com SIM-P. Foram realizadas avaliações ecocardiográficas padronizadas, com adequadas variabilidades intraobservador e entre observadores. Anormalidades ecocardiográficas foram significativamente associadas com SIM-P, internação e maior permanência na unidade de terapia intensiva pediátrica, disfunção de múltiplos órgãos, suporte ventilatório/vasoativo e morte. Observou-se uma interessante correlação estatisticamente significativa dos achados ecocardiográficos com alterações nos marcadores inflamatórios e lesão miocárdica. Pacientes com disfunção do ventrículo esquerdo apresentaram níveis mais elevados de D-dímero, proteína C reativa, ferritina e troponina, aqueles com disfunção ventricular direita apresentaram níveis mais elevados de D-dímero e proteína C-reativa e aqueles com anormalidades na artéria coronária apresentaram níveis mais elevados de D-dímero somente. Devido a esses achados, os autores destacam a importância da imunotrombose na SIM-P e levantam a hipótese de se bloquear a cascata de coagulação para diminuir a resposta inflamatória, enfatizando as propriedades não anticoagulantes da heparina, tais como inibição da quimiotaxia de neutrófilos e migração de leucócitos, com consequente diminuição dos biomarcadores inflamatórios. O uso da heparina, além da sua função antitrombótica, melhoraria a terapia anti-inflamatória juntamente com a imunomodulação realizada pela imunoglobulina humana endovenosa, corticoides e agentes imunobiológicos em pacientes com SIM-P. [11]

Outra importante ferramenta que agrega valor à ecocardiografia é o uso da deformação miocárdica (strain) avaliada pela técnica de speckle tracking em pacientes pediátricos com SIM-P tanto na fase aguda como no acompanhamento (Figura 1). Matsubara et al.[12] demonstraram que a disfunção cardíaca sistólica e diastólica pode ocorrer com frequência, provavelmente devido à uma condição similar à miocardite. Mesmo em pacientes com fração de ejeção preservada, foram detectadas mudanças sutis na deformação do miocárdio, sugerindo uma disfunção subclínica do miocárdio. Além disso, esses autores demonstraram que mesmo os pacientes cujos valores de fração de ejeção foram normalizados continuaram com alterações diastólicas ventriculares na avaliação ecocardiográfica pelo speckle tracking ao longo do tempo, reforçando a necessidade do acompanhamento de pacientes com SIM-P e realização de exames complementares (troponina, peptídeo natriurético cerebral, eletrocardiograma, Holter, ecocardiograma, e ressonância magnética em alguns casos).

Figura 1

Adolescente de 13 anos com febre e dor torácica, apresentou hiperemia conjuntival e troponina positiva. Ecocardiograma na fase aguda apresentou miopericardite, disfunção ventricular esquerda, dilatação da artéria coronária direita (ACD) (z-score 2,3) e pequeno aneurisma na artéria coronária esquerda (ACE) (z-score: 4,5). Após três meses da síndrome inflamatória multissistêmica, apesar da normalização da função do ventrículo esquerdo (ao ecocardiograma bidimensional), o paciente ainda apresentava deformação miocárdica anormal ao estudo com strain derivado do specke tracking (setas amarelas no bull's eye - post).

As manifestações cardiovasculares da COVID-19 são comuns em pacientes com SIM-P e podem levar a alta morbidade e consequente morte. O entendimento sobre a síndrome relacionada à SARS-CoV-2 na população pediátrica é crescente. Todo conhecimento acumulado até o momento reflete as evidências disponíveis atualmente, juntamente com a opinião de especialistas. Há muito o que se aprender acerca da SIM-P na COVID-19 visando um melhor diagnóstico, tratamento e acompanhamento desses pacientes.

Although COVID-19 usually has mild manifestations in children, multisystem inflammatory syndrome (MIS) may occur in 0.6% of the cases. MIS in children (MIS-C), already well defined by the World Health Organization (WHO), is characterized by hyperinflammation with cytokine storm and high levels of myocardial injury markers, with involvement of one or more organs of the cardiac, renal, respiratory, gastrointestinal or neurological systems.[1]

The combination of the timing of MIS-C cases with positive serology and negative PCR in most patients suggests that MIS-C is a post-infectious (up to six weeks after the insult), immune-mediated complication rather than of the acute infection. The pathophysiology of MIS-C is thought to be due to a hyperimmune response to the virus in a genetically susceptible child. The symptoms of MIS-C can overlap with those of Kawasaki disease, toxic shock syndrome, macrophage activation syndrome, bacterial sepsis, and cytokine release syndrome (“cytokine storm”). Cytokine storm is characterized by persistent fever, and markedly elevated inflammatory markers and pro-inflammatory cytokines such as interleukin.[2] There increasing evidence on cardiovascular involvement in COVID-19 and MIS-C.[3,4]

In a recent European multicenter study, Valverde et al.[5] demonstrated acute cardiovascular manifestations in 286 children with an average age of 8.4 years (3.8 to 12.4 years), whose most common complications were shock, cardiac arrhythmia, pericardial effusion, coronary dilation, and troponin elevation in 93% of the cases. There were one death due to ventricular arrhythmia and one patient listed for heart transplantation.[5] In another study with 186 patients with MIS-C in 26 American states, cardiovascular involvement was observed in 80% of patients, and 33% of these had left ventricular ejection fraction (LVEF) less than 55% and 5% had LVEF less than 30%. Increased troponin and B-type natriuretic peptide (BNP) e levels were found in 50% and 73% of patients, respectively, pericardial effusion in 26%, cardiac arrhythmia in 12%, and coronary involvement in 8%.[6] A Latin American study[7] that also included the participation of Brazilian centers showed that children with COVID-19 with cardiovascular involvement had more severe clinical presentation, more laboratory abnormalities, greater hemodynamic instability and the greater need for vasoactive drugs and intensive care unit admission, when compared to those without cardiovascular involvement.[7]

The potential mechanisms of myocardial injury in COVID-19 range from direct viral cardiotoxicity, as first reported by the group of the Instituto da Criança of HCFMUSP - São Paulo - Brazil, about a case of an 11-year-old child affected by MIS-C, who developed ventricular tachycardia and died within 28 hours of admission, and had viral particles detected in the cardiac tissue,[8] to several other factors such as microthrombosis, microvascular dysfunction, endothelial injury, hyperinflammatory state, hypoxemia, increased metabolic demand and hypotension.[9]

Echocardiography has emerged as a robust tool both in diagnosis and in clinical follow-up in the pediatric population with COVID-19 and has already been indexed in the clinical guideline for MIS-C.[2] Several parameters are evaluated by echocardiography, such as left ventricular systolic and diastolic function, pericardial effusion, valvular alterations, coronary involvement such as increased hyperechogenicity, parietal irregularities, dilation, and aneurysms by measurement of the of coronary artery diameter and analysis using z-score. In several series published during the pandemic, coronary involvement in MIS-C occurred from 8 to 36%, probably due to endothelial dysfunction associated with cytokine storm caused by SARS-CoV-2.[2]

In the study “The Heart of Pediatric Patients with COVID-19: New Insights from a Systematic Echocardiographic Study in a Tertiary Hospital in Brazil”,[10] the authors retrospectively evaluated 48 pediatric patients, 73% with pre-existing diseases and 41.7% with MIS-C. Standardized echocardiographic assessments were performed with adequate intraobserver and interobserver variability. Echocardiographic abnormalities were significantly associated with MIS-C, admission and longer stay in the pediatric intensive care unit, multiple organ dysfunction, ventilatory/vasoactive support, and death. There was an interesting, statistically significant correlation of echocardiographic findings with changes in inflammatory markers and myocardial injury. Patients with left ventricular dysfunction had higher levels of D-dimer, C-reactive protein, ferritin and troponin; those with right ventricular dysfunction had higher levels of D-dimer and C-reactive protein; and those with coronary abnormalities had higher levels of D-dimer only. Due to these findings, the authors highlight the importance of immunothrombosis in MIS-C and raise the hypothesis of blocking the coagulation cascade to decrease the inflammatory response, emphasizing the non-anticoagulant properties of heparin, such as the inhibition of neutrophil chemotaxis and migration of leukocytes, with a consequent decrease in inflammatory biomarkers. The use of heparin, in addition to its antithrombotic function, would enhance the anti-inflammatory therapy together with the immunomodulation performed by intravenous human immunoglobulin, corticosteroids and immunobiological agents in patients with MIS-C.[11]

Another important tool that has added value to echocardiography is the use of the strain assessed by the speckle tracking technique in pediatric patients with SIM-P both in the acute phase and in the follow-up (Figure 1). Matsubara et al.[12] demonstrated that systolic and diastolic cardiac dysfunctions might occur frequently, probably due to the presence of a state similar to myocarditis. Even in patients with preserved ejection fraction, subtle changes in myocardial deformation were detected, suggesting subclinical myocardial dysfunction. In addition, these authors demonstrated that even patients whose ejection fraction was normalized, remained with ventricular diastolic changes in the echocardiographic assessment by speckle tracking over time, reinforcing the need for the follow-up of patients with MIS-C with complementary exams (troponin, BNP, electrocardiogram, Holter, echocardiogram and magnetic resonance in some cases).

Figure 1

A 13-year-old teenager presenting with fever and chest pain, showed conjunctival hyperemia and positive troponin. Acute-phase echocardiogram revealed myopericarditis, left ventricular dysfunction, right coronary artery (RCA) dilation (z-score: 2.3) and small left main coronary artery (LMCA) aneurysm (z-score: 4.5). After three months of multisystem inflammatory syndrome, despite normalization of the left ventricular function (by two-dimensional echocardiogram), the patient still had abnormal myocardial strain (yellow arrows) and decreased global longitudinal strain (bull's eye-plot).

The cardiovascular manifestations of COVID-19 are frequent in patients with MIS-C and can lead to high morbidity and consequent deaths. The understanding of the SARS-CoV-2-related syndrome in the pediatric population is growing. All knowledge gained to date reflects the current evidence available together with expert opinion. There is a lot to learn about MIS-C in COVID-19, towards better diagnosis, treatment and follow-up of these patients.