Myocardial Injury after Non-cardiac Surgery - State of the Art.

Approximately 300 million non-cardiac surgeries are performed annually worldwide and adverse cardiovascular events are the main cause of morbidity and mortality in the peri- and postoperative period. Myocardial injury after non-cardiac surgery (MINS) is a new clinical entity associated with adverse cardiovascular outcomes. MINS is defined as myocardial injury that can result in necrosis due to ischemia, marked by increase in biomarker levels. It has prognostic relevance and occurs within up to 30 days after non-cardiac surgery. The diagnostic criteria for MINS are an elevated postoperative measure of troponin judged as secondary to myocardial ischemia, i.e., with no evidence of a non-ischemic etiology, during or within 30 days after non-cardiac surgery, and without the requirement of an ischemic symptom or electrocardiographic finding of ischemia. Recently, patients at higher risk for MINS have been recognized using clinical variables and biomarkers and established protocols for greater surveillance in relation to electrocardiographic monitoring and cardiac troponin dosage. Elderly patients with previous atherosclerotic disease need to measure troponin daily in the postoperative period. The aim of the present work is to describe this new public health problem, its clinical impact and contemporary therapeutic approach.

Introdução

Aproximadamente 300 milhões de cirurgias não cardíacas são realizadas anualmente no mundo, e eventos cardiovasculares adversos são as principais causas de morbimortalidade no período perioperatório e pós-operatório. A lesão miocárdica após cirurgia não cardíaca (MINS, do inglês myocardial injury after non-cardiac surgery) é uma nova entidade clínica, diferente do infarto do miocárdio (IM) que ocorre no período pós-operatório, e associada com desfechos cardiovasculares adversos, como mostrado no registro internacional VISION. MINS é definida como uma lesão miocárdica que pode resultar em necrose secundária à isquemia, com elevação dos biomarcadores. A lesão tem importância prognóstica e ocorre em até trinta dias após a cirurgia não cardíaca. MINS tem uma incidência estimada de oito milhões de pacientes por ano, e associação independente com o risco de morte e complicações cardiovasculares no período pós-operatório inicial., (Figura 1).

Figura 1

Esquema de desenvolvimento de lesão miocárdica após cirurgia não cardíaca (MINS, do inglês myocardial injury after non-cardiac surgery).

A relevância prognóstica pode ser demonstrada pela associação dos critérios diagnósticos propostos com taxas de mortalidade de 30 dias e de dois anos.

MINS não inclui lesão miocárdica perioperatória por causas não isquêmicas, tais como sepse, fibrilação atrial, embolismo pulmonar, e insuficiência renal, ou níveis de troponina cronicamente elevados.,

Os critérios diagnósticos para MINS são: níveis elevados de troponina no período de 30 dias após a cirurgia não cardíaca, considerados secundários à isquemia miocárdica, isto é, sem evidência de etiologia não isquêmica, e sem a exigência da presença de sintoma isquêmico ou achado eletrocardiográfico de isquemia.

Apesar de MINS ser um fenômeno pós-operatório comum e altamente reconhecido, sua incidência, fatores de risco, fisiopatologia, e implicações clínicas não são completamente definidos. As complicações cardiovasculares são uma causa de morbidade e mortalidade em pacientes submetidos à cirurgia não cardíaca, e estudos mostraram que a incidência de IM no perioperatório corresponde a 6,2% de todas as cirurgias realizadas. A fisiopatologia dos eventos cardiovasculares no período pós-operatório é complexa, e envolve, entre outros, indução anestésica, sangramento, anemia, hipóxia, e dor no período pós-operatório, causando elevação nos níveis de catecolaminas e na síntese de cortisol, e um estado de hipercoagulabilidade. Recentemente, pacientes com maior risco para MINS têm sido identificados por variáveis clínicas e biomarcadores, bem como por protocolos de vigilância quanto ao monitoramento eletrocardiográfico e dosagem de troponina cardíaca. Assim, em pacientes idosos com doença aterosclerótica prévia, sugere-se que os níveis de troponina sejam dosados por três dias no pós-operatório.

A predição de complicações cardíacas após cirurgia não cardíaca é difícil e imprecisa, e as medidas de troponina parecem exercer um papel importante nesse cenário. Estudos mostram que a troponina cardíaca ultrassensível (Tn-us) pode ser detectada na maioria dos pacientes antes da cirurgia não cardíaca, e que valores mais elevados estão associados com risco aumentado. Portanto, o uso da Tn-us pode melhorar a predição de complicações cardíacas após a cirurgia não cardíaca.,

Apesar do aumento na literatura sobre o assunto e de evidência científica, MINS é pouco reconhecido, uma vez que, atualmente, não existe consenso global sobre sua definição ou critérios diagnósticos. Muitos estudos utilizam diferentes terminologias, tais como IM no período perioperatório/pós-operatório ou lesão miocárdica perioperatória para descrever o fenômeno. Além disso, os pontos de corte para os níveis de troponina para fins diagnósticos variam entre estudos, dependendo do subtipo de troponina e do método utilizado para sua detecção (Tabela 1). Ainda, a presença de MINS tem atraído pouca atenção entre cardiologistas e médicos em hospitais, em termos do diagnóstico, implicações clínicas, e prognóstico., O objetivo deste artigo foi descrever esse novo problema clínico com repercussões sobre a saúde pública e a abordagem terapêutica contemporânea.

Tabela 1

Critérios para caracterização de lesão miocárdica, lesão miocárdica após cirurgia não cardíaca (MINS), lesão miocárdica no perioperatório, e infarto do miocárdio nos períodos perioperatório e pós-operatório

	Critérios
Lesão miocárdica32	Evidência de valores elevados de troponina cardíaca, com pelo menos um valor acima do limite superior de referência no percentil 99; Manifestações clínicas não precisam estar presentes; A lesão miocárdica é considerada aguda se houver elevação e/ou queda dos níveis de troponina cardíaca; Liberação de biomarcadores cardíacos sem evidência de isquemia do miocárdio;
Lesão miocárdica após cirurgia não cardíaca (MINS)32	Definida como lesão celular miocárdica durante os primeiros 30 dias após cirurgia não cardíaca de etiologia isquêmica e independentemente associada com mortalidade; Ausência de outras condições não isquêmicas;
Lesão miocárdica perioperatória12	Normalmente não exibe sintomas típicos de isquemia miocárdicas; Eletrocardiograma tem sensibilidade muito baixa para o diagnóstico; Detecção e a quantificação de lesão aguda de cardiomiócitos pela medida de troponina cardíaca; Definida como aumento absoluto nos níveis de troponina ultrassensível ≥ 14 ng/L acima dos valores pré-operatórios; Após cirurgia não cardíaca, fortemente associada com mortalidade em 30 dias
Infarto do miocárdio nos períodos perioperatório e pós-operatório49	Definido como elevação nos níveis de biomarcadores ou enzimas cardíacas (com definições separadas para troponina ou fração MB da creatina quinase), e um ou mais dos seguintes fatores: Sintomas isquêmicos; Alterações eletrocardiográficas em duas derivações contíguas (i.e., desenvolvimento de ondas Q patológicas, elevação do segmento ST, depressão do segmento ST, ou inversão da onda T); Intervenção da artéria coronária, ou evidência de infarto do miocárdio no exame de imagem ou necrópsia

Para estruturar este artigo de revisão, a busca de artigos foi realizada em dois bancos de dados, PubMed e Scielo, utilizando as palavras-chave em inglês “myocardial injury AND non-cardiac surgery”. A pesquisa foi realizada em janeiro de 2020. Foram incluídos estudos prospectivos e retrospectivos, e foram excluídos casos clínicos e resumos apresentados em congressos. A elegibilidade de cada estudo foi independentemente avaliada por dois investigadores. Opiniões divergentes sobre a relevância dos artigos foram resolvidas por consenso.

Lesão miocárdica após cirurgia não cardíaca

Aspectos epidemiológicos

Morte cardíaca é a causa principal de mortalidade no pós-operatório nos primeiros 30 dias após cirurgia. De todas as cirurgias realizadas no mundo, estima-se que aproximadamente 100 milhões envolvem pacientes com idade igual ou superior a 45 anos; cerca de 1,1 milhão (1,1%) desses sofrem um IM com sintomas de isquemia no período perioperatório, 2,2 milhões (2,2%) tem um IM assintomático, e 4,6 milhões (4,6%) sofrem MINS. As taxas de mortalidade em 30 dias nesses três grupos são 9,7%, 12,5%, e 7,8%, o que corresponde, anualmente, a mais de 750 mil mortes por isquemia do miocárdio e, portanto, a um novo desafio de saúde pública mundial.

Pacientes diagnosticados com MINS são mais velhos que aqueles sem a doença, e a incidência de MINS é significativamente mais alta em homens (17,7%) que em mulheres (16,2%). Ainda, pacientes que desenvolvem MINS têm mais fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana, doença renal crônica, e uma maior frequência cardíaca no pré-operatório. Mais que 90% dos pacientes com MINS não apresentam elevação do segmento ST ou qualquer outro sintoma de isquemia.

Smilowitz e Berger conduziram uma meta-análise envolvendo 169 estudos, mostrando uma incidência de MINS de 17,9% das cirurgias não cardíacas. Entre os 139 estudos em que se mediram sistematicamente os biomarcadores cardíacos em todos os pacientes cirúrgicos, MINS ocorreu em 19,6% dos pacientes. Entre os outros 30 estudos, sem medidas de biomarcadores, a incidência de MINS foi de 9,9%. MINS ocorre mais frequentemente em procedimentos de urgência que em procedimentos eletivos (32,7% vs. 16,6%). A incidência também varia conforme o subtipo das cirurgias não cardíacas; a incidência de MINS foi de 10,1% e 18,0% nas cirurgias vasculares e cirurgias ortopédicas, respectivamente.

Fatores de risco

Estudos têm relatado a prevalência de doença cardiovascular ou de pelo menos um fator de risco cardiovascular entre indivíduos submetidos a cirurgia não cardíaca. Os pacientes com MINS eram mais propensos a apresentarem pressão arterial elevada, doença arterial coronariana, IM prévio, insuficiência cardíaca, e doença renal crônica em comparação a pacientes sem MINS (Figura 2).

Figura 2

Fatores de risco nos períodos pré-operatório, perioperatório, e pós-operatório para lesão miocárdica após cirurgia não cardíaca (MINS). AVC: acidente vascular cerebral; NT-ProBNP: N-terminal do pró-hormônio do Peptídeo Natriurético do tipo B (NT-proBNP). Adaptado de Devereaux & Szczeklik W.

O risco de MINS é maior em indivíduos submetidos à cirurgia de urgência ou emergência, cirurgia aberta, transfusões, tempo de cirurgia prolongado, pressão arterial média < 65 mmHg, frequência cardíaca ≥ 110 bpm, e uso de vasopressores no período peiroperatório.,

A relação entre o tipo de anestesia e MINS continua incerta. Enquanto um estudo mostrou uma associação do sevoflurano com taxas mais baixas de MINS em comparação ao propofol (11,7% vs. 29,0%, p = 0,018), outros estudos não mostraram benefício do uso de anestésicos voláteis em relação à ocorrência de MINS.,

É importante identificar pacientes em risco elevado de eventos cardíacos adversos graves, com base na avaliação pré-operatória e baixa capacidade funcional (< 4 METs). As diretrizes recomendam avaliar os pacientes com doença cardiovascular conhecida, ou aqueles com idade igual ou superior a 45 anos que foram submetidos à cirurgia e requeiram ao menos uma noite de internação.

Custos e acessibilidade são considerados determinantes importantes do método utilizado, e estudos observacionais prospectivos avaliaram a capacidade da porção N-terminal do pró-hormônio do Peptídeo Natriurético do tipo B (NT-proBNP) e do Peptídeo Natriurético tipo B (BNP) em predizer eventos cardiovasculares maiores após a cirurgia não cardíaca. Em pacientes com idade de 45 anos ou mais, com doença cardiovascular importante, ou um Índice de Risco Cardíaco Revisado (IRCR) ≥ 1, recomenda-se medir BNP ou NT-proBNP antes da cirurgia para melhorar o risco cardíaco perioperatório em vez de se realizar testes de imagens ou exame de estresse cardíaco não invasivo.

Doenças pulmonares pré-existentes contribuem para a morbimortalidade perioperatória em uma intensidade similar a complicações cardíacas. As taxas de complicações são mais altas em cirurgias abdominais, torácicas, e de cabeça e pescoço devido ao impacto sobre os mecanismos respiratórios.

A maioria dos pacientes submetidos à cirurgia vascular apresentam múltiplos fatores de risco e comorbidades, e há evidências crescentes de que fatores de risco cardiovasculares tradicionais também estejam associados com tromboembolismo venoso, o que aumentaria o risco de MINS. De acordo com grandes estudos prospectivos do tipo coorte, MINS influencia, em curto e em longo prazo, todas as causas de mortalidade após a cirurgia vascular.

Fisiopatologia

A fisiopatologia do MINS ainda não foi totalmente definida. Não está clara a predominância de trombose ou de isquemia, apesar de a maioria dos casos ocorrer em pacientes com doença aterosclerótica subjacente. Dois mecanismos fisiopatológicos distintos podem ser considerados em pacientes com MINS: ruptura, fissura ou erosão da placa coronariana, com consequente trombose intraluminal que é equivalente ao infarto agudo do miocárdio do tipo 1 (IAM1), e um desequilíbrio entre o fornecimento e a demanda de oxigênio, e presença de placas instáveis, o que caracteriza o infarto agudo do miocárdio do tipo 2 (IAM 2). Estudos sugerem que ambos os mecanismos exercem importante papel na fisiopatologia do MINS no período perioperatório.-

A confirmação de MINS é feita com base nos valores elevados de troponina, segundo grandes estudos prospectivos do tipo coorte que avaliaram níveis de troponina no pós-operatório de adultos que se submeteram a cirurgias não cardíacas. MINS não inclui lesão miocárdica perioperatória secundária a uma etiologia não isquêmica documentada, incluindo fibrilação atrial paroxística, sepse, pneumonia, e embolismo pulmonar.

O estudo OPTIMUS avaliou 30 pacientes que tiveram IM sem elevação do segmento ST (STEMI) após cirurgia não cardíaca, e 30 pacientes pareados que tiveram STEMI sem cirurgia. Os pacientes foram submetidos a cateterismo cardíaco e à tomografia de coerência óptica em uma média de dois dias após o diagnóstico de IM. A presença de trombo intracoronariano oclusivo como causa do IM foi observada em 13% dos casos de IM perioperatório em comparação a 67% dos casos de IM não relacionado à cirurgia (p < 0,001). As lesões culpadas apresentaram fibroateroma em 60% dos casos perioperatórios e 67% dos casos não operatórios (p = 0,52). O estudo OPTIMUS excluiu pacientes com STEMI. Estudos grandes prospectivos sugerem que STEMI corresponde de 11% a 21% dos IMs no período perioperatório.,

O estudo VISION foi um estudo prospectivo de 955 pacientes de 12 centros em oito países, que foram submetidos à angiografia coronariana por tomografia computadorizada antes da cirurgia não cardíaca. Dos 71 pacientes (7%) que apresentaram IM no período pré-operatório, em 4%, o exame mostrou artérias coronárias normais., Doença arterial coronariana extensa ou obstrutiva esteve presente em 72% dos pacientes que apresentaram IM no período perioperatório, e os demais 24% apresentaram no mínimo uma placa coronária com estenose menor que 50%.

Estudos mostraram que um número substancial de pacientes submetidos à cirurgia não cardíaca apresenta lesões miocárdicas importante que não se enquadram na definição universal de IM. Os estudos OPTIMUS e VISION excluíram pacientes com lesão miocárdica no perioperatório que não preencheram os critérios de definição para IM. Ambos os estudos mostraram que tromboses estiveram presentes em um terço dos casos e, nos demais pacientes, o desequilíbrio entre o aporte e a demanda de oxigênio foi o possível responsável pela lesão miocárdica no perioperatório. Assim, esses dados sugerem que cerca de um terço dos casos de MINS sejam causados por trombose. Quase todos esses pacientes apresentaram estenose que predispõe os pacientes a eventos trombóticos futuros, o que facilitaria o estabelecimento de intervenções terapêuticas efetivas.

MINS foi consolidado para pacientes com níveis aumentados de troponina no período pós-operatório, na ausência dos critérios para a quarta definição universal de IM. Esses pacientes podem progredir com dor torácica, e/ou alterações eletrocardiográficas típicas de IM. Ainda, foram observadas complicações cerebrovasculares e cardiovasculares em pacientes com MINS no ambiente hospitalar e fora do hospital. Os mecanismos fisiopatológicos do MINS envolvem elevações de troponina nos primeiros dias após cirurgia, e estão fortemente associados com mortalidade em 30 dias e em longo prazo. Ainda, apesar de concentrações mais altas de troponina no período pós-operatório estarem melhor associadas com complicações cardíacas, tais como IM do tipo 2, elevações pequenas estão raramente associadas com sinais evidentes de anormalidades cardíacas no período pós-operatório., Esses dados foram demonstrados no estudo VISION, no qual concentração de troponina de 0,02 ng/mL mostrou uma associação independente com mortalidade por causas não vasculares (RR 1,65; IC 95% 0,74–3,67). Independentemente da causa (vascular ou não vascular) de morte, MINS como resposta ao estresse da cirurgia pode ser preditora de eventos adversos.

Diagnóstico e mecanismos de MINS

A lesão miocárdica no pós-operatório não ocorre aleatoriamente, e sua ocorrência é mais provável em pacientes com doença cardiovascular. Se, por um lado, o tipo, a duração, e extensão da cirurgia são fatores que contribuem para a ocorrência de MINS, o risco basal é um determinante bem mais forte de risco de IM e mortalidade. A avaliação do risco cardíaco pré-operatório pode ajudar na escolha do paciente, dos tratamentos, tais como escolher entre procedimento endoscópico versus procedimento aberto, bem como da intensidade e duração do seguimento pós-operatório.

A estimativa do risco pré-operatório geralmente utiliza uma combinação de ferramentas de avaliação de risco, testes cardíacos não invasivos e, mais recentemente e aparentemente mais promissor, o uso de biomarcadores.

Entender as mudanças fisiológicas causadas pelo estresse cirúrgico e pelo uso de anestesia é necessário para avaliar o risco perioperatório. A resposta ao estresse cirúrgico é ativada no hipotálamo pelo local da lesão tecidual, que resulta em respostas endócrina (níveis aumentados de cortisol e hormônio antidiurético), metabólica (catabolismo de carboidratos, gordura e proteínas), e inflamatória (liberação de citocinas).

Os médicos geralmente utilizam informações do paciente para avaliar tolerância ao exercício como um indicador aproximado de preparo físico. No entanto, os pacientes geralmente têm pouca habilidade para estimar sua tolerância ao exercício, e talvez por isso, os médicos também tendem a subestimar a tolerância ao exercício. Contudo, mesmo estimativas ruins da tolerância ao exercício provavelmente não têm muita importância, uma vez que mesmo testes cardiopulmonares são maus preditores de risco cardiovascular pré-operatório.

Estudos epidemiológicos investigaram vários critérios para o diagnóstico de MINS e demonstraram sua associação com mortalidade em 30 dias. Esses estudos estabeleceram os seguintes critérios diagnósticos para MINS: (1) ocorrência de elevação nos níveis de troponina no pós-operatório considerada como resultante de lesão isquêmica do miocárdio na ausência de outras condições não isquêmicas, tais como Tromboembolia pulmonar (TEP), sepse, miocardite, e síndrome de Takotsubo; (2) dentro de 30 dias após a cirurgia não cardíaca; (3) sem necessariamente existir sintomas ou alterações eletrocardiográficas típicas de isquemia, (Tabela 2).

Tabela 2

Elevação da troponina nos primeiros dias pós-operatório e mortalidade em 30 dias

Troponina T(ng / mL)	Pacientesn (%)	Mortes 30 dias após cirurgian (%)	HR ajustado(IC 95%)
< 0,01	13.376 (88,4)	134 (1,0)	1,0
0,02	494 (3,3)	20 (4,0)	2,41 (1,33-3,77)
0,03-0,29	1.121 (7,4)	105 (9,3)	5,00 (3,72-6,76)
≥ 0,30	142 (0,9)	24 (16,9)	10,48 (6,25-16,62)

HR: hazard ratio. Adaptado de Devereaux et al.

Esses estudos também estabeleceram limiares de troponina no perioperatório para o diagnóstico de MINS: (1) troponina T > 0,03 ng/mL e (2) aumento na troponina T ultrassensível (TnT-us) de 0,02 a < 0,065 ng/mL, com um aumento absoluto de pelo menos 0,005ng/mL (o que foi independentemente associado com mortalidade de 30 dias), ou TnT-us > 0,065 ng/mL. Apesar de nenhum estudo ter estabelecidos limiares para troponina I para MINS, os médicos devem definir elevação como qualquer valor acima do limite superior de referência no percentil 99 para cada teste de troponina I.

A elevação de troponina continua controversa em populações cirúrgicas específicas, tal como pacientes idosos com fraturas no quadril. Alguns estudos mostraram um aumento na mortalidade em curto e em longo prazo,, enquanto outros não mostraram essa alteração., Um estudo observacional do tipo coorte nessa população incluiu 312 pacientes e mostrou que o aumento isolado de troponina não foi preditor de morte e/ou readmissão, ou de qualquer outro desfecho incluindo complicações pós-operatórias, internação, admissão na unidade de terapia intensiva (UTI).

Estudos prospectivos avaliando adultos submetidos à cirurgia não cardíaca e medidas de troponina após a cirurgia mostraram que de 13% a 18% desenvolvem MINS em 30 dias após cirurgia., Entre os indivíduos que desenvolvem MINS, 22% a 29% preencheram os critérios para a definição universal de IM. A maioria do IM e MINS ocorrem nas primeiras 48 horas após a cirurgia, e o IM no perioperatório pode ocorrer sem sintomas isquêmicos. Tal disparidade pode ser explicada, em parte, pelo uso de narcóticos e sedativos após a cirurgia.

Considerando que muitos casos de MINS passarão despercebidos na ausência do monitoramento de troponina, a recomendação é medir os níveis do marcador nos dias 1, 2 e 3 após cirurgia não cardíaca enquanto o paciente estiver no hospital. Com base na análise de custo-consequência do estudo VISION, podemos definir os pacientes em risco aqueles com idade superior a 65 anos ou com uma história de doença aterosclerótica. (Figura 3)

Figura 3

Avaliação dos pacientes submetidos à cirurgia não cardíaca Adaptado de Devereaux & Szczeklik W.

BNP e NT-proBNP são biomarcadores liberados na circulação sistêmica em resposta à distensão do miocárdio do átrio esquerdo. Também são liberados em resposta à isquemia, inflamação, e estímulos neuroendócrinos. Concentrações de peptídeos natriuréticos no pré-operatório são fortes preditores de eventos cardíacos no perioperatório, incluindo mortalidade, IM, e insuficiência cardíaca. Em pacientes submetidos à cirurgia vascular, a medida de peptídeos natriuréticos para avaliação de risco pré-operatório melhora substancialmente as predições feitas por instrumentos tais como o IRCR. Recentemente, uma subanálise do registro VISION mostrou que em indivíduos com idade maior que 45 anos, a dosagem de NT-proBNP no período pré-operatório identificou indivíduos em maior risco de MINS, e promoveu valores incrementais sobre o IRCR em identificar indivíduos em maiores riscos cardiovasculares.

Rodseth et al. conduziram uma revisão sistemática de 2179 pacientes, e mostraram que níveis pré-operatórios elevados de BNP em concentrações maiores que 92 ng/L ou concentrações pré-operatórias de NT-proBNP maiores que 300 ng/L eram fortes preditores de morte e IM não fatal em 30 dias após a cirurgia (OR, 3,4 [IC 95% 2,6–4,5; p < 0,001]) e de 180 dias ou mais após cirurgia (OR 2,6 [IC 95% 2,0 –3,4; p < 0,001]). Um modelo utilizando BNP no pré-operatório reclassificou corretamente 16% mais pacientes como em alto risco, e 15% mais pacientes como em baixo risco em comparação a um modelo em que utilizou somente fatores de risco basais no pré-operatório. Com a inclusão das medidas de BNP ou NT-proBNP, observou-se que valores elevados no pré-operatório aumenta a capacidade preditiva de um desfecho composto de morte e IM não fatal em 30 dias (OR ajustado 2,2 [IC 95% 1,9– 2,7]) após cirurgia não cardíaca.

Diretrizes da Sociedade Europeia de Anestesiologia para avaliação de risco operatório de cirurgia não cardíaca recomendam a medida de peptídeos natriuréticos no período pré-operatório em pacientes em alto risco para cirurgia geral ou ortopédica, e em pacientes em risco intermediário ou alto para cirurgia vascular ou torácica.

As diretrizes da Sociedade Canadense de Cardiologia para cirurgias não cardíacas recomendam medir BNP ou NT-proBNP antes da cirurgia para melhorar a estimativa de risco cardíaco pré-operatório em pacientes com idade de 65 anos ou mais. Nos pacientes com idade entre 45 e 64 anos, doença cardiovascular importante e um escore de IRCR ≥ 1. Além disso, pacientes com elevada concentração de biomarcadores precisam ter os níveis de troponina medida nos primeiros dois dias após cirurgia.

A Terceira Diretriz de Avaliação Cardiovascular Perioperatória da Sociedade Brasileira de Cardiologia recomenda, para pacientes em risco intermediário ou alto, a busca ativa pela ocorrência de eventos cardiovasculares, por meio de monitoramento na UTI ou na unidade de terapia semi-intensiva. O risco de um evento de natureza isquêmica requer monitoramento eletrocardiográfico e medida de marcadores de lesão miocárdica (troponina) até o terceiro dia pós-cirurgia, período em que a maioria dos eventos cardiovasculares se concentram.

Tratamento

A complexidade dos mecanismos que contribuem para a ocorrência de IM no período perioperatório torna difícil o tratamento de MINS. Algumas das opções terapêuticas estabelecidas para o cenário não operatório, tais como o uso de agentes antiplaquetários, são de alto risco devido ao risco de sangramento no pós-operatório. Além disso, existem poucos dados de ensaios clínicos randomizados sobre o tratamento de MINS.

Terapia no pré-operatório para a prevenção de MINS

Um ponto que permanece relativamente pouco abordado em MINS é a prevenção. Os mecanismos propostos de IM no período perioperatório incluem fissura ou ruptura da placa aterosclerótica, em uma condição caracterizada por hipotensão, altos níveis de catecolaminas, e arritmias. Na prevenção de MINS, deve-se estabelecer um equilíbrio entre garantir uma adequada cobertura antitrombótica sem aumentar o risco de sangramento e minimizando os efeitos adversos de um aumento no impulso simpático, evitando-se hipotensão.

Até o presente momento, o cuidado perioperatório do paciente tem sido amplamente focado na prevenção de IM, e poucos estudos tentaram determinar o impacto de terapias preventivas secundárias para IM em pacientes com elevação isolada de troponina.

No passado, os betabloqueadores eram recomendados a pacientes em risco vascular que se submeteram a cirurgias cardíacas de risco alto ou intermediário. Contudo, após a publicação do estudo POISE, que avaliou o uso de betabloqueadores no pré-operatório, a razão risco/benefício foi considerado desfavorável. O estudo POISE recrutou 8351 pacientes e mostrou que o metoprolol reduziu significativamente a incidência de IM em comparação ao placebo, mas aumentou significativamente o risco de acidente vascular cerebral e bradicardia clinicamente importante. Ainda, o grupo que recebeu metoprolol apresentou um risco significativamente maior de mortalidade em comparação a placebo. Assim, a principal estratégia no pré-operatório de se usar betabloqueadores mostrou-se ineficaz e mesmo perigosa para aqueles pacientes que ainda não usam esse medicamento para condições cardíacas pré-existentes. Seria apropriado que pacientes com doença arterial coronariana comprovada e aqueles com alto risco para a doença, utilizasse betabloqueadores para os benefícios dos desfechos em longo prazo, independentemente de qualquer cirurgia iminente.

Dados observacionais no período perioperatório sugerem que pacientes com MINS beneficiam-se de terapia com aspirina e estatina. Apesar de o uso de aspirina ajudar a evitar o estado de hipercoagulabilidade pós-operatória que pode resultar em eventos isquêmicos, o papel da aspirina na prevenção de MINS permanece controverso. Em um subestudo com 415 pacientes que tiveram IM perioperatório no estudo POISE, uma análise multivariada demonstrou um baixo risco de morte em 30 dias em pacientes usando aspirina e estatinas. Por outro lado, os resultados do estudo POISE 2 mostraram que a aspirina não resulta em melhora na taxa de eventos cardiovasculares ou mortalidade em 30 dias, causando um aumento significativo na ocorrência de sangramento em comparação a placebo. Os autores postularam que o aumento nos eventos cardiovasculares pode estar relacionado a aumento de sangramento, causando uma falha na relação fornecimento e demanda.

No entanto, o estudo POISE 2 apresenta falhas que potencialmente limitam sua aplicabilidade. Por exemplo, o tempo de administração de aspirina no período pré-operatório não foi padronizado. Com base nos critérios de inclusão, a aspirina teria sido indicada para prevenção secundária na maioria dos pacientes do estudo. Retirar a aspirina desses pacientes os colocaria em um risco aumento para eventos cardíacos e acidente vascular cerebral, uma vez que a descontinuidade do tratamento com aspirina resulta em aumento nos níveis de tromboxano A2 e fibrinólise diminuída.

Um estudo observacional de Foucrier et al. incluiu 66 pacientes que tiveram aumento na troponina após cirurgia vascular e 132 controles pareados que não tiveram elevação de troponina após a cirurgia. O desfecho primário foi ocorrência de desfecho cardíaco maior – IM, revascularização coronária, e edema pulmonar com hospitalização em um ano. A intensificação da medicação cardiovascular foi definida como a introdução ou aumento da dose de pelo menos um dos quatro medicamentos – agentes antiplaquetários, estatinas, betabloqueadores, e inibidores de enzima conversora de angiotensina. Pacientes sem tratamento cardiovascular intensificado apresentaram um RR de 1,77 (IC 95% de 1,13 – 2,42) para o desfecho primário, em comparação ao grupo controle. Por outro lado, os pacientes com tratamento intensificado apresentaram um risco similar para o desfecho primário em comparação ao grupo controle (RR 0,63; IC 95% 0,10-1,19). Ainda, uma meta-análise mostrou que a interrupção do uso de aspirina no período perioperatório em pacientes com ou sem risco de doença cardíaca isquêmica foi associada com um risco três vezes maior de eventos adversos cardíacos sérios.

Complicações cardiovasculares são a causa mais importante de morbidade e mortalidade perioperatória em pacientes submetidos à cirurgia vascular. Os efeitos protetores relacionados ao uso de estatinas parecem ser baseados na ação hipolipemiante e outras propriedades desses medicamentos, tais como melhora na função endotelial, hemostasia, e inflamação, que resultam na estabilização da placa coronária. Ensaios clínicos mostraram que a incidência de eventos cardiovasculares nos primeiros seis meses após a cirurgia, incluindo morte por causas cardíacas, IM agudo não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico, e angina instável, pode diminuir com o uso de atorvastatina no perioperatório em pacientes que precisam ser submetidos à cirurgia vascular, independentemente das concentrações séricas de colesterol.

A terceira Diretriz de Avaliação Cardiovascular Perioperatória da Sociedade Brasileira de Cardiologia recomenda que, para pacientes recebendo aspirina para prevenção secundária, a medicação deve ser mantida em dose máxima de 100 mg por dia. Dados de meta-análise sugerem que essa relação é favorável para a maioria dos pacientes no período perioperatório. Neurocirurgias, devido à alta morbidade e mortalidade dos sangramentos relacionados, são uma indicação de suspensão do uso de aspirina sete dias antes da cirurgia.

Todas as principais diretrizes recomendam a continuidade da terapia com estatina no período perioperatório, e o início do uso de estatinas em pacientes submetidos à cirurgia vascular.,,, O estudo VISION mostrou que pacientes que tomaram estatinas no período pré-operatório apresentaram taxas significativamente mais baixas de MINS e de mortalidade por todas as causas. As estatinas devem ser iniciadas pelo menos duas semanas antes da cirurgia para promover os efeitos de estabilização de placa e anti-inflamatórios.

As últimas diretrizes do American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) não recomendam a revascularização coronária antes da cirurgia não cardíaca. A revascularização da artéria coronária no pré-operatório não reduziu a mortalidade em longo prazo ou o IM no período pós-operatório em comparação ao uso de medicamentos em um estudo com mais de 5000 pacientes submetidos à cirurgia vascular. A cirurgia de revascularização do miocárdio e a intervenção coronária percutânea são procedimentos associados com um risco significativo. Pacientes com stents coronários após a intervenção coronária percutânea estão em risco de trombose de stent durante a cirurgia, especialmente em caso de interrupção no uso de agentes antiplaquetários no período perioperatório. A revascularização antes da cirurgia não cardíaca é recomendada apenas para pacientes a quem a revascularização é indicada independentemente de cirurgia.

Na fase perioperatória, para prevenir eventos cardiovasculares, o anestesiologista deve limitar a hipotermia e imediatamente tratar hipotensão e taquicardia, possivelmente evitando o uso de betabloqueadores.

Cuidado no pós-operatório

No período pós-operatório, hipotensão, taquicardia, hipóxia, sangramento e dor promovem um desequilíbrio entre fornecimento e consumo de oxigênio no miocárdio, aumentando o risco de lesão, devendo ser detectado e corrigido precocemente.

No manejo de MINS, o uso de aspirina e estatina pode ser recomendado em pacientes que não preenchem os critérios de síndrome coronária aguda, uma vez que tal medida mostrou melhorar os resultados. Teoricamente, os betabloqueadores podem contribuir no manejo do desequilíbrio entre o fornecimento e a demanda de oxigênio que resulta em MINS. No entanto, deve-se pesar os benefícios de se usar betabloqueadores e bloqueadores de receptores da angiotensina contra o risco de hipotensão, o que pode acentuar o dano no miocárdio. Outros estudos são necessários para se obter evidências mais robustas acerca do uso desses medicamentos. Pacientes que preenchem os critérios para síndrome coronária aguda devem ser tratados segundo diretrizes clínicas atuais. Procedimentos invasivos para investigar doença coronária obstrutiva em pacientes com MINS não são indicados, exceto para pacientes com critérios para STEMI, ou pacientes com instabilidade hemodinâmica ou elétrica.

O estudo MANAGE avaliou o uso de dabigatrana para o tratamento de MINS. Os autores encontraram que os indivíduos no braço da intervenção apresentaram taxas mais baixas de eventos vasculares maiores (n = 97; 11% - pacientes alocados para dabigatrana vs. n = 133; 15% - pacientes alocados no grupo controle, p = 0,0115), com complicações hemorrágicas em comparação ao braço do placebo n = 29; 3% - pacientes alocados para dabigatrana vs. n = 31; 4% - pacientes alocados no grupo controle, p = 0,76). No entanto, o estudo tem algumas limitações no delineamento e nos resultados. O estudo foi finalizado precocemente, o desfecho primário modificado no meio do estudo, a as taxas de descontinuação do medicamento foram altas. Apesar de suas deficiências, o estudo abre caminho para mais pesquisa na área.

Conclusões

MINS representa uma nova entidade clínica caracterizada hoje como um problema de saúde emergente em vista do número crescente de cirurgias não cardíacas e sua alta prevalência. MINS é um marcador de eventos vasculares futuros, e sua detecção precoce com o uso de biomarcadores deve ser realizada em todas as cirurgias médias e grandes realizadas em indivíduo com 65 anos de idade ou mais, e naqueles com doença aterosclerótica prévia independentemente da idade. Registro multicêntricos e ensaios clínicos têm sido desenvolvidos com a ajuda da medicina perioperatória, com o objetivo de melhorar a vigilância cardiovascular e o tratamento desse grupo de pacientes.

Introduction

Approximately 300 million non-cardiac surgeries are performed annually in the world and adverse cardiovascular events are the main cause of morbidity and mortality in the peri- and postoperative period. Myocardial injury after non-cardiac surgery (MINS) is a new clinical entity, distinct from myocardial infarction (AMI) thath occurs in the postoperative period, associated with adverse cardiovascular outcomes as shown in the international VISION registry. MINS is defined as myocardial injury that can result in necrosis secondary to ischemia, with elevation of biomarkers. It has prognostic relevance and occurs in the period of up to thirty days after non-cardiac surgery. MINS has an estimated incidence of eight million patients per year and is independently associated with the risk of death and cardiovascular complications in the initial postoperative period, (Figure 1).

Figure 1

Scheme of the development of myocardial injury after non-cardiac surgery (MINS).

The prognostic relevance can be demonstrated by the association of the proposed diagnostic criteria with the risk of mortality at 30 days and up to two years after non-cardiac surgery.

MINS does not include perioperative myocardial injury due to non-ischemic causes, such as sepsis, atrial fibrillation, pulmonary embolism, and renal failure, or chronically elevated troponin levels.,

The diagnostic criteria for MINS are high troponin levels within 30 days after non-cardiac surgery judged as secondary to myocardial ischemia, i.e., with no evidence of a non-ischemic etiology, and without the requirement of an ischemic symptom or ischemia electrocardiographic finding.

Although MINS is a common and increasingly recognized postoperative phenomenon, its incidence, risk factors, pathophysiology and clinical implications are not yet fully defined. Cardiovascular complications are a cause of morbidity and mortality in patients undergoing non-cardiac surgery and studies have shown that the incidence of perioperative AMI corresponds to 6.2% of all surgeries performed. The pathophysiology of cardiovascular events in the postoperative period is complex and involves, among others, anesthetic induction, bleeding, anemia, hypoxia and pain in the postoperative period, causing elevation of catecholamines and cortisol production and a state of hypercoagulability. Recently, patients at higher risk for MINS have been identified by clinical variables and biomarkers, as well by surveillance protocols in relation to electrocardiographic monitoring and cardiac troponin dosage. Thus, it is suggested that elderly patients with previous atherosclerotic disease need to measure troponin for three days postoperatively.

Predicting cardiac complications after non-cardiac surgery is difficult and inaccurate, and troponin measurements seem to play an important role in this scenario. Studies have shown that high-sensitivity troponin (Hs-cTn) can be detected in most adult patients before non-cardiac surgery and that higher values are associated with increased risk. Therefore, the use of Hs-cTn can improve the prediction of cardiac complications after non-cardiac surgery.,

Despite the increase in the literature on the subject and scientific evidence, MINS is poorly recognized, as there is currently no global consensus on its definition or diagnostic criteria. Many studies have used different terminologies, such as POMI (perioperative myocardial infarction/postoperative period) or PMI (perioperative myocardial injury) to describe the phenomenon. In addition, the cutoff points of troponin levels for diagnostic purposes have varied among studies, depending on the troponin subtype and the assay used (Table 1). Also, the presence of MINS has drawn little attention among cardiologists and hospitalists in clinical practice, regarding its diagnosis, clinical implications and prognosis., The aim of this article is to describe this new clinical problem with repercussions on public health and the contemporary therapeutic approach.

Table 1

Criteria for the characterization of myocardial injury, myocardial injury after noncardiac surgery (MINS), perioperative myocardial injury, and perioperative/postoperative myocardial infarction

	Criteria
Myocardial Injury32	Evidence of elevated cardiac troponin values with at least one value above the 99th percentile upper reference limit; Clinical manifestations do not have to be present; The myocardial injury is considered acute if there is a rise and/or fall of cardiac troponin values; Cardiac biomarker release without evidence of myocardial ischemia;
myocardial injury after noncardiac surgery (MINS)32	Defined as myocardial cell injury during the first 30 days after noncardiac with ischemic etiology and is independently associated with mortality; Absence of other non-ischemic conditions;
Perioperative myocardial injury(12)	Commonly does not exhibit typical symptoms of myocardial ischemia; Electrocardiography has very low sensitivity for diagnosis; Detection and quantification of acute cardiomyocyte injury by measuring cardiac troponin; Defined as an absolute increase in high-sensitivity troponin of ≥14 ng/L above preoperative values; After noncardiac surgery, strongly associated with 30-day mortality
Perioperative/ postoperative myocardial infarction49	Defined as an elevated cardiac biomarker or enzyme levels (with separate definitions for troponin or creatine kinase MB fraction), and one or more of the following: Ischemic symptoms; Electrocardiographic changes in two contiguous leads (i.e., development of pathologic Q waves, ST-segment elevation, ST-segment depression, or T-wave inversion); coronary artery intervention, or evidence of AMI on cardiac imaging or autopsy;

To structure this review article, two databases (Pubmed and Scielo) were searched, using the keywords in English “myocardial injury AND non-cardiac surgery”. The survey took place in January 2020. Prospective and retrospective studies were included, and clinical cases and abstracts presented at conferences were excluded. The eligibility of each study was independently assessed by two investigators. Divergent opinions regarding the relevance of the articles were resolved by consensus.

Myocardial injury after non-cardiac surgery

Epidemiological aspects

Cardiac death is the leading cause of postoperative mortality in the first 30 days after surgery. It is estimated that among all surgeries performed in the world, approximately 100 million involve patients aged 45 years and over, nearly 1.1 million (1.1%) of these have a AMI with ischemic symptoms in the perioperative period, 2.2 million (2.2%) have an asymptomatic AMI, and 4.6 million (4.6%) have MINS. Thirty-day mortality rates in these three groups are 9.7%, 12.5% and 7.8%, respectively, which corresponds to more than 750 thousand deaths due to myocardial ischemia annually and thus a new global public health challenge.

Patients diagnosed with MINS are older than those without the disease and the incidence of MINS is slightly higher in men (17.7%) than in women (16.2%). Also, patients who develop MINS have more atrial fibrillation, heart failure, coronary artery disease, chronic kidney disease and have a higher preoperative heart rate. More than 90% of patients with MINS do not present elevation of the ST segment or any other symptom of ischemia.

Smilowitz & Berger carried out a meta-analysis involving 169 studies, showing that the incidence of MINS was 17.9% of non-cardiac surgeries. Among the 139 studies that systematically measured cardiac biomarkers in all surgical patients, MINS occurred in 19.6% of patients. Among the other 30 studies, without biomarker measurements, the incidence of MINS was 9.9%. MINS occurs more frequently in urgent procedures than in elective procedures (32.7% vs. 16.6%). The incidence also varies according to the subtype of non-cardiac surgery; the incidence of MINS was 20.1% and 18.0% in vascular surgeries and orthopedic surgeries, respectively.

Risk factors

Studies have reported the prevalence of cardiovascular disease or at least one cardiovascular risk factor among individuals undergoing non-cardiac surgery. Patients with MINS were more likely to have high blood pressure, coronary artery disease, previous MI, heart failure, and chronic kidney disease compared to patients without MINS (Figure 2).

Figure 2

Risk factors for myocardial injury in non-cardiac surgery in the pre-, peri- and postoperative periods; NT-proBNP: N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide. Adapted from Devereaux & Szczeklik W.

The risk of MINS is higher in individuals undergoing urgent or emergency surgery, open surgery, transfusions, prolonged surgery time, mean arterial pressure < 65 mmHg, heart rate ≥ 110 bpm and use of vasopressors in the perioperative period.,

The relationship between the type of anesthesia and MINS remains uncertain. While sevoflurane has been associated with lower MINS rates than propofol (11.7% vs. 29.0%, p = 0.018) in one study, other studies have shown no benefit from volatile anesthetics in relation to the occurrence of MINS.,

It is important to identify patients at high risk of serious adverse cardiac events based on preoperative assessment and low functional capacity (< 4 METs). Guidelines recommend evaluating those patients with known cardiovascular disease or aged 45 years or older who have undergone surgery that requires at least one night of hospitalization.

Cost and accessibility are considered important determinants of the method used, and prospective observational studies have assessed the prognostic capability of the N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and brain natriuretic peptide (BNP) to predict major cardiovascular events after non-cardiac surgery. In patients aged 45 years or older with significant cardiovascular disease or with a Revised Cardiac Risk Index (RCRI) score ≥ 1 it is recommended to measure BNP or NT-proBNP before surgery to improve the estimate perioperative cardiac risk instead of imaging and noninvasive cardiac stress testing.

Pre-existing lung diseases contribute to perioperative morbidity and mortality at a similar intensity to cardiac complications. Complication rates are higher in abdominal, thoracic, and head and neck surgeries due to the impact on respiratory mechanisms.

Most patients undergoing vascular surgery have multiple risk factors and comorbidities and there is growing evidence that traditional cardiovascular risk factors are also associated with venous thromboembolism, which would increase the risk of MINS. According to large prospective cohort studies, MINS influences in the short and long term all causes of mortality after vascular surgery.

Pathophysiology

The pathophysiology of MINS is not yet fully defined. It is not clear about the predominance of thrombosis or ischemia, although most cases occur in patients with underlying atherosclerotic disease. Two distinct pathophysiological mechanisms can be considered in patients with MINS: rupture, fissure, or erosion of the coronary plaque with consequent intraluminal thrombosis that is equivalent to type 1 acute MI (type 1 AMI) and an imbalance between myocardial oxygen supply and/or demand and presence of unstable plaques that characterizes type 2 acute MI (type 2 AMI). Studies suggest that both mechanisms play an important role in the pathophysiology of MINS in the perioperative period.-

MINS confirmation is made based on elevated troponin levels, according to large prospective cohort studies that evaluated post-operative troponin levels in adults undergoing non-cardiac surgery. MINS does not include perioperative myocardial injury secondary to a documented non-ischemic etiology, including paroxysmal atrial fibrillation, sepsis, pneumonia, and pulmonary embolism.

The OPTIMUS study evaluated 30 patients who had a MI without ST elevation (STEMI) after non-cardiac surgery and 30 paired patients who had a non-operative STEMI. The study patients underwent cardiac catheterization and optical coherence tomography on average two days after the diagnosis of AMI. Intracoronary occlusive thrombus as the cause of AMI was present in 13% of cases of perioperative MI compared to 67% of cases of MI not related to surgery (p < 0.001). The culprit lesions showed fibroatheroma in 60% of the perioperative cases and 67% of the non-operative cases (p = 0.52). The OPTIMUS study excluded patients with STEMI. Large prospective studies suggest that STEMI accounts for 11% to 21% of perioperative MIs.,

The VISION study was a prospective cohort study of 955 patients from 12 centers in eight countries, who underwent coronary computed tomographic angiography (CTA) before non-cardiac surgery. Of the 71 patients (7%) who had AMI in the preoperative period, in 4% CTA showed normal coronaries., Obstructive or extensive coronary artery disease was present in 72% of patients who had AMI in the perioperative period, and the remaining 24% had at least one coronary plaque with stenosis less than 50%.

Studies have shown that a substantial number of patients undergoing non-cardiac surgery have important myocardial injuries that will not meet the universal definition of MI. The OPTIMUS and VISION studies excluded patients who had perioperative myocardial injury that did not meet the definition criteria for MI. Both studies showed that thrombosis was present in one third of the cases and in the other patients, the imbalance between oxygen supply and demand was possibly the responsible for perioperative myocardial injury. Therefore, these data suggest that nearly one third of MINS cases are caused by thrombosis. Almost all these patients had underlying coronary stenosis that predispose patients to future thrombotic events, which would facilitate the establishment of effective therapeutic interventions.

MINS has been consolidated for patients with increased troponin in the postoperative period in the absence of the criteria for the fourth universal definition of MI. These patients may progress with chest pain and/or electrocardiographic changes typical of MI. In addition, cardiovascular and cerebrovascular complications have been observed in in-hospital and out-hospital patients with MINS. The pathophysiological mechanisms of MINS involve elevations of troponin in the first days after surgery and are strongly associated with mortality at 30 days and in the long run. Also, although higher concentrations of troponin in the postoperative period are better associated with cardiac complications such as type 2 MI, low troponin elevations are rarely associated with evident signs of cardiac abnormalities in the postoperative period., These data were demonstrated in the VISION study, in which a troponin of 0.02ng/mL was independently associated with mortality from non-vascular causes (RR 3.25, 95% CI 1.78-5.94), but not with vascular causes (RR 1.65, 95% CI 0.74–3.67). Regardless of whether patients have a vascular or non-vascular death, MINS as a response to the stress of surgery may be a predictor of adverse events.

MINS diagnosis and mechanisms

Postoperative myocardial injury does not occur at random and is more likely in cardiovascular disease patients. If, on the one hand, the type, duration, and extent of surgery are factors that contribute to the occurrence of MINS, the baseline risk is a much stronger determinant of MI risk and mortality. The assessment of preoperative cardiac risk can help guide patient selection, treatment decisions such as, open versus endoscopic procedure and the intensity and duration of postoperative follow-up.

Preoperative risk estimation generally uses a combination of risk assessment tools, non-invasive cardiac tests and, more recently and apparently more promising, the use of biomarkers.

Understanding the physiological changes due to surgical stress and the use of anesthesia is necessary to assess perioperative risk. The response to surgical stress is activated in the hypothalamus by the site of tissue damage, which results in endocrine (increased levels of cortisol and antidiuretic hormone), metabolic (catabolism of carbohydrates, fat, and proteins) and inflammatory (release of cytokines) responses.

Physicians often use patient information to assess exercise tolerance as an approximate index of physical fitness. However, patients generally have little ability to estimate their tolerance to exercise, and perhaps that is why physicians also underestimate exercise tolerance. However, poor estimates of exercise tolerance probably do not matter much, because even the cardiopulmonary test poorly predicts preoperative cardiovascular risk.

Epidemiological studies have investigated several criteria for the diagnosis of MINS and demonstrated their association with 30-day mortality. These studies established the following diagnostic criteria for MINS: (1) elevated postoperative troponin levels considered as a result of myocardial ischemic injury in the absence of other non-ischemic conditions such as Pulmonary Tromboembolism (PTE), sepsis, myocarditis, Takotsubo cardiomyopathy; (2) within thirty days after non-cardiac surgery; (3) and without the requirement of symptoms or electrocardiographic changes of ischemia, (Table 2).

Table 2

Elevation of troponin in the first postoperative days and mortality in 30 days

Troponin T(ng / mL)	Patientsn (%)	Deaths 30 days after surgeryn (%)	Adjusted HR(CI 95%)
< 0.01	13,376 (88.4)	134 (1.0)	1.0
0.02	494 (3.3)	20 (4.0)	2.41 (1.33-3.77)
0.03 -0.29	1,121 (7.4)	105 (9.3)	5.00 (3.72-6.76)
≥ 0.30	142 (0.9)	24 (16.9)	10.48 (6.25-16.62)

HR: hazard ratio. Adapted from Devereaux et al.

These studies also established perioperative troponin thresholds for MINS: (1) a troponin T > 0.03 ng/mL and (2) elevation in highly sensitive troponin T (hsTnT) from 0.02 to < 0.065 ng/mL with an absolute change of at least 0.005 ng/mL (which was independently associated with 30-day mortality), or hsTnT > 0.065 ng/mL. Although no study has established ideal thresholds for troponin I for MINS, there is no preference for troponin T over I. Until research establishes troponin I thresholds for MINS, clinicians must define an elevation as any value above the 99th percentile upper reference limit for each troponin I assay.

The elevation of troponin remains controversial in specific surgical populations, such as elderly patients with hip fractures. Some studies have reported an increase in short and long-term mortality,, while others showed no change., An observational cohort study on this type of population included 312 patients and showed that the isolated increase in troponin was not predictive of death and/or readmission or any other outcome, including postoperative complications, hospitalization, intensive care unit (ICU) admission, or functional status.

Prospective studies evaluating adults undergoing non-cardiac surgery and troponin measurements after surgery demonstrate that 13% to 18% develop MINS within 30 days of surgery., Among these individuals who develop MINS, 22% to 29% met the criteria for the universal definition of MI. Most of the perioperative MI and MINS occur in the first 48 hours after surgery, and the perioperative MI can occur without ischemic symptoms. This disparity can be explained, in part, by the use of narcotics and sedatives after surgery.

Considering that most of MINS’ cases will go unnoticed without troponin monitoring, the recommendation is to measure the biomarker levels in at-risk patients on days 1, 2 and 3 after non-cardiac surgery while the patient is in the hospital. Based on the cost-consequence analysis of the VISION study, we can define patients at risk those who are older than 65 years or with a history of atherosclerotic disease. (Figure 3)

Figure 3

Evaluation for patients undergoing non-cardiac surgery. Adapted from Devereaux & Szczeklik W.

BNP and NT-proBNP are biomarkers released into the systemic circulation in response to the stretching of the left atrial myocardium. They are also released in response to ischemia, inflammation, and neuroendocrine stimuli. Preoperative concentrations of natriuretic peptides are strong predictors of perioperative cardiac events, including mortality, MI and heart failure. In patients undergoing vascular surgery, measurement of natriuretic peptides for preoperative risk assessment substantially improves predictions based on tools such as the RCRI. Recently, a sub-analysis of the VISION registry showed that in individuals over 45 years, NT-proBNP dosing in the preoperative period identified individuals at greatest risk for MINS and promoted incremental value on the RCRI scale by identifying individuals at greatest risk cardiovascular.

Rodseth e cols. conducted a systematic review of 2,179 patients and showed that elevated preoperative BNP in concentrations higher than 92ng/L or concentrations of preoperative NT-proBNP higher than 300ng/L were strong predictors of death or non-fatal MI within 30 days after surgery (OR, 3.4 [95% CI 2.6–4.5; p < 0.001]) and 180 days or more after surgery (OR 2.6 [95% CI 2.0–3.4; p < 0.001]). A model using preoperative BNP correctly reclassified 16% more high-risk patients and 15% more low-risk patients than a model based only on preoperative baseline risk factors. Adding BNP or NT-proBNP measurements, it was observed that high preoperative values increase the predictive capacity of a composite outcome of death and non-fatal MI in 30 days (adjusted OR, 3.7 [95% CI 2, 2–6.2]) and 180 days (adjusted OR 2.2 [95% CI 1.9– 2.7]) after non-cardiac surgery.

European Society of Anesthesiology guidelines for preoperative risk assessment of non-cardiac surgery recommend preoperative measurement of natriuretic peptides in high-risk patients scheduled for general or orthopedic surgery and in intermediate and high-risk patients scheduled for vascular surgery or chest surgery.

The Canadian Society of Cardiology Guidelines for Noncardiac Surgery recommend measuring BNP or NT-proBNP before surgery to improve the estimate of perioperative cardiac risk in patients 65 years of age or older. In those aged 45 to 64 years with significant cardiovascular disease or an RCRI score ≥ 1. In addition, patients with high concentrations of biomarkers must have troponin measured in the first two postoperative days.

The Third Guideline for Perioperative Cardiovascular Evaluation of the Brazilian Society of Cardiology recommends for those patients of intermediate or high risk, the active search for the occurrence of cardiovascular events, through monitoring in a semi-intensive unit or ICU environment. The risk of an event of ischemic nature requires electrocardiographic monitoring and measurement of myocardial injury markers (troponin) until the third day after surgery, a period in which most cardiovascular events are concentrated.

Treatment

The complexity of the mechanisms that contribute to perioperative MI makes it difficult to treat MINS. Some of the treatment options established for the non-operative scenario, such as the use of antiplatelet agents, pose a high risk due to the possibility of postoperative bleeding. In addition, there is little data from randomized clinical trials on the treatment of MINS.

Preoperative therapy for MINS prevention

A point that remains relatively unaddressed at MINS is prevention. The proposed mechanisms of MI in the perioperative period include fissures or rupture of the atherosclerosis plaque, in a condition characterized by hypotension, tachycardia, high catecholamine levels and arrhythmias . In the prevention of MINS, a balance must be struck between providing adequate antithrombotic coverage without increasing the risk of bleeding and minimizing the adverse effects of increased sympathetic impulse, avoiding hypotension.

To date, perioperative patient care has largely focused on the prevention of MI, and few studies have attempted to determine the impact of secondary preventive therapies for MI in patients with isolated troponin elevation.

In the past, beta-blockers were recommended in patients at vascular risk who underwent cardiac surgery of intermediate or high risk. However, after the publication of the POISE trial that evaluated the preoperative use of beta-blockers, the risk-benefit ratio was considered unfavorable. The POISE study recruited 8,351 patients and demonstrated that metoprolol significantly reduced the incidence of MI compared to placebo, but significantly increased the risk of stroke and clinically important bradycardia. In addition, the metoprolol group had a significantly higher risk of mortality compared to placebo. So, the main preoperative strategy of using beta-blockers proved to be ineffective and even dangerous for those patients who are not yet taking the drug to treat their pre-existing cardiac conditions. In patients with proven, or at high-risk of, coronary heart disease, it is appropriate that they receive beta-blockers for long-term outcome benefits, irrespective of any impending surgery.

Perioperative observational data suggest that patients with MINS benefit from aspirin and statin therapy. Although the use of aspirin would aim to avoid a state of postoperative hypercoagulability that can result in ischemic events, the role of aspirin in preventing MINS remains controversial. In a substudy of 415 patients who had a perioperative MI in the POISE trial, a multivariate analysis demonstrated a lower risk of death at 30 days in patients using aspirin and statins. On the other hand, the results of the POISE 2 study showed that aspirin did not result in an improvement in the rate of cardiovascular events and mortality within 30 days, instead causing a significant increase in bleeding compared to placebo. The authors postulated that the increase in cardiovascular events may be related to increased bleeding, causing a supply and demand failure.

However, the POISE 2 study has some shortcomings that potentially limit its applicability. For example, the time of aspirin administration in the preoperative period has not been standardized. Based on the inclusion criteria, aspirin would have been indicated for secondary prevention in most patients in the study. Withdrawing aspirin in these patients may have put them at increased risk for cardiac events and stroke, as withdrawal from aspirin treatment results in increased thromboxane A2 levels and decreased fibrinolysis.

Observational study by Foucrier et al. included 66 patients who had troponin elevation after vascular surgery and 132 paired controls who did not have troponin elevation after surgery. The primary outcome was the occurrence of a major cardiac outcome, that is, MI, coronary revascularization, or pulmonary edema with hospitalization in one year. Intensification of cardiovascular medication was defined as the introduction or increase of the dose of at least one of the following four medications – antiplatelet agents, statins, beta-blockers, and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Patients without intensified cardiovascular treatment had an RR of 1.77 (95% CI 1.13–2.42) for the primary outcome, compared to the matched control group. On the other hand, patients who received intensification of cardiovascular treatment had a similar risk for the primary outcome compared with the control group (RR 0.63; 95% CI 0.10–1.19). Also, a meta-analysis demonstrated that interruption of aspirin in the perioperative period in patients with or without risk of ischemic heart disease was associated with a three-time greater risk of serious adverse cardiac events.

Cardiovascular complications are the most important cause of perioperative morbidity and mortality among patients undergoing vascular surgery. The protective effects related to the use of statins seem to be based on lipid-lowering and other properties of these drugs, such as improvement in endothelial function, in hemostasis and inflammation, which result in coronary plaque stabilization. Clinical trial showed that the incidence of cardiovascular events in the first six months after surgery, including death from cardiac causes, nonfatal acute MI, ischemic stroke, and unstable angina, can be reduced with perioperative use of atorvastatin in patients who must undergo vascular surgery, regardless of their serum cholesterol concentration.

The Third Guideline for Perioperative Cardiovascular Evaluation of the Brazilian Society of Cardiology recommends that for patients receiving aspirin for secondary prevention, the medication should be kept at the maximum dose of 100mg per day. Meta-analysis data suggest that this relationship is favorable for the majority of patients in the perioperative period. Neurosurgeries, due to the high morbidity and mortality of related bleeding, are an indication for aspirin suspension seven days before surgery.

The main guidelines recommend the continuation of statin therapy in the perioperative period, and the initiation of statins in patients undergoing vascular surgery.,,, The VISION study showed that patients who took statins preoperatively had significantly lower rates of MINS and all-cause mortality. Statins should be started at least two weeks before surgery to promote the plaque-stabilizing effects and anti-inflammatory action.

The latest American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) guidelines do not recommend coronary revascularization before non-cardiac surgery. Preoperative coronary artery revascularization did not reduce long-term mortality or postoperative MI compared to drugs in a study with more than 5,000 patients undergoing vascular surgery. Myocardial revascularization surgery and percutaneous coronary intervention are procedures associated with a significant risk. Patients with coronary stents after percutaneous coronary intervention are at risk of in-stent thrombosis during surgery, especially if antiplatelet drugs are discontinued in the perioperative period. Revascularization before non-cardiac surgery is recommended only for patients in whom revascularization is indicated regardless of surgery.

In the perioperative phase, to prevent cardiovascular events, the anesthesiologist must limit hypothermia and immediately treat hypotension and tachycardia, possibly avoiding beta-blockers.

Postoperative care

In the postoperative period, hypotension, tachycardia, hypoxia, bleeding, and pain promote an imbalance in the supply and consumption of oxygen in the myocardium, increasing the risk of injury, and must be detected and corrected early.

In the management of MINS, the use of aspirin and statin may be recommended in patients who do not meet the criteria for acute coronary syndrome, as this has been shown to improve results. Theoretically, beta-blockers may have a role in the management of the imbalance between oxygen supply and demand that results in MINS. However, the benefits of using beta-blockers and angiotensin-blocking agents should be weighed against the risk of hypotension, which can accentuate myocardial damage. Additional studies are needed to provide more robust evidence on the use of these drugs. Patients who meet the criteria for acute coronary syndrome should be treated according to current clinical practice guidelines. Invasive procedures to investigate obstructive coronary disease in patients with MINS would not be indicated, except for patients who present criteria for STEMI or patients with hemodynamic or electrical instability.

The MANAGE study examined the use of dabigatran for the treatment of MINS. The authors found that subjects in the intervention arm had lower rates of major vascular events (n = 97; 11% - patients assigned to dabigatran vs 133 – 15% – in placebo group, p = 0.0115), with similar bleeding complications compared to the placebo arm (n = 29 patients; 3% - dabigatran group vs. n = 31; 4% – placebo group, p = 0.76). However, the study has some limitations in its design and results. The study ended early, the primary outcome was modified in the middle of the study, and drug discontinuation rates were high. Despite its deficiencies, the study paves the way for further research in this area.

Conclusions

MINS represents a new clinical entity characterized today as an emergent health problem in view of the growing number of non-cardiac surgeries and their high prevalence. MINS is a marker of future vascular events and its early detection with the use of biomarkers should be performed in all medium or large surgeries in individuals aged 65 years or over and in those with previous atherosclerotic disease regardless of age. Multicenter registries and clinical trials have been progressively developed with the aid of perioperative medicine aiming at improving cardiovascular surveillance and treatment of this group of patients.