Risk Stratification for Primary Prevention of Sudden Cardiac Death in Hypertrophic Cardiomyopathy.

Lemos com grande interesse o artigo de Mattos et al. sobre estratificação de risco na cardiomiopatia hipertrófica (CMH). Os autores compararam as diretrizes de 2011 da American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) com as diretrizes de 2014 da European Society of Cardiology (ESC) em pacientes brasileiros com CMH e encontrou baixa concordância entre os dois sistemas. No total, 90 pacientes com CMH foram incluídos e 15 (17%) deles receberam um cardioversor desfibrilador implantável (CDI). Dois (2%) pacientes apresentaram choque apropriado, 6 (7%) morte súbita cardíaca (MSC) e 6 (7%) morte não cardíaca. De acordo com os critérios da ACCF/AHA de 2011, 43 (48%) pacientes receberam recomendação de Classe IIa para CDI, 3 (3%) receberam recomendação de Classe IIb e 44 (49%), Classe III. Se o escore de risco de MSC por MCH da ESC tivesse sido aplicado, 12 (14%) pacientes teriam recebido recomendação de Classe IIa para CDI (alto risco, ≥6%), 11 (12%) teriam recebido recomendação de Classe IIb (risco intermediário, ≥4% -<6%) e 67 (74%), Classe III (baixo risco, <4%). O coeficiente kappa calculado (0,355, p=0,0001) confirmou a baixa concordância entre as duas diretrizes. Especificamente falando, o modelo da ESC deixou desprotegidos todos os pacientes que apresentaram MSC ou abortaram MSC com apenas 2 deles (25%) sendo classificados como IIb. Os critérios da ACCF/AHA de 2011 recomendaram CDI (Classe IIa) para metade desses pacientes, com CDI sendo recomendado em muito mais pacientes do que os que realmente necessitavam. Os resultados deste estudo destacam a inadequação de estratégias precisas de estratificação de risco e contestam a tomada de decisão atual.

Esta não é a primeira vez que a precisão da predição de MSC na CMH provou ser insuficiente. - A CMH é a causa mais comum de MSC em jovens e a carga dessa perda devido à estratificação de risco não invasiva equivocada, por um lado, e a inserção desnecessária de um dispositivo, por outro, nos obrigam a melhorar esse quadro.

Nosso grupo propôs a contribuição adicional da estimulação ventricular programada (EVP) durante um estudo abrangente de eletrofisiologia (EFS) nas estratégias de estratificação de risco atuais, a fim de abordar seu baixo desempenho . A população do estudo incluiu 203 pacientes com CMH, e como no estudo de Mattos et al., a maioria foi avaliada como risco baixo a intermediário para MSC (60% apresentava um único fator de risco). Implantou-se CDI em 92 (45,3%) pacientes, com ocorrência de desfecho primário (MSC e/ou terapias apropriadas com CDI) em 20 pacientes (9,9%). O achado importante do estudo foi que a EVP foi indutível em todos, exceto um paciente que apresentou o desfecho primário, ao passo que as diretrizes da AACF/AHA de 2011 e da ESC de 2014 classificaram erroneamente 3 e 9 pacientes, respectivamente. Em nossa população, as diretrizes de 2011 da ACCF/AHA teriam levado à implantação de 171 CDIs, enquanto as diretrizes da ESC teriam levado à implantação de 53, e, somente a EVP, em 79 pacientes. A combinação de cada uma dessas diretrizes com o protocolo EVP aumentaria esses números para 187 e 110 pacientes, respectivamente, sem perder nenhum desfecho primário. Principalmente em conjunto com as diretrizes da ESC, a sensibilidade e a especificidade ideais foram alcançadas da maneira mais econômica. Outra vantagem importante da EFS acabou sendo a caracterização adequada do mecanismo da síncope.

O uso da EVP na estratificação de risco de prevenção primária para MSC na CMH é a Classe III nas diretrizes europeias de 2014 e nas diretrizes da ACCF/AHA de 2011, com o principal argumento sendo os riscos de tal procedimento invasivo e seu custo, com base no nível não suportado de evidência C. No entanto, nosso método foi viável e seguro em todos os casos, enquanto a classificação incorreta ou a implantação inadequada de CDIs são muito mais desoladoras e caras. O baixo desempenho das diretrizes da ESC e da ACCF/AHA pode ser devido a sua incapacidade de expressar o mecanismo exato de arritmogênese nesta doença. A ressonância magnética cardíaca (RMC) tem sido uma importante ferramenta na avaliação da CMH, uma vez que a presença de fibrose de realce tardio com gadolínio é considerada um forte preditor independente para arritmias ventriculares malignas. O uso de achados da RMC na estratificação de risco foi considerado nas diretrizes de 2020 da ACC/AHA.

Em conclusão, a identificação adequada de pacientes com maior risco de morte súbita indicados para a terapia com CDI, que salva vidas, com controle de tratamento excessivo, continua sendo o Santo Graal da CMH. Mattos et al., apresentam evidências adicionais na literatura atual sobre as inadequações dos escores de risco e destacam a necessidade de introdução de critérios mais sensíveis e específicos. A estimulação ventricular programada pode ser uma nova ferramenta salvadora ao nosso arsenal contra a morte cardíaca súbita.

Carta-resposta

A morte súbita cardíaca (MSC) é considerada a complicação mais dramática da cardiomiopatia hipertrófica (CMH), com uma incidência anual estimada de 0,5–1%. Ao longo dos anos, ACC/AHA e ESC publicaram diretrizes de consenso que apresentam diferentes abordagens para a estratificação de risco de MSC com base em preditores clínicos independentes. Apesar da acurácia relativamente baixa desses marcadores, as estratégias atuais teriam razoável poder discriminatório para o reconhecimento de pacientes de alto risco. No entanto, a avaliação prognóstica é um desafio na CMH, principalmente em pacientes de risco baixo a moderado. A MSC pode surgir na ausência de fatores de risco conhecidos e algumas abordagens mostram resultados conflitantes em diferentes populações. Além disso, as discrepâncias metodológicas entre as diretrizes norte-americanas e europeias podem determinar níveis discordantes de recomendação em relação ao cardioversor desfibrilador implantável (CDI) na prevenção primária. Portanto, a estratificação de risco ainda é imprecisa e requer maior investigação.

O artigo de 2018 de Gatzoulis et al., reavalia o papel do estudo eletrofisiológico para a avaliação prognóstica em uma coorte unicêntrica de CMH de risco baixo a intermediário, estratificada de acordo com as diretrizes atuais. Os autores concluem que a estimulação ventricular programada (EVP) combinada com os modelos atuais acrescenta sensibilidade e valor preditivo negativo à estratificação de risco. Os resultados são interessantes, mas precisam ser confirmados em estudos prospectivos maiores. A EVP foi reduzida à classe III nas diretrizes atuais devido à baixa sensibilidade e aos possíveis riscos. Da mesma forma, o fracionamento dos eletrogramas do ventrículo direito tem sido relacionado à MSC, mas não foi assimilado devido à natureza invasiva do procedimento, o que pode afetar sua realização em alguns casos. A instabilidade elétrica é transitória na CMH e deve ser avaliada periodicamente assim como outros preditores com características dinâmicas. , Deste modo, as diretrizes recomendam a reavaliação do risco de MSC durante o seguimento. Avaliação clínica não invasiva e de fácil aquisição favorece a abordagem de rotina do paciente.

Na última diretriz da ACC/AHA de 2020, foi introduzida um algoritmo com três novos preditores não invasivos: fibrose na forma de realce tardio através de ressonância magnética cardíaca com gadolínio, aneurisma apical do ventrículo esquerdo e fração de ejeção reduzida. Todos estes estão direta ou indiretamente relacionados a alterações na arquitetura miocárdica, principalmente a fibrose de substituição. Há uma tendência para a assimilação de novas e mais precisas tecnologias não invasivas para a avaliação prognóstica de rotina na CMH projetada para um futuro próximo. Talvez os protocolos invasivos entrem em desuso com base em avaliações de custo-efetividade. No entanto, a EVP pode ser aplicada em casos com estratificação de risco discordante entre as diretrizes em relação à recomendação de CDI, podendo contribuir em casos com síncope cardíaca inexplicada.

Por fim, a avaliação do desarranjo celular com tensor de difusão por ressonância magnética cardíaca, genotipagem, perfil de microRNAs e outros biomarcadores promissores, bem como a avaliação não invasiva de isquemia miocárdica, poderão assegurar uma avaliação mais rigorosa do substrato anatômico e elétrico da doença. , Porém, sua assimilação à prática clínica diária deve levar em consideração os recursos disponíveis localmente e representará um grande desafio. A busca por novos paradigmas na CMH está em curso e uma avaliação eletrofisiológica mais precisa dos mecanismos da MSC é necessária, podendo complementar ou mesmo suplantar a estratificação de risco de atual.

Beatriz Piva e Mattos

Fernando Luís Scolari

Henrique Ianhke Garbin

We have read with great interest the article by Mattos et al. regarding risk stratification in hypertrophic cardiomyopathy (HCM). The authors compared the 2011 American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) guidelines with the 2014 European Society of Cardiology (ESC) guidelines in Brazilian HCM patients and found low agreement between the two systems. A total of 90 patients with HCM were included and 15 (17%) of them received an implantable cardioverter-defibrillator (ICD). Two (2%) patients experienced appropriate shock, 6 (7%) experienced sudden cardiac death (SCD) and 6 (7%) had non-cardiac death. According to the 2011 ACCF/AHA criteria, 43 (48%) patients received Class IIa recommendation for ICD, 3 (3%) received Class IIb and 44 (49%), Class III. If the ESC HCM risk-SCD score was applied, 12 (14%) patients received Class IIa recommendation for ICD (high risk, ≥6%), 11 (12%) received Class IIb (intermediate risk, ≥4%-<6%) and 67 (74%), Class III (low risk, <4%). The calculated kappa coefficient (0.355, p=0.0001) confirmed the low agreement between the two guidelines. In specific, the ESC model left unprotected all patients who experienced SCD or aborted SCD with only 2 of them (25%) being classified as IIb. The 2011 ACCF/AHA criteria recommended ICD (Class IIa) for half of these patients, but an ICD was recommended in much more patients than actually needed. The findings of this study highlight the inadequacy of precise risk stratification strategies and challenge current decision making.

This is not the first time that the accuracy for prediction of SCD in HCM is proven to be underpowered. - HCM is the most common cause of SCD in young individuals and the burden of such a loss due to wrong non-invasive risk stratification on the one hand, and the unnecessary insertion of a device on the other, urge us to do better.

Our group proposed the additional contribution of programmed ventricular stimulation (PVS) during a comprehensive electrophysiology study (EPS) in the current risk stratification strategies in order to address their underperformance. The study population included 203 HCM patients, and like in the study by Mattos et al., the majority were low-to-intermediate risk for SCD (60% had a single risk factor). An ICD was implanted in 92 (45.3%) patients and the primary endpoint (SCD and/or appropriate ICD therapies) occurred in 20 patients (9.9%). The important finding of the study was that PVS was positive in all but one patient who experienced the primary endpoint, while the 2011 AACF/AHA and the 2014 ESC guidelines misclassified 3 and 9 patients, respectively. In our population, the 2011 ACCF/AHA guidelines would have led to the implantation of 171 ICDs, while the ESC guidelines would have led to the implantation of 53, and PVS alone in 79 patients. The combination of each of these guidelines with the PVS protocol would increase these numbers to 187 and 110 patients, respectively, without missing any primary endpoint. Especially when combined with the ESC guidelines, optimal sensitivity and specificity was achieved in the most cost-effective manner. Another important advantage of EPS turned out to be the proper characterization of syncope mechanism.

The use of PVS in risk stratification of primary prevention for SCD in HCM is Class III in the 2014 European and the 2011 ACCF/AHA guidelines, with the main argument being the risks of such an invasive procedure and its cost, based on unsupported level of evidence C. However, our method was feasible and safe in all cases, while misclassification or inappropriate implantation of ICDs is much more devastating and costly. The underperformance of the ESC and ACCF/AHA guidelines may be due to their inability to express the exact mechanism of arrhythmogenesis in this disease. Cardiac magnetic resonance imaging (CMR) has been a valuable tool in the evaluation of HCM, as the presence of late gadolinium enhancement fibrosis is considered a strong independent predictor for malignant ventricular arrhythmias. The use of CMR findings in risk stratification has been taken into consideration in the 2020 ACC/AHA guidelines.

In conclusion, proper identification of patients at highest risk for sudden death deserving lifesaving ICD therapy, while controlling overtreatment, remains the holy grail in HCM. Mattos et al. provide additional evidence in the current literature of the inadequacies of risk scores and highlight the need for the introduction of more sensitive and specific criteria. Programmed ventricular stimulation could be a life-saving addition to our armamentarium against sudden cardiac death.

Reply

Sudden cardiac death (SCD) is considered the most dramatic complication of hypertrophic cardiomyopathy (HCM) with an estimated annual incidence of 0.5–1%. Over the years, the ACC/AHA and the ESC have published consensus guidelines providing different approaches for SCD risk stratification based on independent clinical predictors. Despite the relatively low accuracy of these markers, current strategies are considered to have a reasonable discriminatory power for the recognition of high-risk patients. However, prognostic assessment is challenging in HCM, especially in low to moderate risk patients. SCD may arise in the absence of known risk factors and some approaches show conflicting results in different populations. Moreover, methodological discrepancies between the North American and the European guidelines may determine discordant levels of recommendation regarding implantable cardioverter defibrillator (ICD) in primary prevention. Therefore, risk stratification is still imprecise and requires further investigation.

The 2018 manuscript of Gatzoulis et al. reevaluates the role of electrophysiological study for prognostic assessment in a low to intermediate risk single-center HCM cohort stratified according to contemporary guidelines. The authors conclude that programmed ventricular stimulation (PVS) combined with current models add sensitivity and negative predictive value to risk stratification. Results are interesting but need to be confirmed in larger prospective trials. PVS has been downgraded to class III in current guidelines due to the low sensitivity and potential risks. Similarly, fractionation of right ventricle electrograms has been related to SCD but was not assimilated due to the invasive nature of the procedure, which may impact feasibility in some settings. Electrical instability is transitory in HCM and should be periodically evaluated such as other predictors with dynamic characteristics. , The guidelines recommend the reassessment of SCD risk during follow-up. Clinical and more easily acquired non-invasive approaches favor routine patient evaluation.

In the recent 2020 ACC/AHA guideline, an algorithm was introduced with three novel non-invasive predictors: late gadolinium enhancement fibrosis on cardiac magnetic resonance, left ventricular apical aneurysm and reduced ejection fraction. All of them are directly or indirectly related to the impaired myocardial architecture, mainly replacement fibrosis. There is a trend towards the assimilation of novel and more accurate non-invasive technologies for routine HCM prognostic evaluation projected for the near future. Perhaps, invasive protocols will be gradually neglected to the past based on a cost-effectiveness appraisal. However, PVS may find a role in cases with discordant risk stratification between guidelines regarding ICD recommendation, and may contribute in cases with cardiac-related unexplained syncope.

Finally, the cell disarray evaluation with diffusion tensor cardiac magnetic resonance imaging, genotyping, microRNA profile and other promising biomarkers, as well as the non-invasive assessment of myocardial ischemia, will assure a more reliable assessment of the anatomical and electrical substrate of the disease. , Nevertheless, their incorporation into daily clinical practice should take into account locally available resources and will certainly represent another great challenge. A search for new paradigms is in course in HCM and a more precise electrical evaluation of SCD mechanisms is needed and may add or even outperform our current risk-stratification.

Beatriz Piva e Mattos

Fernando Luís Scolari

Henrique Ianhke Garbin