Theophylline for Attenuating Ticagrelor-Related Dyspnea.

Introdução

A dispneia é uma das reações mais comuns ao ticagrelor, levando à sua descontinuação prematura em 15 a 20% dos pacientes.[1] O mecanismo não é claro, mas acredita-se que esteja relacionado ao aumento da concentração de adenosina no tecido ou à inibição reversiva e direta dos receptores P2Y12 nos neurônios sensoriais.[2]

A teofilina tem sido usada como broncodilatador desde 1922, e seus efeitos aparentam ser parcialmente mediados por meio do bloqueio não-seletivo dos receptores de adenosina.[3]

A hipótese dos autores é a de que a teofilina poderia atenuar a dispneia causada pela administração do ticagrelor, e reportaram sua experiência clínica inicial com 10 pacientes.

Métodos

Os critérios de inclusão foram: 1) presença de dispneia moderada ou grave após pelo menos uma dose de ticagrelor, não explicada por causas cardíacas ou pulmonares; 2) Acompanhamento em uma unidade de terapia intensiva do coração; 3) Concordância formal do paciente pelo uso compassivo da teofilina.

Uma única dose de 200 mg de teofilina foi administrada por infusão salina, diluída em 100ml-0,9%, após 20 minutos. Todos os pacientes fizeram um exame clínico completo, eletrocardiograma e ecocardiograma antes da administração do medicamento, além do monitoramento contínuo da saturação do O2, eletrocardiograma e medição de pressão arterial não-invasiva. O eletrocardiograma e o ecocardiograma foram realizados à beira do leito, com a única intenção de excluir causas alternativas da dispneia, como isquemia continua, insuficiência cardíaca ou broncoespasmo.

A avaliação dos sintomas e o exame físico foram realizados antes e imediatamente após a infusão. Cada paciente forneceu autorização específica e verbal para o uso compassivo da teofilina nesta situação. Todos os pacientes deram consentimento para publicação de dados anônimos.

Resultados

De janeiro de 2017 a dezembro de 2019, 1.437 pacientes foram internados no hospital com síndromes coronarianas agudas, dos quais 29 (3,1%) apresentaram dispneia moderada a grave durante a hospitalização, presumidamente relacionada à administração do ticagrelor. Um total de 10 pacientes foram tratados empiricamente com 200 mg de teofilina intravenosa, já que seus sintomas foram considerados suficientemente consideráveis para requerer manobras terapêuticas ( Tabela 1 ). A idade mediana foi 75 anos (intervalo interquartil 61-80 anos), seis pacientes tiveram infartos do miocárdio prévios, cinco tinham diabetes mellitus tipo 2, quatro eram fumantes e nenhum tinha doença pulmonar obstrutiva crônica prévia. Em seis pacientes, os sintomas começaram após a administração oral de uma dose de 180 mg em bolus, incluindo dois pacientes que já tinham recebido o clopidogrel.

Tabela 1

– Características dos pacientes. Todos os pacientes receberam ticagrelor como agente antiplaquetário inicial, com uma dose oral de 180 mg em bolus, exceto os pacientes #8 e #9, que receberam clopidogrel antes e depois mudaram para o ticagrelor 90 mg bid.

Paciente	Idade (anos)	Peso (kg)	Sexo	Síndrome coronariana aguda	Saturação O2 de base (%)	Inibidor P2Y12 inicial	Início da dispneia (horas depos da dose de 180 mg em bolus)	Amenização da dispneia	Liberação do inibidor P2Y12
1	56	75	Masculino	STEMI	98	Ticagrelor	48	Completa	Prasugrel
2	80	54	Masculino	STEMI	99	Ticagrelor	36	Parcial	Clopidogrel
3	76	80	Feminino	STEMI	93	Ticagrelor	2	Completa	Clopidogrel
4	57	83	Masculino	STEMI	99	Ticagrelor	40	Completa	Prasugrel
5	78	68	Masculino	NSTEMI	97	Ticagrelor	2	Completa	Clopidogrel
6	48	85	Masculino	STEMI	95	Ticagrelor	12	Parcial	Clopidogrel
7	71	100	Masculino	NSTEMI	97	Ticagrelor	2	Completa	Prasugrel
8	82	75	Masculino	STEMI	95	Clopidogrel	2	Completa	Clopidogrel
9	73	68	Feminino	NSTEMI	98	Clopidogrel	3	Completa	Clopidogrel
10	83	72	Masculino	NSTEMI	97	Ticagrelor	1	Completa	Clopidogrel

Após a administração da teofilina, todos os pacientes reportaram a melhora na falta de ar, embora dois pacientes tenham reportado somente um alívio parcial. Em um dos pacientes com resposta parcial, uma segunda dose de 200 mg em bolus foi administrada uma hora depois, com a completa resolução dos sintomas. Todos os pacientes foram tratados com um diferente inibidor P2Y12 após o evento. Um paciente (paciente #3) recebeu tratamento de teofilina de 200-mg bid, oralmente, junto com o ticagrelor, antes de os autores decidirem mudar para o clopidogrel previamente à alta. Nenhum paciente apresentou trombose de stent ou outros eventos trombóticos durante a hospitalização. Um paciente de 82 anos, com infarto do miocárdio sem elevação do ST, tratado de forma conservadora e com alta após o clopidogrel, foi readmitido depois de 20 dias com outro infarto do miocárdio e choque cardiogênico, e morreu apesar da revascularização ter sido bem-sucedida.

Discussão

Pela primeira vez, os efeitos favoráveis da teofilina são reportados na resolução da dispneia relacionada ao uso de ticagrelor em pacientes com síndromes coronarianas agudas. Embora esta experiência clínica inicial tenha sido muito positiva, esses achados devem ser considerados como exploratórios devido à falta de um grupo controle.

Embora os mecanismos por trás do alívio da dispneia possam ser multifatoriais, esses achados preliminares fortalecem a hipótese da adenosina para a dispneia causada pela inibição reversiva dos receptores P2Y12 ( Figura 1 ). Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, Wittfeldt et al.[5]demonstraram que uma dose de 5 mg/kg de teofilina amenizou os efeitos de uma infusão incremental de adenosina em 40 voluntários tratados com 180 mg de ticagrelor na velocidade do fluxo coronário e sintomas de dispneia, medidos pela escala de Borg. Os resultados apresentados estendem esses achados à população de pacientes com síndromes coronarianas agudas, e usando uma dose menor de teofilina.

Figura 1

- Lesão do tecido e hipóxia estimulam a formação de adenosina no espaço extracelular pela degradação da adenosina trifosfato (ATP) e da adenosina difosfato (ADP) por meio da ação de nucleotidases como CD39 e CD73. A rápida degradação da adenosina intracelular ocorre pela adenosina quinase e pela adenosina deaminase, depois de serem transportadas com os transportadores de nucleosídeos independentes de sódio (ENT). Como o ticagrelor inibe a membrana dos ENT, a adenosina se acumula no espaço extracelular, levando a efeitos mediados pela adenosina, como a estimulação dos neuroreceptores no pulmão, provavelmente ao se ligarem aos receptores da adenosina (A1, A2A, A2B, e A3), e, mais tarde, a interação com o adenilato ciclase e a formação do monofostafo cíclico de adenosina (cAMP). O bloqueio da teofilina em receptores da adenosina provavelmente explica a inibição dos efeitos mediados pela adenosina.4

A teofilina é derivada da xantina, muito usada no tratamento da asma por muitas décadas, embora seus mecanismos moleculares precisos de ação sejam incertos.[3 , 6] Entre os mecanismos terapêuticos propostos, foi demonstrado que a teofilina promove a inibição não-seletiva da fosfodiesterase, o antagonismo dos receptores da adenosina e seus efeitos anti-inflamatórios, como a liberação da interleucina-10, a prevenção da translocação do fator de transcrição do fator nuclear kappa B (FN-kB), e a ativação das histonas desacetilases, que melhoram o efeito anti-inflamatório dos corticosteroides. Os autores acreditam que a amenização da dispneia induzida pelo ticagrelor se deva ao bloqueio não-seletivo dos receptores de adenosina, prevenindo a formação intracelular de monofosfato cíclico de adenosina ( Figura 1 ) no tecido intersticial do pulmão, considerando que não há broncoespasmo ou atividade inflamatória local neste cenário clínico.

Não houve efeitos adversos da administração da teofilina, mas as doses selecionadas foram menores do que aquelas recomendadas para asma aguda (5 mg/kg). Não há relatos de resposta pró-trombótica à teofilina. Na verdade, alguns estudos sugerem maior inibição de plaquetas com esta droga.[7]

Embora esses achados requeiram confirmação por meio de ensaios clínicos, uma combinação fixa de teofilina e ticagrelor poderia representar um importante passo para evitar frequentes descontinuações do tratamento com ticagrelor.

Introduction

Dyspnea is one of the most frequent adverse reaction of ticagrelor, leading to premature discontinuation in 15-20% of the patients.[1]The mechanism is unclear, but it is thought to be related to increased tissue adenosine concentrations or to the direct reversible inhibition of P2Y12receptors on sensory neurons.[2]

Theophylline has been used as a bronchodilator since 1922, and its effects seem to be partly mediated through nonselective adenosine receptors blockade.[3]

The authors hypothesized that theophylline could attenuate the dyspnea caused by ticagrelor administration and reported their initial clinical experience with 10 patients.

Methods

Inclusion criteria were: 1) Presence of moderate or severe dyspnea after at least one dose of ticagrelor, not explained by cardiac or pulmonary causes; 2) Follow-up in a Cardiac Intensive Care unit; 3) Patient’s formal agreement to the compassionate use of theophylline.

A single dose of 200-mg theophylline was administered, diluted in 100 ml-0.9% saline infusion over 20 min. All patients had a thorough clinical exam, electrocardiogram and echocardiogram performed before drug administration, and continuous monitoring of O2saturation, electrocardiogram, and noninvasive blood pressure. Electrocardiogram and echocardiograms were performed at bedside, with the sole intention of excluding alternative causes of dyspnea such as ongoing ischemia, heart failure, or bronchospasm.

Assessment of symptoms and physical exam was performed before and immediately after infusion. Each patient provided specific verbal authorization for compassionate use of theophylline in this situation. All patients granted consent for publication of anonymous data.

Results

From January/2017 to December/2019, 1,437 patients were admitted to the hospital with acute coronary syndromes, of whom 29 (3.1%) had moderate to severe dyspnea during admission presumably related to ticagrelor administration. A total of 10 patients were empirically treated with 200-mg IV theophylline because their symptoms were deemed to be sufficiently important to require therapeutic maneuvers ( Table 1 ). The median age was 75 years (IQ range 61-80 years), six patients had previous myocardial infarctions, five patients had type 2 diabetes mellitus, four patients were smokers, and none had previous pulmonary obstructive chronic disease. In six patients, symptoms begun after orally receiving the 180-mg bolus dose, including two patients with previous administration of clopidogrel.

Table 1

– Patients’ characteristics. All patients received ticagrelor as the initial antiplatelet agent with an oral bolus dose of 180 mg, except patients #8 and #9, who received clopidogrel first and then switched to ticagrelor 90 mg bid

Patient	Age (years)	Weight (kg)	Sex	Acute Coronary Syndrome	Baseline O2Saturation (%)	Initial P2Y12inhibitor	Dyspnea onset (hours after 180 mg bolus dose)	Attenuation of dyspnea	Discharge P2Y12inhibitor
1	56	75	Male	STEMI	98	Ticagrelor	48	Complete	Prasugrel
2	80	54	Male	STEMI	99	Ticagrelor	36	Partial	Clopidogrel
3	76	80	Female	STEMI	93	Ticagrelor	2	Complete	Clopidogrel
4	57	83	Male	STEMI	99	Ticagrelor	40	Complete	Prasugrel
5	78	68	Male	NSTEMI	97	Ticagrelor	2	Complete	Clopidogrel
6	48	85	Male	STEMI	95	Ticagrelor	12	Partial	Clopidogrel
7	71	100	Male	NSTEMI	97	Ticagrelor	2	Complete	Prasugrel
8	82	75	Male	STEMI	95	Clopidogrel	2	Complete	Clopidogrel
9	73	68	Female	NSTEMI	98	Clopidogrel	3	Complete	Clopidogrel
10	83	72	Male	NSTEMI	97	Ticagrelor	1	Complete	Clopidogrel

After theophylline administration, all patients reported attenuation of the shortness of breath, although two patients only reported a partial relief. In one of the patients with partial response, a second 200-mg bolus dose was administered one hour later with complete resolution of symptoms. All patients were treated with a different P2Y12inhibitor after the event. One patient (patient #3) further received 200-mg bid theophylline treatment, orally, along with ticagrelor, before the authors decided to switch to clopidogrel prior to discharge. No patient presented stent thrombosis or other thrombotic events during admission. An 82-year-old patient, with non-ST elevation myocardial infarction conservatively treated and discharged with clopidogrel, was readmitted after 20 days with a repeated myocardial infarction and cardiogenic shock and died despite successful revascularization.

Discussion

For the first time, the favorable effects of theophylline are reported in the resolution of ticagrelor-related dyspnea in patients with acute coronary syndromes. Although this initial clinical experience was strikingly positive, these findings should be considered exploratory due to the lack of a control group.

Although mechanisms behind dyspnea alleviation may be multifactorial, these preliminary findings represent a strong case for the adenosine hypothesis of dyspnea caused by reversible P2Y12inhibition ( Figure 1 ). In an elegant double-blind, placebo-controlled study, Wittfeldt et al.[5]showed that a 5-mg/kg dose of theophylline attenuated the effects of an incremental adenosine infusion of 40 volunteers treated with 180-mg ticagrelor on coronary blood flow velocity and dyspnea symptoms, measured by the Borg scale. The present results extend these findings to a population of patients with acute coronary syndromes and using a smaller dose of theophylline.

Figure 1

Tissue damage and hypoxia stimulates adenosine formation in extracellular space by degradation of adenosine triphosphate (ATP) and adenosine diphosphate (ADP) through the action of nucleotidases such as CD39 and CD73. Rapid degradation of adenosine intracellularly occurs by adenosine kinase and adenosine deaminase, after being taken up through sodium-independent nucleoside transporters (equilibrative nucleoside transporter (ENT)). As ticagrelor inhibits the ENT membrane, adenosine accumulates in the extracellular space, leading to adenosine-mediated effects, such as stimulation of lung neuroreceptors, probably through binding to adenosine membrane receptors (A1, A2A, A2B, and A3), and later to interaction with adenylyl cyclase and formation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP). Theophylline blockade of adenosine receptors probably explains inhibition of adenosine-mediated effects.4

Theophylline is a xanthine derivative that has been commonly used in the treatment of asthma for several decades, although its precise molecular mechanism of action is uncertain.[3 , 6]Among the proposed therapeutical mechanisms, it has been shown that theophylline promotes nonselective phosphodiesterase inhibition, antagonism of adenosine receptors and anti-inflammatory effects, such as interleukin-10 release, prevention of translocation of nuclear factor kappa B (NF-𝛋B) transcription factor, and activation of histone deacetylases, which enhances the anti-inflammatory effect of corticosteroids. The authors believe that the attenuation of ticagrelor-induced dyspnea occurs through nonselective blockade of adenosine membrane receptors, preventing intracellular formation of cyclic adenosine monophosphate ( Figure 1 ) in the interstitial lung tissue, considering that there is no objective bronchospasm or local inflammatory activity in this clinical setting.

There were no adverse effects from the theophylline administration, but the selected doses were smaller than those recommended for acute asthma (5 mg/kg). There are no reports of a prothrombotic response to theophylline. In fact, some studies suggest enhanced platelet inhibition with this drug.[7]

Although the present findings require confirmation in clinical trials, a fixed combination of theophylline and ticagrelor could represent an important step for avoiding frequent discontinuations of ticagrelor treatment.