Endothelial Progenitor Cells and Exercise: Working Together to Target Endothelial Dysfunction in Metabolic Syndrome.

Nossa compreensão do papel crucial desempenhado pelo endotélio na biologia cardiovascular evoluiu nas últimas duas décadas, com o reconhecimento de que é um órgão regulado dinamicamente, essencial na manutenção da homeostase vascular. Um endotélio saudável é capaz de responder adequadamente a sinais físicos e químicos e, através da liberação de uma ampla gama de mediadores, regular, entre outros, o tônus e o crescimento vascular, a adesão celular, a trombogenicidade e a inflamação.[1]

Além disso, já foi reconhecido que quando o endotélio perde suas propriedades fisiológicas devido a um desequilíbrio entre sua lesão e sua recuperação adequada, há uma tendência a estados de vasoconstrição, pró-trombóticos e pró-inflamatórios. Esta condição, chamada de disfunção endotelial, demonstrou preceder o desenvolvimento de alterações pró-ateroscleróticas, levando à formação de placa aterosclerótica e suas complicações clínicas posteriores.[2]

As células progenitoras endoteliais (CPE) são um subtipo de células derivadas da medula óssea que expressam marcadores endoteliais e progenitores e que são mobilizadas ou liberadas na circulação sistêmica em resposta a estímulos específicos, contribuindo para a formação de vasos e para o reparo endotelial.[3] Um grupo crescente de evidências mostraram uma correlação inversa entre a atividade funcional das CPE e os fatores de risco cardiovascular (CV) e, portanto, não apenas as CPE foram consideradas um indicador independente da saúde CV em geral, mas também um potencial alvo terapêutico em condições de alto risco CV.[4]

A síndrome metabólica (SM), um importante precursor da doença CV, tem sido considerada um dos principais contribuintes para uma fraca funcionalidade das CPE.[5] A resistência à insulina, a hiperglicemia, a obesidade, a dislipidemia e a hipertensão agem através de uma variedade de vias diferentes que, por fim, prejudicam a mobilização, proliferação e sobrevivência das CPE.[6]

Ao contrário, o exercício físico tem consistentemente demonstrado melhorar a função das CPE, contribuindo para a promoção e manutenção de um endotélio saudável e para uma redução de eventos CV.[7,8] Portanto, as diretrizes atuais sobre prevenção CV reconhecem e enfatizam a prática regular de exercício físico como uma estratégia-chave no manejo da SM.[9] Entretanto, embora haja um interesse crescente em explorar os benefícios induzidos pelo exercício nas CPE nessa população de alto risco, seus mecanismos moleculares estão longe de ser totalmente compreendidos.

Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Tan et al.[10] compararam a funcionalidade das CPE em 30 indivíduos fisicamente inativos com SM que foram aleatoriamente designados a um grupo exercício (n = 15) ou a um grupo controle (n = 15). Após oito semanas de participação em sessões regulares de exercícios que incluíam exercícios aeróbicos de média intensidade e exercícios não-aeróbicos, os indivíduos do grupo exercício mostraram melhora da função das CPE, expressa por uma capacidade aumentada de gerar unidades formadoras de colônias de células endoteliais e melhora na formação de tubos. Além disso, os autores foram capazes de identificar uma maior ativação do eixo de sinalização PI3K-Akt-eNOS no grupo exercício, o que pode contribuir, pelo menos em parte, para a manutenção da homeostase cardiovascular e integridade dos vasos.[11]

É importante notar que, embora haja um número limitado de estudos comparando resultados clínicos de acordo com diferentes intervenções de exercício no cenário da SM, treinamento de média intesidade vs. de alta intensidade e exercícios aeróbicos vs. exercícios resistidos, realizados em combinação ou isoladamente, parecem ter benefícios diferentes sobre os componentes da SM.[12] Assim, é razoável especular que os achados positivos na função das CPE relatados por Tan et al.,[10] podem não ser generalizáveis para outros programas de exercício.

Portanto, o estudo de Tan et al.,[10] fornece novas evidências que apoiam o conceito de que o exercício físico tem um efeito benéfico na capacidade de reparo endotelial das CPE na SM. Ainda assim, estudos futuros são necessários para avaliar se diferentes modalidades de exercício físico têm efeitos diferentes sobre as CPE, a fim de permitir a prescrição eficiente de exercícios para indivíduos com esse complexo grupo de distúrbios metabólicos altamente prevalente.

Our understanding of the crucial role played by the endothelium in cardiovascular biology has evolved over the past couple of decades, with the recognition that it is a dynamically-regulated organ, essential in maintaining vascular homeostasis. A healthy endothelium is able to adequately respond to physical and chemical signals and, through the release of a wide range of mediators, regulate, among others, vascular tone and growth, cellular adhesion, thrombogenicity, and inflammation.[1]

Furthermore, it has been acknowledged that when the endothelium loses its physiological properties due to an imbalance between its injury and its appropriate recovery, a tendency towards vasoconstriction, pro-thrombotic, and pro-inflammatory states are shown. This condition, termed endothelial dysfunction, has been shown to precede the development of pro-atherosclerotic changes, leading to atherosclerotic plaque formation and its later clinical complications.[2]

Endothelial progenitor cells (EPCs) are a subtype of bone marrow-derived cells that express both endothelial and progenitor markers and that are mobilized or released into systemic circulation in response to specific stimuli, contributing to vessel formation and endothelial reparation.[3] A growing body of evidence has shown an inverse correlation between the functional activity of EPCs and cardiovascular (CV) risk factors, and, therefore, not only EPCs have been considered an independent indicator of overall CV health, but also a potential target for therapeutics in high CV risk conditions.[4]

Metabolic syndrome (MS), an important precursor of CV disease, has been implied as a major contributor to a weak functionality of EPCs.[5] Insulin resistance, hyperglycemia, obesity, dyslipidemia and hypertension act through a number of different pathways that ultimately impairs EPCs’ mobilization, proliferation, and survival.[6]

Conversely, physical exercise has been consistently shown to improve EPC function, contributing to the promotion and maintenance of a healthy endothelium, and to a reduction in CV events.[7,8] Therefore, current guidelines on CV prevention have acknowledged and underscored the engagement in regular physical exercise as a key management strategy for MS.[9] However, although there is a growing interest in exploring the exercise-induced benefits on EPCs in this high risk population, its molecular mechanisms are far from being fully understood.

In this issue of the Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Tan et al.[10] compared the functionality of EPCs in 30 physically inactive individuals with MS who were randomly assigned to an exercise group (n=15) or to a control group (n=15). After eight weeks of participation in regular exercise sessions that included both moderate-intensity aerobic and non-aerobic exercises, individuals from the exercise group showed enhanced EPC function expressed by an increased capacity to generate endothelial cell-colony forming units and enhanced tube formation. Moreover, the authors were able to identify a higher activation of the PI3K-Akt-eNOS signaling axis in the exercise group, which might contribute, at least in part, to the maintenance of cardiovascular homeostasis and vessel integrity.[11]

It is important to note that, even though there is a limited number of studies comparing clinical outcomes according to different exercise interventions in the setting of MS, moderate vs. high-intensity training and aerobic vs. resistance exercise, either performed in combination or alone, seem to have different benefits on the MS components.[12] As such, it is reasonable to speculate that the positive findings in EPC function reported by Tan et al.[10] might not be generalizable to other exercise training programs.

Therefore, the study of Tan et al.[10] provides novel evidence that support the concept that physical exercise exerts a beneficial effect on endothelial repair capacity of EPCs in MS. Yet, future studies are needed to evaluate if different modalities of physical exercise have different effects on EPCs in order to allow efficient exercise prescription for individuals with this highly prevalent and complex cluster of metabolic disturbances.