Dilated Cardiomyopathy: New Variant in the Filamin-C Gene.

Relato de Caso

Apresentamos o relato de caso de um paciente masculino de 50 anos de idade que procurou o departamento de pronto-socorro de nossa instituição com queixa de dispneia progressiva há 1 semana. O paciente relatava história prévia de fibromialgia e negava demais comorbidades, como infarto miocárdico ou acidente vascular cerebral. Negava tabagismo atual e fazia uso eventual de álcool. Como medicamentos de uso contínuo, utilizava duloxetina, pregabalina e zolpidem. Mãe e primos com história de insuficiência cardíaca por miocardiopatia dilatada idiopática, sem demais comorbidades cardiovasculares em seu histórico familiar.

Ao exame físico, apresentava sinais vitais estáveis, crepitações em bases pulmonares e edema de membros inferiores. Ausculta cardíaca sem comemorativos. Eletrocardiograma realizado mostrava ritmo sinusal, sem sinais de sobrecarga atrial ou ventricular (Figura 1). Radiografia de tórax revelou cardiomegalia. Nos exames laboratoriais, chamava a atenção um NT-pró-BNP de 2.335 pg/mL, e a série de troponinas T ultrassensíveis revelou valores consecutivos de 0,074 ng/mL e 0,072 ng/mL (valor de referência <0,014 ng/mL).

Figura 1

Eletrocardiograma.

O paciente foi internado para investigação. Ecocardiograma revelou uma cardiopatia dilatada com fração de ejeção de 37,1%, com uma hipocinesia difusa das paredes do ventrículo esquerdo. Um cateterismo cardíaco revelou coronárias sem estenoses significativas. Foi realizada ressonância magnética cardíaca, que demonstrou fração de ejeção de 27% com disfunção sistólica global e ausência de fibrose, sugerindo cardiomiopatia dilatada idiopática. Também foi realizado holter de 24 horas, que não evidenciou arritmias ventriculares durante o período de monitoramento.

Após compensação com medidas para insuficiência cardíaca na instituição, o paciente realizou teste genético para cardiomiopatias hereditárias, tendo sido analisados os genes listados na Tabela 1. A análise foi feita com extração e fragmentação do DNA genômico, seguida de identificação, captura e enriquecimento das regiões de interesse. O resultado de tal exame revelou uma variante provavelmente patogênica c.1595delIT em heterozigose no gene da filamina-C (FLNC). Este gene tem sido associado a uma série de cardiopatias, tais como: (1) cardiomiopatia hipertrófica familiar, de herança não determinada; (2) cardiomiopatia restritiva familiar, de herança autossômica dominante [OMIM: 617047]; (3) miopatia distal de herança autossômica dominante [OMIM: 614065]; e (4) miopatia miofibrilar, de herança autossômica dominante [OMIM: 609524]. A variante identificada é caracterizada pela deleção de um nucleotídio que, preditamente, leva à alteração da matriz de leitura (frameshift) ao promover a substituição do aminoácido valina no códon 532 por uma glicina, com consequente parada precoce da tradução proteica 16 posições à frente (p.(Val532Glyfs*16)) resultando em uma proteína truncada. A variante está ausente nos bancos de frequência populacionais (Exome Aggregation Consortium [ExAC] e The Genome Aggregation Database [GnomAD]), não foi descrita na literatura médica em nenhum momento e nunca foi observada no banco de dados ClinVar. A filamina-C é uma proteína expressada principalmente no músculo cardíaco e músculo esquelético, sendo codificada pelo gene FLNC. A proteína é responsável pelo crosslink dos filamentos de actina em redes ortogonais no citoplasma cortical das células e participa da ancoragem de proteínas de membrana para o citoesqueleto da actina. Devido a essas funções e sua expressão no músculo cardíaco predominante, o gene FLNC tem sido relacionado a cardiomiopatias dilatadas ou arritmogênicas. Segundo as métricas disponíveis no banco de dados GnomAD, o gene FLNC não tolera alterações loss-of-function. Ademais, mutações frameshift têm sido relacionadas às doenças de cardiomiopatia arritmogênica/dilatada. De acordo com os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), esta variante encontrada é classificada como provavelmente patogênica.

Tabela 1

Painel genético analisado

ABCC9; ACTC1; ACTN2; ANK2; BAG3; BRAF; CALR3; CAV3; CBL; CRYAB; CSRP3; DES; DSC2; DSG2; DSP; DTNA; EMD; EYA4; FHL1; FKTN; FLNC; GAA; GLA; HRAS; JPH2; JUP; KRAS; LAMP2; LDB3; LMNA; MAP2K1; MAP2K2; MYBPC3; MYH6; MYH7; MYL2; MYL3; MYLK2; MYOT; MYOZ2; NEBL; NEXN; NRAS; PKP2; PLN; PRKAG2; PSEN1; PSEN2; PTPN11; RAF1; RBM20; RPSA; RYR2; SCN5A; SGCD; SHOC2; SLC25A4; SOS1; SPRED1; SYNE1; SYNE2; TAZ; TCAP; TGFB3; TMEM43; TMPO; TNNC1; TNNI3; TNNT2; TPM1; TRIM63; TTN; TTR; VCL.

O paciente apresentou melhora clínica com o tratamento, tendo recebido alta com furosemida, sacubitril-valsartana e carvedilol. Foi recomendado aconselhamento genético à família, posto que familiares em primeiro grau de indivíduos portadores de variantes patogênicas em heterozigose do gene FLNC têm 50% de probabilidade de serem portadores da mesma variante. Apesar do risco de arritmias ventriculares importantes, neste caso específico, o paciente optou pelo não implante de cardiodesfibrilador (CDI) em um primeiro momento. Quanto a esse aspecto de prevenção de morte súbita cardíaca, lembramos que o estudo DANISH não demonstrou benefício em termos de diminuição de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca de fração de ejeção reduzida de etiologia não isquêmica. Contudo, é importante ressaltar que, de acordo com diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia, pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia não isquêmica com fração de ejeção ≤35% poderão ter indicação de CDI, inclusive para profilaxia primária (Classe IIa). Além disso, as diretrizes do Heart Rhythm Journal de 2019 citam que, em pacientes com cardiomiopatia arritmogênica ligada a mutação no gene FLNC e fração de ejeção <45%, o implante do CDI é terapia a ser considerada (Classe IIa/C). Esta seria uma recomendação mais específica, visto que leva em consideração o caráter genético da patologia do paciente. Sentimos que a decisão quanto ao implante ou não de CDI deva levar em conta as evidências literárias, mas que também seja individualizada, observando-se sempre a vontade do paciente e sua qualidade e expectativa de vida.

Diante de tal relato, consideramos a importância de se buscar ativamente a etiologia para casos de insuficiência cardíaca presumidamente idiopática, incluindo a pesquisa genética, visto que há a possibilidade de que seja encontrado um fator causal para a doença de um paciente, que muitas vezes pode estar sendo privado de um diagnóstico mais específico. Evidentemente, existem certas dificuldades para a oferta do rastreamento genético, tais como baixa disponibilidade do exame em muitos locais, preço elevado e falta de difusão do conhecimento genético entre os cardiologistas gerais. Salienta-se que a genética é um campo ainda em grande desenvolvimento, no qual certamente muitas mutações e variantes patogênicas ainda devem ser catalogadas, possibilitando orientações muito mais precisas ao paciente e seus familiares, uma vez determinada a origem da patologia em questão.

Case Report

This is a case report of a 50-year-old male patient who came to the emergency department of our institution with a complaint of progressive dyspnea for a week. The patient reported a previous history of fibromyalgia and denied other comorbidities, such as myocardial infarction or stroke. He denied current smoking, but occasionally used alcohol. His routine medications included duloxetine, pregabalin and zolpidem. His mother and cousins had a history of heart failure due to idiopathic dilated cardiomyopathy, with no other cardiovascular comorbidities in his family history.

On physical examination, he showed stable vital signs, crackles in the lung bases and edema in the lower limbs. Cardiac auscultation showed normal heart sounds. The electrocardiogram showed sinus rhythm, with no signs of atrial or ventricular overload (Figure 1). The chest radiography revealed cardiomegaly. The laboratory tests showed an NT-pro-BNP of 2335 pg/mL, and the series of ultrasensitive T-troponins revealed consecutive values of 0.074 ng/mL and 0.072 ng/mL (reference value < 0.014 ng/mL).

Figure 1

Electrocardiogram.

The patient was admitted for investigation. His echocardiogram revealed dilated heart disease, an ejection fraction of 37.1%, with diffuse hypokinesia of the left ventricular walls. A cardiac catheterization revealed coronary arteries without significant stenoses. Cardiac magnetic resonance imaging showed an ejection fraction of 27%, with global systolic dysfunction and absence of fibrosis, suggesting an idiopathic dilated cardiomyopathy. A 24-hour Holter was also performed, which did not show ventricular arrhythmias during the monitoring period.

After the patient was compensated with measures for heart failure at the institution, the patient underwent genetic testing for hereditary cardiomyopathies, and the genes listed in Table 1 were analyzed. The analysis was performed with genomic DNA extraction and fragmentation followed by identification, capture and enrichment of the regions of interest. The result of such examination revealed a likely pathogenic variant c.1595delIT in heterozygosity in the Filamin-C gene - FLNC. This gene has been associated with a number of heart diseases, such as: (1) familial hypertrophic cardiomyopathy, of undetermined inheritance; (2) familial restrictive cardiomyopathy, of autosomal dominant inheritance [OMIM: 617047]; (3) distal myopathy, of autosomal dominant inheritance [OMIM: 614065] and (4) myofibrillar myopathy, of autosomal dominant inheritance [OMIM: 609524]. The identified variant is characterized by the deletion of a nucleotide that, predictably, leads to a change in the reading frame (frameshift) by promoting the replacement of the amino acid valine at codon 532 by a glycine, with consequent early stop of protein translation 16 positions ahead (p.(Val532Glyfs*16)) resulting in a truncated protein. The variant is absent in the population frequency databases (Exome Aggregation Consortium – ExAC and The Genome Aggregation Database - GnomAD), it has never been described in the medical literature and has never been observed in the ClinVar database. Filamin-C is a protein expressed mainly in cardiac and skeletal muscle, being encoded by the FLNC gene. The protein is responsible for the crosslinking of actin filaments in orthogonal networks in the cortical cytoplasm of cells and participates in the anchoring of membrane proteins to the actin cytoskeleton. Due to these functions and its expression predominantly in the cardiac muscle, the FLNC gene has been related to dilated or arrhythmogenic cardiomyopathies. According to the metrics available in the GnomAD database, the FLNC gene does not tolerate loss-of-function alterations. Furthermore, frameshift mutations have been related to arrhythmogenic/dilated cardiomyopathy diseases. According to the criteria of the American College of Medical Genetics and Genomics – ACMG, this found variant is classified as likely pathogenic.

Table 1

Analyzed Genetic Panel

ABCC9; ACTC1; ACTN2; ANK2; BAG3; BRAF; CALR3; CAV3; CBL; CRYAB; CSRP3; DES; DSC2; DSG2; DSP; DTNA; EMD; EYA4; FHL1; FKTN; FLNC; GAA; GLA; HRAS; JPH2; JUP; KRAS; LAMP2; LDB3; LMNA; MAP2K1; MAP2K2; MYBPC3; MYH6; MYH7; MYL2; MYL3; MYLK2; MYOT; MYOZ2; NEBL; NEXN; NRAS; PKP2; PLN; PRKAG2; PSEN1; PSEN2; PTPN11; RAF1; RBM20; RPSA; RYR2; SCN5A; SGCD; SHOC2; SLC25A4; SOS1; SPRED1; SYNE1; SYNE2; TAZ; TCAP; TGFB3; TMEM43; TMPO; TNNC1; TNNI3; TNNT2; TPM1; TRIM63; TTN; TTR; VCL.

The patient showed clinical improvement with the treatment and was discharged with furosemide, sacubitril-valsartan and carvedilol. Genetic counseling was recommended to the family, since first-degree relatives of individuals with heterozygous pathogenic variants of the FLNC gene have a 50% probability of being carriers of the same variant. Despite the risk of major ventricular arrhythmias, in this specific case, the patient chose not to receive an implantable cardioverter defibrillator (ICD) at first. Regarding this aspect of sudden cardiac death prevention, we recall that the DANISH study showed no benefits in terms of mortality reduction in patients with heart failure with reduced ejection fraction of nonischemic etiology. However, it is important to emphasize that, according to the guidelines of the Brazilian Society of Cardiology, patients with heart failure of non-ischemic etiology, with an ejection fraction ≤ 35% may have an indication for an ICD, including for primary prophylaxis (Class IIa). In addition, the Heart Rhythm Journal guidelines from 2019 mention that in patients with arrhythmogenic cardiomyopathy linked to a mutation in the FLNC gene and ejection fraction < 45 %, the ICD implantation is a therapy to be considered (Class IIa/C). This would be a more specific recommendation, as it takes into account the genetic characteristic of the patient's pathology. We feel that the decision as to whether or not implant an ICD should take the literary evidence into account, but that it should also be individualized, always in compliance with the patient's wishes and their quality of life and life expectancy.

In view of this report, we consider the importance of establishing the etiology for cases of presumed idiopathic heart failure, including genetic research, as there is the possibility that a causal factor for a patient's disease may be found, a patient who often may be deprived of a more specific diagnosis. Evidently, there are certain difficulties in offering genetic screening, such as the low availability of the test in many places, high price and the lack of dissemination of genetic knowledge among general cardiologists. It should be noted that genetics is a field still undergoing great development, in which certainly many mutations and pathogenic variants still need to be catalogued, allowing much more precise advice to be provided to patients and their families, once the origin of the pathology in question has been determined.