Family Screening in the Diagnosis of Short QT Syndrome after Sudden Cardiac Death as First Manifestation in Young Siblings.

Introdução

Em 2000, Gussak et al., publicaram uma série de casos em que taquiarritmias atriais, síncope e morte súbita cardíaca (MSC) se associavam a um intervalo QT pronunciadamente curto, sendo os primeiros a correlacionar todos esses achados em uma síndrome. Desde então, esforços vêm sendo realizados, a fim de melhor entender o comportamento e encontrar alternativas de tratamento para a síndrome do QT curto (SQTC); no entanto, esbarram na raridade da doença, na dificuldade em estabelecer parâmetros diagnósticos e na sua complexa manifestação clínica. Este artigo relata o caso de irmãos jovens com MSC e SQTC e versa sobre as dificuldades diagnósticas e terapêuticas da síndrome.

Relato de Caso

Um indivíduo de 18 anos de idade apresentou morte súbita enquanto tinha relações sexuais. A necrópsia realizada não evidenciou uma causa mortis precisa e não havia alterações cardíacas estruturais. Após 6 meses do ocorrido, seu irmão, aos 11 anos de idade, enquanto caminhava voltando da escola, apresentou MSC revertida, sem evidência do ritmo, sendo levado à unidade de terapia intensiva (UTI) de um hospital da região, falecendo após 9 dias. A necrópsia, mais uma vez, demonstrou um coração estruturalmente normal.

Seus familiares (Figura 1) procuraram auxílio médico para investigação diagnóstica. A história clínica revelava um passado de drogadição longínquo do pai, e o filho vivo de 18 anos apresentara síncopes sem pródromos na infância, sem relação com fatores desencadeantes sugestivos de fenômenos autonômicos. A filha viva, de 20 anos de idade, relatava palpitações com segundos de duração e tinha hipotireoidismo, assim como a mãe. O pai, o filho e o avô paterno apresentavam pectus excavatum e uma envergadura maior que a altura, todavia sem critérios para diagnóstico de síndrome de Marfan. O eletrocardiograma (ECG) do pai mostrava um QTc de 371 ms e o do filho vivo, de 323 ms (Figura 2), enquanto o da filha viva, QTc de 380 ms. Os exames ecocardiograma, ECG de alta resolução (ECG-AR), angiotomografia de aorta e ressonância magnética cardíaca de todos os familiares de primeiro grau encontravam-se sem alterações. Não se observaram arritmias atriais ou ventriculares no teste ergométrico ou no Holter de 24 horas.

Figura 1

Heredograma familiar, mostrando o caso-índice em laranja com manifestação de síncopes. Seus irmãos, marcados em azul, sofreram morte súbita cardíaca aos 18 anos de idade (durante atividade sexual) e aos 11 anos de idade (caminhando de volta da escola), respectivamente, da esquerda para a direita. Morte Súbita cardíaca definida conforme Priori et al: nenhuma causa extracardíaca óbvia ocorreu no exame post mortem e, portanto, um evento arrítmico é a causa provável da morte.

Figura 2

Eletrocardiogramas da chegada dos pacientes ao serviço, mostrando intervalos QT curtos. A. Eletrocardiograma do pai, com QTc = 371 ms. B. Eletrocardiograma do filho vivo, com QTc = 323 ms.

Foi realizado teste genético do pai por sequenciamento de nova geração (NGS), não sendo identificadas variantes patogênicas ou possivelmente patogênicas em um painel de 101 genes que se correlacionam com MSC, incluindo SQTC (KCNH2, KCNQ1, KCNJ2, CACNA1C e CACNB2) e Marfan (FBN1 e TGFBR).

Na ausência de monitor de eventos implantáveis no sistema único de saúde, optou-se por implante de cardiodesfibrilador implantável (CDI) no filho de 18 anos, devido à história de síncopes sem pródromos, associada ao histórico familiar de MSC, e ao intervalo QTc encurtado, favoráveis ao diagnóstico de SQTC. Em seguimento de 18 meses, não apresentou síncope ou terapias pelo CDI.

Discussão

A MSC em jovens com coração estruturalmente normal definido por necrópsia pode ser considerada presumivelmente arrítmica, especificamente por canalopatias cardíacas. As principais canalopatias incluem síndrome do QT longo, síndrome de Brugada, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, doença progressiva da condução cardíaca e, por fim, SQTC.

A maioria desses distúrbios está associada a mutações em genes que codificam as subunidades alfaformadoras de poros do canal e suas interações com proteínas auxiliares, responsáveis pelo funcionamento dos canais de sódio, potássio e cálcio. Portanto, a avaliação de familiares em um contexto de duas MSC em jovens com necrópsia normal abrange análise clínica extensa dos sobreviventes, bem como testes genéticos post mortem.

O único achado relevante na investigação cínica familiar, especificamente no filho sobrevivente que apresentava síncope “desliga-liga” e no pai, foi um intervalo QT encurtado. O diagnóstico da SQTC é alvo de debate na literatura até os dias atuais. Os critérios propostos por Gollob et al., em 2011, foram os primeiros a ser utilizados. Em 2015, novos critérios foram propostos, sendo a SQTC diagnosticada quando o intervalo QTc ≤340 ms ou quando o intervalo QTc <360 ms, em associação à história clínica, familiar ou presença de mutação patogênica. No caso exposto, o ECG do filho sobrevivente apresentava um QTc de 323 ms, associado à forte história de MSC em familiares ≤40 anos de idade, além do passado de síncopes inexplicadas. Isoladamente, um intervalo QTc <340ms é diagnóstico de SQTC e, pelo escore de Gollob, somaria 5 pontos, preenchendo critérios de alta probabilidade diagnóstica para a SQTC. Não documentamos fibrilação atrial até o momento, que reforçaria o diagnóstico de SQTC.

A morte súbita em irmãos jovens, sem antecedentes familiares adicionais de MSC, sugere a presença de doença recessiva, porém os pais não eram consanguíneos. Outra possibilidade é a ocorrência de mutação de novo em um dos genitores, com uma expressão clínica mais branda. O pai apresentava intervalo QT mais curto que a média populacional, porém era assintomático. Como uma doença autossômica dominante de penetrância incompleta e expressividade variável, ele poderia ser um carreador assintomático de uma canalopatia cardíaca expressa com maior gravidade nos filhos que faleceram. Além disso, as mortes e a síncope do sobrevivente aconteceram na segunda década de vida, mais sugestivos de TVPC, não identificada na avaliação clínica e genética.

A real prevalência da SQTC é duvidosa em virtude de sua raridade. O encurtamento do intervalo QT reflete a repolarização acelerada, gerando uma dispersão da repolarização entre as camadas cardíacas, favorecendo o mecanismo de reentrada funcional nos átrios e ventrículos, predispondo à fibrilação atrial e ventricular.

Em canalopatias, o teste genético tem papel limitado na síndrome de Brugada e na SQTC (cerca de 25%),, diferentemente da SQTL (80%) e da TVPC (90%). Logo, um teste genético sem identificação de mutações patogênicas ocorre com mais frequência na SQTC e não exclui o diagnóstico de SQTC.

O CDI tem se mostrado como o tratamento mais efetivo e seguro para os pacientes com SQTC, uma vez que estes apresentam alto risco de MSC. O implante de CDI é recomendado para pacientes com diagnóstico de SQTC que são sobreviventes de uma MSC ou que têm taquicardia ventricular (TV) sustentada espontânea documentada. No nosso caso, o tratamento proposto foi o implante de CDI no filho vivo e a observação clínica do restante da família, de acordo com as recomendações mais recentes que sugerem que um CDI poderia ser considerado em pacientes com SQTC com uma forte história familiar de MSC e uma evidência de QTc curto, como classe de recomendação IIb.

Conclusão

O diagnóstico etiológico da MSC em jovens pode ser desafiador, principalmente quando há suspeita de morte súbita presumivelmente arrítmica, por sua característica de penetrância incompleta e expressividade variável. A síndrome do QT curto é uma canalopatia muito rara e, portanto, com uma caracterização fenotípica limitada, que deve ser recordada no cenário de MSC de etiologia desconhecida em jovens. Seu diagnóstico baseia-se apenas no ECG, na história clínica e familiar e na genética. O CDI é a principal arma terapêutica, mostrando-se um tratamento efetivo e seguro para a redução da mortalidade nesses pacientes.

Introduction

In 2000, Gussak et al., published a case series in which atrial tachyarrhythmias, syncope, and sudden cardiac death (SCD) were associated with a short QT interval, being the first to correlate all of these finding in one single study. Since then, efforts have been made to better understand the behavior of and find alternatives to treat short QT syndrome (SQTS); however, researchers face the barrier of the rarity of the disease, the difficulty in establishing diagnostic parameters, and its complex clinical manifestation. This article reports on the case of young siblings with SCD and SQTS and discusses the syndrome's diagnostic and therapeutic difficulties.

Case Report

An 18 year old boy had a sudden death during sexual intercourse. Autopsy examination was within normal. After six months, his young brother, at 11 years old, had an aborted cardiac arrest while walking home from school. He died after 9 days in a local hospital. The autopsy, once again, was inconclusive.

Their family members (Figure 1) sought out medical assistance to conduct a diagnostic investigation. Their medical history revealed the father's long-term drug addiction and the 18-year-old son. had a past history, during childhood, of syncope without prodromes, no triggered by autonomic circunstances. The 20-year-old daughter had hypothyroidism and reported palpitations, lasting seconds. The mother also reported the medical condition of hypothyroidism and her cardiac evaluation was normal. The father, the son, and the grandfather presented pectus excavatum and an increased arm span, without fulfilling the criteria for Marfan Syndrome. The electrocardiogram (ECG) of the father showed a QTc of 371 ms and of the living son of 323 ms (Figure 2), while the living daughter presented a QTc of 380 ms. The high resolution ECG (HR-ECG), aorta angiotomography, and of all of the first degree relatives were within normal. No atrial or ventricular arrhythmias were observed in the stresse testing or in the 24-hour Holter monitoring.

Figure 1

Family Heredogram, showing the index case in orange with the manifestation of syncopes. Their brothers, marked in blue, suffered sudden cardiac death at 18 years old (during sexual intercourse) and at 11 years old (walking home from school), respectively, from left to right. Sudden cardiac death defined according to Priori et al: no obvious extra-cardiac cause occurred in the post-mortem exam and, therefore, an arrhythmic event is the most probable cause of death.

Figure 2

Electrocardiogram of the arrival of the patients to the health service, showing short QT intervals. A. Electrocardiogram of the father, with QTc = 371 ms. B. Electrocardiogram of the living son, with QTc = 323 ms.

A Next-Generation Sequencing (NGS) test of the father was performed, and no pathogenic or possibly pathogenic variants were identified in a panel of 101 genes correlated with SCD, including SQTS (KCNH2, KCNQ1, KCNJ2, CACNA1C, and CACNB2) and Marfan (FBN1 and TGFBR).

Due to the implanted loop recording unavailability in the Brazilian Unified Health System (SUS, in Portuguese), we opted for the implantable cardioverter defibrillator (ICD) in the 18-year-old son, due to his medical history of syncopes without prodromes, associated with a family history of SCD and short QTc interval, favorable to the diagnosis of SQTS. In an 18-month follow-up, the patient presented no syncope or ICD therapy.

Discussion

SCD in young patients with structurally normal hearts, defined by autopsy examination, can presumably be considered arrhythmic, specifically due to cardiac channelopathies. The main channelopathies include long QT syndrome, Brugada syndrome, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, progressive heart disease, and finally, SQTS.

Most of these disorders are associated with the gene mutations that codify the alphaform subunits of the channel pores and their interactions with auxiliary proteins, responsible for the functioning of the sodium, potassium, and calcium channels. Therefore, the evaluation of family members in a context of two SCDs in young individuals with inconclusive autopsy includes an extensive clinical analysis of the survivors, along with post-mortem genetic tests.

The only relevant finding in the familiar screening, specifically in the surviving son who presented a “off-on” syncope, as well as in the father, was a short QT interval. The SQTS diagnosis is the target of debate in the literature even today. The criteria proposed by Gollob et al., in 2011, were the first to be implemented. In 2015, new criteria were proposed, with the SQTS diagnosed when the QTc interval ≤340 ms or when the QTc interval <360 ms, in association with the medical or family history or with the presence of pathogenic mutation. In the case explained above, the ECG of the surviving son presented a QTc of 323 ms, associated with a strong history of SCD in family members of ≤40 years of age, in addition to the past medical history of unexplained syncopes. In an isolated manner, a QTc interval <340ms is diagnosed as an SQTS and, by the Gollob score, would add up to 5 points, fulfilling high-probability diagnostic criteria for SQTS. To date, we have not documented atrial fibrillation that would reinforce the diagnosis of SQTS.

The sudden death in these two young brothers, without prior additional family medical history of SCD, suggests the presence of recessive disease, however parents were non-consanguineous. Paternity test was not performed, but the father short QTc interval and dismorphic features suggested a paternal inheritance. Another possibility is the occurrence of a de novo mutation in one of the parents, with a lighter clinical expression. The father presented a shorter QT interval than the general population average but was asymptomatic. As it is a dominant autosomal disease of incomplete penetrance and variable expressivity, the father might be a silent carrier. Moreover, the death and the syncope of the survivor occurred in the second decade of life, which is more common for other channelopathies. The clinical and genetic evaluation did not identify it.

The real prevalence of SQTS is doubtful due to its rarity. The short QT interval reflects accelerated repolarization, generating a dispersion of the repolarization within the heart chambers, favoring the mechanism of functional re-entrance in the atrium and ventricles, predisposing the patient to atrial and ventricular fibrillation.

In channelopathies, the genetic test plays a limited role in the Brugada syndrome and in the SQTS (approximately 25%),, differently from SQTL (80%) and from cathecolaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) (90%). Hence, a genetic test without the identification of pathogenic mutations in patients with SQTS does not preclude the clinical diagnosis, and does not exclude the diagnosis of SQTS.

ICD has proven to be the most effective and safe treatment for SQTS patients, since it presents a high risk for SCD. The ICD is recommended for patients with SQTS diagnosis who are survivors of an SCD or who have a documented spontaneous sustained ventricular tachycardia. In our case, the treatment proposed was the ICD implant in the symptomatic son (with syncopal episodes) and close follow-up for the others, according to more recent recommendations, which suggest that the ICD should be considered in SQTS patients with a strong family history of SCD and evidence of short QTc as a IIb class of recommendation.

Conclusion

The etiological diagnosis of SCD in young patients can be challenging, especially when there is the suspicion of sudden arrhythmic death, due to its incomplete penetrance and variable expressivity. The QT syndrome is a very rare channelopathy and, therefore, with a limited phenotypical characterization, which should be taken into consideration in a scenario of SCD of unknown etiology in young patients. Its diagnosis is based only on the ECG, the medical and family history, and genetics. The ICD is the main therapeutic tool, proving to be an effective and safe treatment for the reduction of mortality in these patients.