Recurrent Spontaneous Miscarriage: a Comparison of International Guidelines.

While roughly 30% of all women experience a spontaneous miscarriage in their lifetime, the incidence of recurrent (habitual) spontaneous miscarriage is 1 - 3% depending on the employed definition. The established risk factors include endocrine, anatomical, infection-related, genetic, haemostasis-related and immunological factors. Diagnosis is made more difficult by the sometimes diverging recommendations of the respective international specialist societies. The present study is therefore intended to provide a comparison of existing international guidelines and recommendations. The guidelines of the ESHRE, ASRM, the DGGG/OEGGG/SGGG and the recommendations of the RCOG were analysed. It was shown that investigation is indicated after 2 clinical pregnancies and the diagnosis should be made using a standardised timetable that includes the most frequent causes of spontaneous miscarriage. The guidelines concur that anatomical malformations, antiphospholipid syndrome and thyroid dysfunction should be excluded. Moreover, the guidelines recommend carrying out pre-conception chromosomal analysis of both partners (or of the aborted material). Other risk factors have not been included in the recommendations by all specialist societies, on the one hand because of a lack of diagnostic criteria (luteal phase insufficiency) and on the other hand because of the different age of the guidelines (chronic endometritis). In addition, various economic and consensus aspects in producing the guidelines influence the individual recommendations. An understanding of the underlying decision-making process should lead in practice to the best individual diagnosis and resulting treatment being offered to each couple. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

Pregnancy loss from conception up to the 24th week of pregnancy or up to a foetal weight of 500 g 1 is defined by the WHO as abortion or miscarriage. Recurrent spontaneous miscarriage (RM) is defined by the WHO as the occurrence of 3 or more consecutive miscarriages before the 20th week of pregnancy. The American Society for Reproductive Medicine (ASRM), by contrast, defines RM as occurring after just two miscarriages with clinical evidence of pregnancy (sonographic or histopathological) 2 ,  3 ,  4 .

Roughly 1 – 3% of couples who want to have children are affected by RM, sometimes with major consequences for their relationship and quality of life 5 . The established risk factors include endocrine, anatomical, infection-related, genetic, haemostasis-related and immunological factors. A cause can be found in only about 50% of women following standardised diagnostics, while it remains unclear in the other 50%, so there is an urgent need to establish new approaches for diagnosis and treatment. In the last few years, guidelines and recommendations dealing with the diagnosis and treatment of RM have been produced by various specialist societies. However, there are sometimes substantial differences in the approaches to diagnosis and treatment, not least in the definition of RM ( Table 1 ). For this reason, the current international guidelines of the European Society of Reproduction and Embryology (ESHRE) 6 , the American Society of Reproductive Medicine (ASRM) 2 ,  3 and the German, Austrian and Swiss Societies for Gynaecology and Obstetrics (DGGG/OEGGG/SGGG) 7 , and the recommendations of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) 8 are compared in this article. The aim is to give an overview of the current status of the diagnosis and treatment of RM and to provide treating physicians with recommendations on management that may go beyond the current recommendations in their respective countries.

Table 1  Definition of RM in the guidelines.

ESHRE	DGGG/OEGGG/SGGG	ASRM	RCOG
ASRM = American Society for Reproductive Medicine; DGGG/OEGGG/SGGG = Deutsche, Österreichische und Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe [German, Austrian and Swiss Societies for Gynaecology and Obstetrics]; ESHRE = European Society of Human Reproduction and Embryology; RCOG = Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; RM = recurrent (habitual) spontaneous miscarriage.
≥ 2 miscarriages	≥ 3 consecutive miscarriages	≥ 2 miscarriages (after sonographic or histopathological confirmation of pregnancy)	≥ 3 consecutive miscarriages
Procedure recommended by the authors of this article In women < 35 years possibly after ≥ 2 miscarriages, adjusted to other factors, such as sonographic or histopathological confirmation of pregnancy, autoimmune diseases, anatomical anomalies or other existing risk factors. In women > 35 years after ≥ 3 consecutive miscarriages.

Methods

The guidelines of the ESHRE, ASRM, the DGGG/OEGGG/SGGG and the recommendations of the RCOG were compared with regard to current recommendations on diagnosis and treatment. The areas of genetics, anatomy, infectious disease, endocrinology, coagulation and immunology were analysed in particular ( Tables 2 and 3 ). The cited guidelines were published in the period 2011 to 2018. The 2011 recommendations of the RCOG were updated in 2014 and 2017, and the expert opinion of the ASRM was updated in 2012. The DGGG/OEGGG/SGGG guideline is updated every 3 years in a consensus process.

Table 2  Diagnosis of RM. Relevant differences between the guideline recommendations are shown in bold. The measures recommended by the authorsʼ team are shown in italics.

	ESHRE	DGGG/OEGGG/SGGG	ASRM	RCOG
ACA = anticardiolipin antibody; ANA = antinuclear antibody; APLS = antiphospholipid syndrome; ASRM = American Society for Reproductive Medicine; CD138 = Cluster of Differentiation 138; DGGG/OEGGG/SGGG = German, Austrian and Swiss Societies for Gynaecology and Obstetrics; ESHRE = European Society of Human Reproduction and Embryology; HLA = human leucocyte antigen; HSG = hysterosalpingography; HSC = hysteroscopy; IgA = immunoglobulin A; IgG = immunoglobulin G; IgM = immunoglobulin M; LAC = lupus anticoagulant; LSC = laparoscopy; MRI = magnetic resonance imaging; PCOS = polycystic ovarian syndrome; RCOG = Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; RM = recurrent (habitual) spontaneous miscarriage; SHG = sono-hysterography; SS-A/RO = Sjogren syndrome antigen A antibody; SS-B = Sjogren syndrome antigen B antibody; TSH = thyroid stimulating hormone.
Genetics
Chromosome analysis of parents	Chromosome analysis only with increased genetic risk	Microscopic chromosome analysis of both partners	Microscopic chromosome analysis of both partners	Microscopic chromosome analysis of both partners only with evidence of a structural chromosomal disorder in the aborted material
Chromosome analysis of embryo	Chromosome analysis of aborted material not recommended	Chromosome analysis of aborted material optional	–	Chromosome analysis of aborted material recommended from the 3rd miscarriage
Coagulation	No screening for hereditary thrombophilia ( except with other risk factors and for research purposes)	Only women with risks for thromboembolic events: Determination of factor V Leiden and prothrombin mutations and of antithrombin, protein C and protein S activity	Only in women with a positive personal or family history of thromboembolic events	No explicit recommendation for women with RM
Immunology
APLS	ACA (IgM, IgG), β2-glycoprotein I antibodies; LAC	ACA (IgM, IgG), β2-glycoprotein I antibodies; LAC Non-criteria APLS with clinical manifestations	ACA (IgM, IgG), β2-glycoprotein I antibodies; LAC	ACA (IgM, IgG) LAC
ANA	ANA for explanation of possible cause	If elevated ANA titres are diagnosed in RM patients, the antibodies should be further differentiated (SS-A/RO and SS-B/lupus anticoagulant [LAC] antibodies) to exclude Sjogren syndrome or lupus erythematosus.
other	HLA-DRB1*05:01/05:02 in Scandinavian women with secondary RM	IgA antibodies against transglutaminase Other immunological tests only with pre-existing autoimmune disease
Anatomy	3-D sonography possibly SHG possibly HSG possibly MRI	SonographyHSC	SHGHSGpossibly HSC possibly MRI possibly 3-D sonography	SonographyHSG possibly HSC +  LSC possibly 3-D sonography
Endocrinology
Thyroid	Thyroid tests and monitoring of TSH	Thyroid tests and monitoring of TSH	Thyroid tests and monitoring of TSH	Thyroid tests and monitoring of TSH
Prolactin	Investigation if typical symptoms	–	Investigation of hyperprolactinaemia	Data inconsistent
Glucose	No investigation of glucose status	Investigation of glucose status	Investigation of glucose status	No investigation of glucose status
PCOS	No investigation of PCOS or hyperandrogenaemia	Investigation of PCOS and hyperandrogenaemia	Investigation of PCOS and hyperandrogenaemia regarded as controversial	No investigation of PCOS and hyperandrogenaemia
Luteal phase	Luteal phase tests not recommended	Luteal phase tests can be considered	Luteal phase tests can be considered	Luteal phase tests controversial
Infectious disease
Infection screening	–	No screening by vaginal swabs in asymptomatic women	Screening by vaginal swabs not recommended	–
Chronic endometritis	Further studies on the status of chronic endometritis in RM necessary .	Endometrial biopsy can be performed to exclude chronic endometritis (CD138).

Table 3  Treatment of RM. Relevant differences between the guideline recommendations are shown in bold. The measures recommended by the authorsʼ team are shown in italics.

	ESHRE	DGGG/OEGGG/SGGG	ASRM	RCOG
APLS = Antiphospholipid syndrome; ASRM = American Society for Reproductive Medicine; DGGG/OEGGG/SGGG = German, Austrian and Swiss Societies for Gynaecology and Obstetrics; ESHRE = European Society of Human Reproduction and Embryology; i. v. = intravenous; PGT-A = preimplantation diagnostics for aneuploidies; PID = preimplantation diagnostics; RCOG = Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; RM = recurrent (habitual) spontaneous miscarriage; TNF-α blocker = tumour necrosis factor alpha blocker; TSH = thyroid stimulating hormone.
Genetics	PID/PGT-A not recommended	PID/PGT-A not recommended	PID/PGT-A not recommended	PID/PGT-A not recommended
Coagulation	Anticoagulation in hereditary thrombophilia only for thrombosis prophylaxis in the mother (and in studies)	Anticoagulation in hereditary thrombophilia only for thrombosis prophylaxis in the mother	No explicit recommendation on treatment in women with RM	Inadequate data on anticoagulation with heparin for secondary prophylaxis in women with RM and thrombophilia (no recommendation)
Immunology
APLS	Low dose aspirin (75 – 100 mg daily) in combination with unfractionated/ low molecular weight heparin from positive pregnancy test .	Low dose aspirin (75 – 100 mg daily) in combination with unfractionated/low molecular weight heparin from positive pregnancy test. Aspirin until 34 + 0 weeks of pregnancy, unfractionated/low molecular weight heparin until 6 weeks post partum	Treatment of APLS with low dose aspirin in combination with unfractionated heparin	Treatment of APLS with low dose aspirin in combination with unfractionated/low molecular weight heparin
other	–	Immunoglobulins, allogeneic lymphocyte therapy, lipid infusions, TNF-α blockers and glucocorticoids only in clinical studies	i. v. administration of immunoglobulins is not recommended	Warning about the possibility of an increase in maternal and foetal morbidity if immunomodulatory treatments are given
Anatomy	Insufficient data for septum resection/myoma or polyp resection and adhesiolysis	Septum resection Intrauterine adhesiolysis Myoma resection (submucous) Resection of polyps	Septum resection	Insufficient data for septum resection
Endocrinology
Thyroid	TSH < 2.5	TSH < 2.5	TSH < 2.5	TSH < 2.5
Prolactin	Bromocriptine	–	Bromocriptine	Data inconsistent
Glucose	Optimal control of diabetes mellitusNo recommendation on metformin for impaired glucose tolerance	Optimal control of diabetes mellitus No recommendation on metformin for impaired glucose tolerance	Optimal control of diabetes mellitusNo recommendation on metformin for impaired glucose tolerance	Optimal control of diabetes mellitusNo recommendation on metformin for impaired glucose tolerance
Luteal phase	No luteal phase support	Luteal phase support can be considered	Luteal phase support can be considered	Luteal phase support regarded as controversial
Infectious disease
Chronic endometritis	Further studies on the status of chronic endometritis in RM necessary .	If chronic endometritis is confirmed antibiotic therapy can be given.	–	–

Genetics

Cytogenetic tests

A balanced chromosomal rearrangement in one of the partners is found in about 4 – 5% of RM couples 9 . The incidence of structural chromosomal disorder per couple increases from 0.7% in the ordinary population to 2.0% after 1 miscarriage, 4.4% after 2 miscarriages and 5.1% after 3 miscarriages. Moreover, a family history of miscarriages, stillbirths or malformation syndromes and intellectual disability can indicate familial chromosomal disorders, regardless of whether healthy children were born, including between the miscarriages.

The probability of a structural chromosomal disorder decreases with increasing maternal age at the second miscarriage and increases with a family history of miscarriage (2 or more miscarriages in first-degree relatives) 10 . According to the ESHRE guideline chromosomal analysis is not regarded as indicated with RM, though incorrectly calculated numbers are pointed out. An incidence of 1.9% was originally given for the confirmation of a balanced chromosomal aberration in couples with RM, but this was based on an insufficient consideration of the studies and also on an incorrect calculation in the only study referred to 11 . In this study, 406 balanced chromosomal aberrations were found in 20 432 persons, which corresponds to a per-couple rate of about 4%; the error was corrected in the guideline provided online in 2019 (version 2, available at https://www.eshre.eu ). It is argued in the ESHRE guideline that the risk of birth of a disabled child because of a parental balanced chromosomal rearrangement is negligible. This probability was originally given in the ESHRE guideline as 0.02% and corrected to 0.04% in 2019 but is actually 1/1.315 or approx. 0.08% 11 ,  12 . The authors of the German-language guideline were of the opinion that this is not negligible.

The international specialist societies do not agree on whether couples with RM should be offered chromosomal analysis and, if so, whether this should be done after two or after three miscarriages. It is recommended in the majority of the guidelines that microscopic chromosomal analysis (karyotyping) should be performed in both partners in the case of RM. A chromosomal disorder can be found in the aborted material by chromosomal analysis but the sensitivity for detection of the prognostically relevant small structural chromosomal rearrangements (especially balanced translocations) is often lower than with chromosomal analysis from whole blood. An alternative is to examine the aborted tissue by DNA array, which also detects smaller aberrations (deletions and duplications). This analysis is often more expensive than classic chromosomal analysis, however. The British ROCG guideline recommends primary (molecular) cytogenetic analysis of aborted material after the 3rd miscarriage.

Preimplantation tests

Aneuploidy screening (preimplantation genetic screening, PGS, or PGT-A, preimplantation genetic testing for aneuploidies) is often offered as a preimplantation test as part of assisted reproduction treatment; the aim is to achieve greater live birth rates (LBR) by transferring euploid embryos. However, women with a history of miscarriage have a high probability of becoming pregnant again spontaneously.

The LBR per cycle after artificial fertilisation is about 35% with PGT-A, whereas the probability of a live birth in the next cycle of a spontaneously occurring pregnancy after RM is about 60% 13 .

According to the studies to date, there is no evidence that PGT-A leads to an increased LBR after RM compared with spontaneous pregnancies. This also applies for couples with a genetic predisposition due to a balanced chromosomal aberration in one partner. Couples with a structural chromosomal rearrangement who become pregnant naturally have a markedly higher rate of miscarriage, however, than couples who become pregnant after PGS, which can lead to considerable psychological stress. No specialist society currently recommends preimplantation screening for couples with RM ( Table 3 ).

Anatomy

Diagnosis

Women with RM appear to have a higher incidence of uterine anomalies, with a reported rate between 3 and 25% 14 ,  15 . Whether the presence of uterine anomalies leads to RM is unknown 16 . The increased probability of miscarriage with subseptate uterus is recognised. How far RM is associated with other congenital or acquired uterine anomalies such as polyps, myomas or adhesions is unclear.

The guideline of the DGGG/OEGGG/SGGG recommends hysteroscopy (HSC) to diagnose a uterine anomaly, possibly in combination with laparoscopy (LSC), or 3-D sonography or MRI 7 . The ESHRE guideline likewise advises exclusion of uterine anomalies and recommends that this be done by 3-D sonography 6 . The RCOG also supports sonographic investigation and recommends further diagnosis of anomalies by means of 3-D sonography or HSC in combination with LSC 8 . The ASRM also recommends exclusion of uterine anomalies and the diagnostic methods of choice are hysterosonography, hysterosalpingography, MRI, 3-D sonography or HSC.

Treatment

A meta-analysis from 2017 showed that no randomised studies on the therapeutic effect of septum dissection had been conducted to date 17 . Hysteroscopic septum dissection is generally recommended or can be recommended for women with RM and a uterine septum 18 . A recent retrospective multicentre study, however, did not show any benefit of septum dissection with regard to LBR or the rate of miscarriage 19 . Operative intervention is not indicated for other congenital uterine anomalies such as bicornuate uterus, uterus didelphys und arcuate uterus 20 .

Other conditions such as removal of adhesions, myomas or polyps are listed mainly in the DGGG/OEGGG/SGGG guideline (exception: myomas are also mentioned in the ASRM). The treatment of choice of intrauterine adhesions is hysteroscopic adhesiolysis 21 ,  22 . Whether intrauterine adhesions influence the risk of miscarriage in general or only above a certain degree or whether adhesiolysis reduces this risk is unclear, however. Nevertheless, the German-language guideline recommends resection of uterine adhesions.

There is evidence, however, that myoma enucleation leads to an improved pregnancy rate, especially in the case of myomas impinging on the uterine cavity. Consideration of myoma resection depending on its position is therefore recommended in both the DGGG/OEGGG/SGGG and the ASRM guidelines 21 .

A meta-analysis and a systematic review showed that hysteroscopic resection of intrauterine polyps visible on ultrasound prior to intrauterine insemination can increase the clinical pregnancy rate but a clear benefit with regard to the rate of miscarriage was not shown 23 ,  24 . If there is no other explanation for the cause, resection of persisting polyps can be considered for RM patients according to the DGGG/OEGGG/SGGG guideline.

Infectious Disease

Bacterial vaginosis

The influence of bacterial, viral or parasitic vaginal infections on RM remains controversial so no guideline includes general screening in asymptomatic patients to prevent miscarriage. Because of the association between vaginal dysbiosis and pregnancy complications (cervical insufficiency, premature rupture of the membranes with amniotic infection syndrome), the German-language guideline recommends investigation in a suspected case and appropriate treatment as part of antenatal care 25 ,  26 .

Chronic endometritis

Chronic endometritis (CE), which has a prevalence of 7 – 67% in women with RM, is presented as a risk factor in some studies 28 ,  74 ,  75 ,  76 . Endometrial biopsy with subsequent immunohistochemical examination is necessary for diagnosis of CE. This detects plasma cells with an antibody against syndecan-1 (CD138), which has largely replaced conventional haematoxylin-eosin staining 75 . The recommendation to exclude CE is currently found only in the German-language guideline, while the ESHRE interprets the studies as not yet sufficient. The guidelines of the ASRM and RCOG do not contain any reference to CE but these guidelines are older.

Only the German-language guideline mentions a study in which treatment of confirmed bacterial vaginosis between the 12th and 22nd week of pregnancy by giving clindamycin (300 mg orally twice daily for 5 days) significantly reduced the incidence of miscarriage in the 2nd trimester and the rate of premature birth 27 . However, this study does not result in an explicit recommendation.

The DGGG/OEGGG/SGGG recommends antibiotic therapy, e.g., with doxycycline (200 mg daily for 14 days) if CE is confirmed. After the treatment, an increase of 19% in the LBR was described, and patients with repeated implantation failure also benefited from this in further IVF treatment 28 ,  29 . Nevertheless, the ESHRE guideline refrains from making a treatment recommendation.

Endocrinology

Impaired glucose tolerance and PCOS

Endocrine factors can play an important part in RM. Disorders of glucose tolerance, especially poorly controlled diabetes mellitus, can be regarded as risk factors for RM 30 ,  31 . All the parameters of the metabolic syndrome including obesity and associated hyperandrogenaemia as well as polycystic ovarian syndrome (PCOS) 32 ,  33 are noted by the guidelines as positive risk factors. The ESHRE guideline does not recommend exclusion of PCOS or measurement of glucose status as the authors, while they see this as associated with RM, do not find clear evidence from current data that treatment leads to an improved LBR 34 . Investigation of hyperandrogenaemia is also not recommended by the ESHRE. The authors of the ARM guideline recommend investigation of diabetes mellitus or impaired glucose tolerance, whereas exclusion of PCOS and/or hyperandrogenaemia is not among the diagnostic recommendations.

Thyroid dysfunction

Thyroid dysfunction, predominantly hypothyroidism, should be investigated, according to all guidelines. Measurement of both thyroid-stimulating hormone (TSH) and thyroid antibodies (TPOAb in hypothyroidism and TRAb in hyperthyroidism) and the concentration of free T3/T4 is recommended.

Hyperprolactinaemia

Hyperprolactinaemia as a risk factor is mentioned in the ESHRE guideline and the guideline of the ARM. Both refer to two studies, though these showed inconsistent results 35 ,  36 . Investigation is therefore recommended only if typical symptoms are present.

Luteal phase insufficiency

With regard to luteal phase insufficiency, different recommendations are found in the international guidelines. This is due not least to the lack of an international definition. The authors of the German-language guideline cite a luteal phase length of less than 12 days and low luteal progesterone levels (without stating a threshold) as diagnostic parameters but at the same time they state that these parameters were never clearly associated with RM. In the expert opinion of the ASRM, likewise, a shortened luteal phase is mentioned as a possible cause of RM but more specific recommendations regarding the diagnosis of this and regarding the minimal duration of the luteal phase are not made. Like the authors of the German-language guideline, they assess the diagnosis and interpretation of the findings as problematic due to the small amount of data. The green-top guideline of the RCOG does not give details of the diagnosis of luteal phase insufficiency. The authors of the ESHRE guideline cite a progesterone level of < 10 ng/ml or the sum of three serum progesterone levels below 30 ng/ml as threshold. On the other hand, the temperature curve, length of the luteal phase (< 11 days) and diameter of the preovulatory follicle show low sensitivity and specificity 37 .

A potential positive effect of taking metformin to reduce the rate of miscarriage has not been shown to date from the current data 38 . Therefore, none of the guidelines recommends use of metformin for RM. However, weight reduction in obese patients has a positive effect in connection with RM: a cohort study from Denmark showed that the rate of miscarriage increases above a BMI ≥ 30 kg/m 2 39 . From this is derived the recommendation of the authors of the S2K guideline of the DGGG/OEGGG/SGGG regarding weight reduction in women with RM and increased BMI. The ESHRE also recommends lifestyle advice, which should include the effects of diet, smoking and alcohol consumption.

In the case of hypothyroidism, achieving a TSH level below 2.5 mU/ml is recommended uniformly 40 . The TSH levels should also be monitored. The authors of the German-language guideline recommend adjusting the thyroxine dosage in pregnancy by 50% of the preconception dosage, especially if thyroid autoantibodies are elevated.

The ESHRE mentions thyroid dysfunction and the presence of thyroid autoantibodies as a cause of disorders of folliculogenesis, spermatogenesis, fertilisation and embryogenesis and thus as a cause of subfertility and RM 41 . The authors likewise specify a target TSH of ≤ 2.5 mU/ml and recommend thyroid hormone replacement 42 ,  43 .

Treatment of hyperprolactinaemia with bromocriptine is recommended by the ESHRE and by the ASRM.

The currently inconsistent data regarding the definition of luteal phase insufficiency do not permit any conclusion regarding treatment recommendations 37 ,  44 ,  45 . In the German-language guideline, however, consideration of luteal phase insufficiency in the treatment of RM is recommended 46 . The authors of the ASRM recommendations come to a similar conclusion since progesterone replacement in the luteal phase can achieve a benefit in selected cases. The authors of the guidelines of the RCOG and ESHRE recommend neither investigation nor treatment of luteal phase insufficiency.

Coagulation

Congenital thrombophilic coagulation disorders are established predisposing factors for thromboembolic events and have also been suggested as risk factors for RM. Up to 15% of the Caucasian population has a corresponding coagulation disorder 47 . In fact, patients with a history of habitual miscarriage and confirmed factor V Leiden (FVL) or prothrombin mutation have an increased risk of miscarriage in a subsequent pregnancy compared with non-thrombophilic RM patients 48 . A deficiency of the antithrombogenic proteins S and C and of antithrombin is regarded as a miscarriage risk. While there is a physiological decrease in the concentrations of protein C and S in pregnancy so that evaluation is limited during pregnancy and for at least 6 weeks afterwards, genetic tests for factor V Leiden or prothrombin mutation are independent of this. No indication is seen for measurement of D-dimers 7 . In review articles, “thrombophilia screening” is not regarded as indicated when there is a history of pregnancy complications 49 . The question of the therapeutic consequence of an abnormal finding is more complex, however.

The current ESHRE guideline does not recommend any screening for hereditary thrombophilia in a woman with RM who is seeking advice, except in the context of scientific studies and if there are further risk factors for thromboembolism. The ASRM recommendations support nuanced investigation of thrombophilia with RM when there is a positive personal or family history of thromboembolic events, while the RCOG guideline does not express an opinion explicitly. The German-language recommendation is most specific; it supports further investigation only for women with risks for thromboembolic events, advising investigation for factor V Leiden or prothrombin mutations and measurement of the activity of antithrombin and proteins C and S. The DGGG/OEGGG/SGGG guideline does not consider thrombophilia investigation as indicated for miscarriage prophylaxis and hence as an embryo-related indication.

Despite the varied effects of heparins at the molecular level 50 there are currently no high-level prospective randomised studies that show a clear benefit of anticoagulation with a low-molecular-weight heparin to prevent miscarriage in women with RM with or without confirmed hereditary thrombophilia 51 ,  52 ,  53 ,  54 ,  55 ,  56 .

An individualised approach appears necessary from the maternal indication when there is a markedly increased risk of venous thromboembolism (VTE) in thrombophilic pregnant women due to coagulation disorders.

Both the ESHRE and the DGGG/OEGGG/SGGG guidelines advise anticoagulation in pregnancy only in the case of a maternal indication: in the case of hereditary thrombophilia, the mother should be treated only for thrombosis prophylaxis (and in studies). The ASRM and RCOG guidelines make no explicit recommendations, though the British guidelines makes a cross-reference to the recommendations on thrombosis prophylaxis.

Immunology

Various mechanisms are necessary to prevent rejection of the foetus by the motherʼs immune system. Studies to date of immunological aspects of RM concentrate on antiphospholipid syndrome (APLS), autoantibodies, cytokines, HLA polymorphisms and HLA expression on trophoblasts as well as natural killer cells in peripheral blood and in the endometrium.

Antiphospholipid syndrome

APLS is regarded as an established risk factor for RM; it occurs in 5 – 20% of RM patients and already includes the definition of recurrent spontaneous miscarriage in its diagnostic criteria ( Table 4 ) 57 . The diagnostic criteria include clinical criteria, on the one hand, such as arterial or venous thrombosis and pregnancy complications (≥ 1 miscarriage after the 10th week of pregnancy or ≥ 3 miscarriages after the 10th week of pregnancy), and, on the other hand, serological criteria such as demonstration at least twice of antiphospholipid antibodies (ACA: anti-cardiolipin Ab, anti-β2-glycoproteins, LAC: lupus anticoagulant) 58 . The antiphospholipid antibody titre should be checked again 12 weeks after the first measurement and should then be again in the middle to high range (> 99th percentile measured in normal subjects) 59 . It is suggested that the pathophysiology involves an increased tendency to thrombosis as well as a direct influence on the trophoblast 60 . Secretion of pro-inflammatory cytokines such as TNF, IL-1 and IL-6 is also increased in APLS, leading to increased activation of the immune system 61 . All guidelines recommend testing for IgG/IgM ACA, LAC and β2-glycoprotein I antibodies, though the RCOG guideline does not specifically mention the β2-glycoprotein I antibodies. If clinical manifestations are present (livedo reticularis, ulcerations, renal microangiopathy, neurological and cardiac disorders), “non-criteria APLS” should be investigated according to the DGGG/OEGGG/SGGG.

Table 4  APLS diagnostic criteria (modified from 59 ). APLS can be diagnosed when at least one clinical and one laboratory criterion is met.

Clinical criteria	Laboratory criteria (found twice at an interval of 12 weeks)
APLS = antiphospholipid syndrome, Ab = antibody
≥ 1 venous or arterial thrombosis ≥ 1 unexplained miscarriage with morphologically normal foetuses > 10 weeks of pregnancy ≥ 3 unexplained miscarriages < 10 weeks of pregnancy ≥ 1 premature birth < 34 weeks of pregnancy because of placental insufficiency or pre-/eclampsia	Anti-cardiolipin Ab (IgM, IgG): medium to high titre Anti-β2-glycoprotein-1 Ab (IgM, IgG): high titre Lupus anticoagulant

Other immunomodulatory abnormalities

If there are food sensitivities, measurement of IgA transglutaminase antibodies to exclude coeliac disease can be considered, according to the German-language guideline. It has been shown that approximately 6% of women with coeliac disease suffer from RM and RM patients with coeliac disease can benefit from a gluten-free diet 62 ,  63 ,  64 . Other specialist societies do not recommend testing for coeliac disease.

Antinuclear antibodies (ANA) are an indication of autologous activation of the immune system. A review article from the year 1996 showed an increased prevalence of ANA in 10 of 12 case control studies in patients with RM compared with healthy controls 65 . However, these changes were not significant in all studies. Nevertheless, only the ESHRE guideline currently contains a recommendation to test for ANA in the case of RM, even if only to explain the possible cause. Since higher ANA titres can be linked with autoimmune diseases such as lupus erythematosus and Sjogren syndrome 66 ,  67 , the DGGG/SGGG/OEGGG recommends intensified diagnostic tests to exclude these diseases if elevated ANA are found. The antibodies should be further differentiated (SS-A/RO and SS-B/LAC antibodies) so as to diagnose neonatal lupus syndrome or foetal AV block promptly.

The DGGG/OEGGG/SGGG guideline recommends preconception interdisciplinary care in the case of pre-existing autoimmune disorder but without specifying this more precisely.

Furthermore, according to the ESHRE, possible testing for HLA-DRB1 can be performed in Scandinavian women with secondary spontaneous miscarriage. A distinction between primary and secondary RM with regard to immunological risk factors with reference to possible testing for HLA-DRB1 is discussed only in the guideline of the ESHRE but appears reasonable in light of recent studies 68 ,  69 .

All guidelines advise treating APLS by giving low-dose aspirin (75 – 100 mg daily) in combination with unfractionated/low-molecular-weight heparin, which is also supported by a recent Cochrane analysis 70 . Only the DGGG/OEGGG/SGGG and the ESHRE specify the regimen: the treatment should be started at the same time as the positive pregnancy test. The DGGG/OEGGG/SGGG in addition specifies that aspirin is stopped at 34 + 0 weeks of pregnancy and heparin is stopped six weeks post partum. This also applies for “non-criteria” APLS.

Other immunomodulatory treatments

The German-language guideline recommends giving immunoglobulins, allogeneic lymphocyte transfusion, lipid infusions, TNF-α blockers and glucocorticoids only in the context of clinical studies. By contrast, the RCOG points to the possibility of increasing maternal and foetal morbidity if immunomodulatory treatments are given. The cause of the different recommendations may be the different publication times of the guidelines (between 2011 and 2018).

Conclusion

Diagnosis in couples with RM presents a particular challenge to treating physicians. In addition to the gynaecological aspects, noting the different course of the miscarriages, a detailed history should also include an in-depth family history. A clearly structured and standardised diagnostic approach is advisable so as to explain the scope of further diagnostic tests to the couples and also to initiate targeted treatment subsequently. However, the existence of different guideline recommendations makes decisions regarding the necessary diagnosis and treatment more difficult. This starts at the time a diagnosis is made as the guidelines use different definitions for RM. When considered more closely, however, diagnostic investigation of the most common causes after just two clinical pregnancies appears justified, as recommended by the ASRM. This was also supported by a recent meta-analysis 71 . In this meta-analysis no difference was found in the prevalence of uterine anomalies (such as subseptate uterus, bicornuate or unicornuate uterus, polyps or adhesions) and APLS in women with two or three miscarriages. Whether the prevalence of chromosomal anomalies, thrombophilia and thyroid disease differs after two or three miscarriages could not be finally clarified from this meta-analysis 71 . A recent Danish registry study showed clearly that both the womanʼs age and the pregnancy history should be considered in deciding when investigation is recommended. A prediction model for the probability of live birth based solely on these two parameters was insufficient 72 . Therefore, the decision on how many miscarriages should occur before starting to investigate should depend both on the womanʼs age and number of miscarriages and also on the motherʼs other diseases 71 ,  72 ,  73 .

Moreover, it is apparent that the guidelines essentially concur regarding evidence-based diagnosis and treatment at the time the guidelines were produced (differences of up to 8 years between the individual guidelines) ( Tables 2 and 3 , differences marked in bold). These include exclusion of anatomical malformations, APLS and thyroid dysfunction. The guidelines also recommend preconception chromosomal analysis of both partners, though the RCOG recommends this only when a structural chromosomal disorder is found in the aborted material.

Risk factors such as luteal phase insufficiency cannot be included in evidence-based guideline recommendations due to the current lack of a definition and the resulting controversial study situation. More recent risk factors such as CE are mentioned only in the German-language and ESHRE guidelines as the RCOG and ASRM recommendations are simply too old to contain more recent developments. Finally, the differences in the recommendations can be attributed to the complex consensus process involved in preparation of the guidelines, which often leads to newer methods of diagnosis and treatment not being included in the recommendations, and this can also have financial causes. Since individual situations require an adapted procedure, it may be necessary to deviate from current guidelines. The approaches to diagnosis and treatment recommended by the authorsʼ team in a normal case are marked in italics in Tables 2 and 3 and largely correspond to the recommendations of the DGGG/OEGGG/SGGG. The diagnostic spectrum should naturally be extended only with consideration of the respective clinical situation.

Einleitung

Der Verlust einer Schwangerschaft von der Konzeption bis zur 24. Schwangerschaftswoche (SSW) oder bis zu einem Gewicht des Fetus von 500 g 1 wird gemäß WHO als Abort definiert. Als rezidivierende Spontanaborte (RSA) bezeichnet die WHO das Vorkommen von 3 oder mehr konsekutiven Aborten vor der 20. SSW. Die Amerikanische Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (ASRM) definiert RSA hingegen bereits nach 2 Aborten mit klinischem Nachweis einer Schwangerschaft (sonografisch oder histopathologisch) 2 ,  3 ,  4 .

Circa 1 – 3% der Paare mit Kinderwunsch sind von RSA betroffen, mit teilweise erheblichen Konsequenzen für Partnerschaft und Lebensqualität 5 . Zu den etablierten Risikofaktoren zählen endokrine, anatomische, infektiologische, genetische, hämostaseologische und immunologische Faktoren. Hierbei kann nach einer standardisierten Diagnostik nur bei etwa 50% der betroffenen Frauen eine Ursache gefunden werden, die andere Hälfte bleibt unklar, weshalb die Etablierung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze dringend notwendig ist. In den letzten Jahren wurden von verschiedenen Fachgesellschaften Leitlinien und Handlungsempfehlungen verfasst, in denen die Diagnostik und Therapie von RSA behandelt wird. Allerdings unterscheiden sich die diagnostischen und therapeutischen Ansätze teilweise erheblich – nicht zuletzt bereits in der Definition von RSA ( Tab. 1 ). Aus diesem Grund werden im vorliegenden Artikel die aktuellen internationalen Leitlinien der European Society of Reproduction and Embryology (ESHRE) 6 , der American Society of Reproductive Medicince (ASRM) 2 ,  3 , der Deutschen, Österreichischen und Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG/OEGGG/SGGG) 7 , sowie die Empfehlungen des Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) 8 verglichen. Ziel ist es, eine Übersicht über den aktuellen Stand der Diagnostik und Therapie von RSA zusammenzustellen sowie den behandelnden Ärzten Handlungsempfehlungen an die Hand zu geben, die gegebenenfalls über die im jeweiligen Land geltenden Empfehlungen hinausgehen können.

Tab. 1  Definition RSA in den Leitlinien.

ESHRE	DGGG/OEGGG/SGGG	ASRM	RCOG
ASRM = American Society for Reproductive Medicine; DGGG/OEGGG/SGGG = Deutsche, Österreichische und Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe; ESHRE = European Society of Human Reproduction and Embryology; RCOG = Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; RSA = rezidivierende (habituelle) Spontanaborte.
≥ 2 Aborte	≥ 3 konsekutive Aborte	≥ 2 Aborte (nach sonografischem oder histopathologischem Schwangerschaftsnachweis)	≥ 3 konsekutive Aborte
Von den Autoren dieses Beitrags empfohlenes Vorgehen Bei Frauen < 35 Jahren ggf. bereits nach ≥ 2 Aborten, angepasst an weitere Faktoren wie z. B. sonografischen oder histopathologischen Schwangerschaftsnachweis, Autoimmunerkrankungen, anatomische Auffälligkeiten oder sonstige bereits vorliegende Risikofaktoren. Bei Frauen > 35 Jahren nach ≥ 3 konsekutiven Aborten.

Methoden

Die Leitlinien der ESHRE, ASRM, der DGGG/OEGGG/SGGG und die Empfehlungen des RCOG wurden im Hinblick auf aktuelle Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie verglichen. Hierbei wurden insbesondere die Bereiche Genetik, Anatomie, Infektiologie, Endokrinologie, Gerinnung und Immunologie analysiert ( Tab. 2 und 3 ). Die genannten Leitlinien wurden im Zeitraum 2011 bis 2018 publiziert. Die Empfehlungen der RCOG von 2011 wurden in den Jahren 2014 und 2017, der Expertenbrief der ARSM 2012 aktualisiert. In einem Konsensus-Prozess erfährt die Leitlinie der DGGG/OEGGG/SGGG alle 3 Jahre ein Update.

Tab. 2  Diagnostik bei RSA. Fett hervorgehoben die jeweils relevanten Unterschiede zwischen den Leitlinienempfehlungen. Die vom Autorenteam empfohlenen Maßnahmen sind kursiv hervorgehoben.

	ESHRE	DGGG/OEGGG/SGGG	ASRM	RCOG
ACA = Anticardiolipin-Antikörper; ANA = antinukleäre Antikörper; APLS = Antiphospholipidsyndrom; ASRM = American Society for Reproductive Medicine; CD138 = Cluster of Differentiation 138; DGGG/OEGGG/SGGG = Deutsche, Österreichische und Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe; ESHRE = European Society of Human Reproduction and Embryology; HLA = humane Leukozytenantigene; HSG = Hysterosalpingografie; HSK = Hysteroskopie; IgA = Immunglobulin A; IgG = Immunglobulin G; IgM = Immunglobulin M; LAC = Lupusantikoagulans; LSK = Laparoskopie; MRT = Magnetresonanztomografie; PCOS = polyzystisches Ovarialsyndrom; RCOG = Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; RSA = rezidivierende (habituelle) Spontanaborte; SHG = Sono-Hysterografie; SS-A/RO = Sjögren-Syndrom Antigen-A-Antikörper; SS-B = Sjögren-Syndrom Antigen-B-Antikörper; TSH = thyroideastimulierendes Hormon.
Genetik
Chromosomenanalyse Eltern	Chromosomenanalysen nur bei erhöhtem genetischen Risiko	mikroskopische Chromosomenanalysen beider Partner	mikroskopische Chromosomenanalysen beider Partner	mikroskopische Chromosomenanalysen beider Partner nur bei Nachweis einer strukturellen Chromosomenstörung im Abort
Chromosomenanalyse Embryo	Chromosomenanalysen aus Abortmaterial nicht empfohlen	Chromosomenanalysen aus Abortmaterial optional	–	Chromosomenanalysen aus Abortmaterial ab dem 3. Abort empfohlen
Gerinnung	kein Screening auf hereditäre Thrombophilie ( außer bei weiteren Risikofaktoren und aus Forschungszwecken)	nur Frauen mit Risiken für thromboembolische Ereignisse: Bestimmung von Faktor-V-Leiden- und Prothrombin-Mutationen sowie Antithrombin, Protein-C- und -S-Aktivität	ausschließlich bei Frauen mit positiver Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Ereignisse	keine explizite Empfehlung bei Frauen mit RSA
Immunologie
APLS	ACA (IgM, IgG), β2-Glykoprotein-I-Antikörper; LAC	ACA (IgM, IgG), β2-Glykoprotein-I-Antikörper; LAC Non-criteria APLS bei klinischen Manifestationen	ACA (IgM, IgG), β2-Glykoprotein-I-Antikörper; LAC	ACA (IgM, IgG) LAC
ANA	ANA zur möglichen Ursachenerklärung	Wenn bei RSA-Patienten erhöhte ANA-Titer diagnostiziert werden, sollten die Antikörper weiter differenziert werden (SS-A/RO- und SS-B/Lupus-Antikoagulans-[LAC-]Antikörper), um ein Sjögren-Syndrom oder Lupus erythematodes auszuschließen.
weitere	HLA-DRB1*05:01/05:02 bei skandinavischen Frauen mit sekundären RSA	IgA-Antikörper gegen Transglutaminase weitere immunologische Untersuchungen nur bei präexistenter Autoimmunerkrankung
Anatomie	3-D Sonografie ggf. SHG ggf. HSG ggf. MRT	SonografieHSK	SHGHSGggf. HSK ggf. MRT ggf. 3-D-Sonografie	SonografieHSG ggf. HSK +  LSK ggf. 3-D-Sonografie
Endokrinologie
Schilddrüse	Schilddrüsendiagnostik und Überwachung TSH	Schilddrüsendiagnostik und Überwachung TSH	Schilddrüsendiagnostik und Überwachung TSH	Schilddrüsendiagnostik und Überwachung TSH
Prolaktin	Abklärung bei typischen Symptomen	–	Abklärung Hyperprolaktinämie	Datenlage inkonsistent
Glukose	keine Abklärung Glukosestatus	Abklärung Glukosestatus	Abklärung Glukosestatus	keine Abklärung Glukosestatus
PCOS	keine Abklärung von PCOS oder Hyperandrogenämie	Abklärung PCOS und Hyperandrogenämie	Abklärung PCOS und Hyperandrogenämie kontrovers angesehen	keine Abklärung PCOS und Hyperandrogenämie
Lutealphase	Lutealphasendiagnostik nicht empfohlen	Lutealphasendiagnostik kann in Erwägung gezogen werden	Lutealphasendiagnostik kann in Erwägung gezogen werden	Lutealphasendiagnostik kontrovers diskutiert
Infektiologie
infektiologisches Screening	–	kein Screening durch Vaginalabstriche bei asymptomatischen Frauen	kein Screening durch Vaginalabstriche empfohlen	–
chronische Endometritis	weitere Studien zum Stellenwert der chronischen Endometritis bei RSA notwendig	Eine Endometriumbiopsie kann zum Ausschluss einer chronischen Endometritis durchgeführt werden (CD138).

Tab. 3  Therapie bei RSA. Fett hervorgehoben die jeweils relevanten Unterschiede zwischen den Leitlinienempfehlungen. Die vom Autorenteam empfohlenen Maßnahmen sind kursiv hervorgehoben.

	ESHRE	DGGG/OEGGG/SGGG	ASRM	RCOG
APLS = Antiphospholipidsyndrom; ASRM = American Society for Reproductive Medicine; ASS = Acetylsalicylsäure; DGGG/OEGGG/SGGG = Deutsche, Österreichische und Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe; ESHRE = European Society of Human Reproduction and Embryology; i. v. = intravenös; PGT-A = Präimplantationsdiagnostik für Aneuploidien; PID = Präimplantationsdiagnostik; RCOG = Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; RSA = rezidivierende (habituelle) Spontanaborte; TNF-α-Blocker = Tumornekrosefaktor-alpha-Blocker; TSH = thyroideastimulierendes Hormon.
Genetik	PID/PGT-A nicht empfohlen	PID/PGT-A nicht empfohlen	PID/PGT-A nicht empfohlen	PID/PGT-A nicht empfohlen
Gerinnung	Antikoagulation bei hereditärer Thrombophilie nur zur Thromboseprophylaxe der Mutter (sowie im Rahmen von Studien)	Antikoagulation bei hereditärer Thrombophilie nur zur Thromboseprophylaxe der Mutter	keine explizite Empfehlung zur Therapie bei Frauen mit RSA	unzureichende Datenlage zur Antikoagulation mit Heparin zur Sekundärprophylaxe bei Frauen mit RSA und Thrombophilie (keine Empfehlung)
Immunologie
APLS	Low Dose Aspirin (75 – 100 mg täglich) in Kombination mit unfraktioniertem/niedermolekularem Heparin ab positivem Schwangerschaftstest	Low Dose Aspirin (75 – 100 mg täglich) in Kombination mit unfraktioniertem/niedermolekularem Heparin ab positivem Schwangerschaftstest. ASS bis zur 34 + 0. SSW, unfraktioniertes/niedermolekulares Heparin bis 6 Wochen postpartal	Therapie eines APLS mit Low Dose Aspirin in Kombination mit unfraktioniertem Heparin	Therapie eines APLS mit Low Dose Aspirin in Kombination mit unfraktioniertem/niedermolekularem Heparin
weitere	–	Immunoglobuline, allogene Lymphozytenübertragung, Lipidinfusionen, TNF-α-Blocker und Glukokortikoide nur im Rahmen von klinischen Studien	i. v. Gabe von Immunglobulinen wird nicht empfohlen	Warnung vor Möglichkeit einer Erhöhung der maternalen und fetalen Morbidität bei Gabe von immunmodulatorischen Therapien
Anatomie	unzureichende Daten für Septumresektion/Myom- oder Polypresektion und Adhäsiolyse	Septumresektion Adhäsiolyse intrauterin Myomresektion (submukös) Resektion Polypen	Septumresektion	unzureichende Daten für Septumresektion
Endokrinologie
Schilddrüse	TSH < 2,5	TSH < 2,5	TSH < 2,5	TSH < 2,5
Prolaktin	Bromocriptin	–	Bromocriptin	Datenlage inkonsistent
Glukose	bestmögliche Einstellung eines Diabetes mellituskeine Empfehlung zu Metformin bei Glukosetoleranzstörung	bestmögliche Einstellung eines Diabetes mellitus keine Empfehlung zu Metformin bei Glukosetoleranzstörung	bestmögliche Einstellung eines Diabetes mellituskeine Empfehlung zu Metformin bei Glukosetoleranzstörung	bestmögliche Einstellung eines Diabetes mellituskeine Empfehlung zu Metformin bei Glukosetoleranzstörung
Lutealphase	kein Lutealphasensupport	Lutealphasensupport kann in Erwägung gezogen werden .	Lutealphasensupport kann in Erwägung gezogen werden .	Lutealphasensupport kontrovers angesehen
Infektiologie
chronische Endometritis	weitere Studien zum Stellenwert der chronischen Endometritis bei RSA notwendig	Bei Nachweis einer chronischen Endometritis kann eine antibiotische Therapie durchgeführt werden.	–	–

Zytogenetische Diagnostik

Eine balancierte Chromosomenveränderung bei einem der Partner findet sich bei etwa 4 – 5% der RSA-Paare 9 . Die Inzidenz für eine strukturelle Chromosomenstörung pro Paar steigt von 0,7% in der Normalbevölkerung auf 2,0% nach einem Abort, 4,4% nach 2 Aborten und auf 5,1% nach 3 Aborten. Darüber hinaus können auch Aborte, Totgeburten oder Fehlbildungssyndrome bzw. geistige Behinderung in der Familienanamnese auf familiäre Chromosomenstörungen hinweisen, unabhängig davon, ob gesunde Kinder – auch zwischen den Aborten – geboren wurden.

Die Wahrscheinlichkeit einer strukturellen Chromosomenstörung sinkt mit steigendem mütterlichen Alter beim 2. Abort und steigt bei familiärer Belastung mit Aborten (2 oder mehr Aborte bei erstgradigen Verwandten) 10 . Gemäß der ESHRE-Leitlinie werden Chromosomenanalysen bei RSA für nicht indiziert gehalten, allerdings wird dabei auf inkorrekt kalkulierte Zahlen verwiesen. Als Häufigkeit für den Nachweis einer balancierten Chromosomenaberration bei Paaren mit RSA wurde ursprünglich 1,9% angegeben. Dies beruhte allerdings auf einer unzureichenden Berücksichtigung der Studienlage und zudem auf einer falschen Kalkulation der einzig herangezogenen Studie 11 . In dieser Studie wurden 406 balancierte Chromosomenaberrationen bei 20 432 Personen nachgewiesen, was einer Pro-Paar-Rate von etwa 4% entspricht; der Fehler wurde 2019 in der online bereitgestellten Leitlinie korrigiert (Version 2, available at https://www.eshre.eu ). In der ESHRE-Leitlinie wird argumentiert, dass das Risiko für die Geburt eines behinderten Kindes wegen einer elterlichen balancierten Chromosomenveränderung vernachlässigbar sei. Diese Wahrscheinlichkeit wurde in der ESHRE-Leitlinie ursprünglich mit 0,02% angegeben, 2019 auf 0,04% korrigiert, ist jedoch tatsächlich 1/1,315 bzw. ca. 0,08% 11 ,  12 . Die Autoren der deutschsprachigen Leitlinie waren der Meinung, dass dies nicht zu vernachlässigen sei.

Die internationalen Fachgesellschaften sind sich nicht einig in der Frage, ob Paaren mit RSA eine Chromosomenanalyse angeboten werden sollte, und wenn ja, ob dies nach 2 oder nach 3 Aborten durchgeführt werden sollte. Mehrheitlich wird in den Leitlinien empfohlen, dass im Fall von RSA bei beiden Partnern eine mikroskopische Chromosomenanalyse (Karyotypisierung) erfolgen soll. Eine Chromosomenstörung kann auch durch eine Chromosomenanalyse im Abortmaterial nachgewiesen werden, allerdings ist die Sensitivität für den Nachweis der prognostisch relevanten kleinen strukturellen Chromosomenveränderungen (speziell balancierten Translokationen) oft geringer als bei einer Chromosomenanalyse aus Vollblut. Eine Alternative ist die Untersuchung des Abortgewebes mittels DNA-Array, welcher auch kleinere Aberrationen (Deletionen und Duplikationen) erfasst. Diese Analyse ist allerdings oft teurer als die klassische Chromosomenanalyse. Die britische ROCG-Guideline empfiehlt primär eine (molekular-)zytogenetische Analyse von Abortmaterial ab dem 3. Abort.

Präimplantationsdiagnostik

Im Rahmen einer assistierten reproduktionsmedizinischen Behandlung (ART) wird vielfach ein Aneuploidie-Screening (englisch: preimplantation genetic screening, PGS, oder PGT-A, preimplantation genetic testing for aneuploidies) als Präimplantationsdiagnostik angeboten; Ziel ist es, durch Übertragung euploider Embryonen höhere Lebendgeburtenraten (LGR) zu erzielen. Allerdings haben Frauen mit einer Abortanamnese eine hohe Wahrscheinlichkeit, erneut spontan schwanger zu werden.

Die LGR pro Zyklus nach künstlicher Befruchtung mit PGT-A liegt bei etwa 35%, die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt im nächstfolgenden Zyklus einer spontan eingetretenen Schwangerschaft nach RSA beträgt dagegen etwa 60% 13 .

Nach den bisherigen Studien gibt es keine Evidenz dafür, dass bei RSA eine PGT-A zu einer erhöhten LGR im Vergleich zu Spontanschwangerschaften führt. Dies gilt auch für Paare mit einer genetischen Vorbelastung aufgrund einer balancierten Chromosomenaberration bei einem Partner. Paare mit strukturellem Chromosomenumbau, die auf natürlichem Weg schwanger werden, haben allerdings eine deutlich höhere Abortrate als Paare, die nach PGS schwanger werden, was zu nicht vernachlässigbaren psychischen Belastungen führen kann. Aktuell empfiehlt keine Fachgesellschaft eine Präimplantationsdiagnostik bei Paaren mit RSA ( Tab. 3 ).

Diagnostik

Frauen mit RSA scheinen eine höhere Inzidenz für uterine Fehlbildungen zu haben, wobei die Angaben zwischen 3 und 25% liegen 14 ,  15 . Ob jedoch das Auftreten uteriner Fehlbildungen zu RSA führt, ist unbekannt 16 . Anerkannt ist die erhöhte Wahrscheinlichkeit von Aborten bei einem Uterus subseptus. Inwieweit ein Zusammenhang von RSA mit anderen angeborenen oder erworbenen Uterusfehlbildungen, wie Polypen, Myomen oder Adhäsionen, besteht, ist unklar.

Die Leitlinie der DGGG/OEGGG/SGGG empfiehlt zur Diagnostik einer Uterusfehlbildung eine Hysteroskopie (HSK) – ggf. in Kombination mit einer Laparoskopie (LSK) – bzw. eine 3-D-Sonografie oder ein MRT 7 . Die ESHRE-Leitlinie rät ebenfalls zu einem Ausschluss uteriner Anomalien und empfiehlt, dies per 3-D-Sonografie durchzuführen 6 . Auch die RCOG befürwortet eine sonografische Abklärung und empfiehlt bei Auffälligkeiten eine weitergehende Diagnostik per 3-D-Sonografie oder HSK in Kombination mit LSK 8 . Die ASRM schließt sich der Empfehlung zum Ausschluss uteriner Anomalien an, die diagnostischen Methoden der Wahl sind eine Hysterosonografie, eine Hysterosalpingografie, ein MRT, eine 3-D-Sonografie oder eine HSK.

Therapie

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017 zeigte, dass bislang keine randomisierten Studien zum Therapieeffekt einer Septumdissektion durchgeführt wurden 17 . Allgemein wird bei Frauen mit RSA und Uterusseptum eine hysteroskopische Septumdissektion empfohlen bzw. kann empfohlen werden 18 . Eine aktuelle retrospektive Multicenterstudie konnte allerdings keinen Vorteil einer Septumdissektion in Bezug auf die LGR oder Abortraten zeigen 19 . Bei anderen angeborenen Uterusfehlbildungen wie dem Uterus bicornis, Uterus didelphys und Uterus arcuatus ist eine operative Intervention nicht indiziert 20 .

Andere Entitäten wie die Entfernung von Adhäsionen, Myomen oder Polypen werden vorwiegend in der Leitlinie der DGGG/OEGGG/SGGG ausgeführt (Ausnahme: Myome auch in der ASRM). Therapie der Wahl intrauteriner Adhäsionen ist die hysteroskopische Adhäsiolyse 21 ,  22 . Ob intrauterine Adhäsionen generell oder erst ab einem bestimmten Ausmaß das Abortrisiko beeinflussen bzw. ob eine Adhäsiolyse dieses senkt, ist allerdings unklar. Dennoch empfiehlt die deutschsprachige Leitlinie eine Resektion von uterinen Adhäsionen.

Es gibt jedoch Hinweise, dass speziell bei Myomen, die das Cavum uteri beeinträchtigen, eine Myomenukleation zu einer verbesserten Schwangerschaftsrate führt. Daher wird sowohl in der DGGG/OEGGG/SGGG als auch in der ASRM-Leitlinie die Erwägung einer Myomresektion in Abhängigkeit der Lage empfohlen 21 .

Eine Metaanalyse und ein systematischer Review zeigten, dass die hysteroskopische Resektion im Ultraschall darstellbarer intrauteriner Polypen vor einer intrauterinen Insemination die klinische Schwangerschaftsrate steigern kann – ein klarer Benefit in Bezug auf die Abortrate konnte allerdings nicht gezeigt werden 23 ,  24 . Gibt es keine andere Erklärung für die Ursache, kann die Resektion persistierender Polypen bei RSA-Patientinnen gemäß der Leitlinie der DGGG/OEGGG/SGGG erwogen werden.

Bakterielle Vaginose

Der Einfluss vaginaler Infektionen auf RSA aufgrund bakterieller, viraler oder parasitärer Infektionen wird bislang kontrovers diskutiert, sodass keine Leitlinie ein generelles Screening bei asymptomatischen Patientinnen zur Abortprävention vorsieht. Die deutschsprachige Leitlinie empfiehlt aufgrund des Zusammenhangs einer vaginalen Dysbiose mit Schwangerschaftskomplikationen (Zervixinsuffizienz, vorzeitiger Blasensprung mit Amnioninfektionssyndrom) im Verdachtsfall eine Abklärung und adäquate Therapie im Rahmen der Schwangerschaftsvorsorge 25 ,  26 .

Die chronische Endometritis (CE), welche eine Prävalenz von 7 – 67% bei Frauen mit RSA aufweist, wird in einigen Studien als Risikofaktor dargestellt 28 ,  74 ,  75 ,  76 . Für die Diagnose einer CE ist eine Endometriumbiopsie mit anschließender immunhistochemischer Untersuchung notwendig. Hierbei erfolgt der Nachweis von Plasmazellen mit einem Antikörper gegen Syndecan-1 (CD138), welcher die konventionelle Hämatoxylin-Eosin-Färbungen weitestgehend abgelöst hat 75 . Die Empfehlung zum Ausschluss einer CE findet sich derzeit lediglich in der deutschsprachigen Leitlinie, während die ESHRE die Studienlage als noch nicht ausreichend deutet. Die Leitlinien der ASRM und RCOG enthalten keinen Hinweis hinsichtlich einer CE, allerdings sind diese Leitlinien älter.

Einzig die deutschsprachige Leitlinie erwähnt eine Studie, in der die Behandlung einer nachgewiesenen bakteriellen Vaginose zwischen der 12. und 22. SSW mittels Gabe von Clindamycin (300 mg 2 × täglich per os über 5 Tage) die Inzidenz von Aborten im 2. Trimenon bzw. die Rate an Frühgeburten signifikant reduzieren konnte 27 . Diese Studie geht jedoch nicht in eine explizite Empfehlung über.

Die DGGG/OEGGG/SGGG empfiehlt bei Nachweis einer CE eine antibiotische Therapie z. B. mit Doxycyclin (200 mg täglich über 14 Tage). Nach der Therapie wurde ein Anstieg der LGR um 19% beschrieben, wovon auch Patientinnen mit wiederholtem Implantationsversagen im Rahmen einer erneuten IVF-Behandlung profitierten 28 ,  29 . Dennoch sieht die ESHRE-Leitlinie von einer Therapieempfehlung ab.

Glukosetoleranzstörung und PCOS

Endokrinologische Faktoren können eine wichtige Rolle im Rahmen von RSA spielen. Glukosetoleranzstörungen, insbesondere ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus, sind als Risikofaktoren für RSA zu werten 30 ,  31 . Der gesamte Formenkreis des metabolischen Syndroms einschließlich der Adipositas und einer assoziierten Hyperandrogenämie sowie das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) 32 ,  33 werden von den Leitlinien als mögliche Risikofaktoren genannt. Die Leitlinie der ESHRE empfiehlt keinen Ausschluss eines PCOS bzw. Erhebung des Glukosestatus, da die AutorInnen diese zwar mit RSA assoziiert sehen, gemäß der derzeitigen Datenlage bislang aber kein sicherer Nachweis für eine verbesserte LGR durch eine Therapie gegeben ist 34 . Auch die Abklärung einer Hyperandrogenämie, wird von der ESHRE nicht empfohlen. Die Autoren der Leitlinie der ARSM empfehlen eine Abklärung eines Diabetes mellitus bzw. einer Glukosetoleranzstörung, wohingegen der Ausschluss eines PCOS bzw. einer Hyperandrogenämie nicht zu den diagnostischen Empfehlungen gehört.

Schilddrüsenfunktionsstörung

Schilddrüsendysfunktionen, vorwiegend die Hypothyreose, sollten gemäß aller Leitlinien abgeklärt werden. Empfohlen wird, sowohl das thyreoideastimulierende Hormon (TSH) als auch die Schilddrüsenautoantikörper (TPO-AK bei Hypothyreose und die TRAK bei Hyperthyreose) sowie die Konzentration von freiem T3/T4 zu bestimmen.

Hyperprolaktinämie

Die Hyperprolaktinämie als Risikofaktor wird in der ESHRE-Guideline und der Leitlinie der ARSM thematisiert. Beide beziehen sich dabei auf 2 Studien, welche allerdings inkonsistente Ergebnisse zeigten 35 ,  36 . Eine Abklärung wird daher nur bei typischen Symptomen empfohlen.

Lutealphaseninsuffizienz

In Bezug auf die Lutealphaseninsuffizienz findet man in den internationalen Leitlinien unterschiedliche Empfehlungen. Nicht zuletzt liegt dies in der fehlenden internationalen Definition begründet. Die Autoren der deutschsprachigen Leitlinie nennen eine Lutealphasenlänge von weniger als 12 Tagen und niedrige luteale Progesteronwerte (ohne Angabe eines Grenzwertes) als diagnostische Parameter, stellen aber gleichzeitig klar, dass diese Parameter nie eindeutig mit RSA assoziiert werden konnten. In dem Expertenbrief der ASRM wird ebenfalls eine verkürzte Lutealphase als mögliche Ursache von RSA genannt, aber keine konkreteren Empfehlungen zur Diagnostik einer solchen bzw. keine Minimaldauer der Lutealphase genannt. Sie bewerten die Diagnostik und Interpretation der Befunde allerdings aufgrund der dünnen Datenlage, ähnlich den Autoren der deutschsprachigen Leitlinie, als problematisch. In der Green-top-Guideline des RCOG wird auf die Diagnostik der Lutealphaseninsuffizienz nicht näher eingegangen. Die Autoren der ESHRE-Guideline nennen ein Progesteronlevel von < 10 ng/ml oder die Summe von 3 Serum-Progesteronwerten unter 30 ng/ml als Grenzwert. Eine niedrige Sensitivität und Spezifität würden hingegen Temperaturkurve, Länge der Lutealphase (< 11 Tage) bzw. Durchmesser der präovulatorischen Follikel aufweisen 37 .

Ein möglicher positiver Effekt einer Metformingabe zur Reduktion der Abortrate konnte anhand der aktuellen Datenlage bislang nicht bewiesen werden 38 . Daher wird von keiner Leitlinie eine Empfehlung zur Metformingabe bei RSA ausgesprochen. Die positiven Effekte einer Gewichtsreduktion bei adipösen Patientinnen wirken sich im Zusammenhang mit RSA günstig aus: eine Kohortenstudie aus Dänemark zeigte, dass die Abortrate ab einem BMI ≥ 30 kg/m 2 steigt 39 . Hieraus leitet sich die Empfehlung der AutorInnen der S2k-Leitlinie der DGGG/OEGGG/SGGG zur Gewichtsreduktion bei Frauen mit RSA und einem erhöhten BMI ab. Auch die ESHRE empfiehlt eine Lebensstilberatung, welche Effekte der Ernährung, des Rauchens und Alkoholkonsums umfassen sollte.

Im Falle einer Hypothyreose wird einheitlich eine Einstellung des TSH-Wertes unter 2,5 mU/ml empfohlen 40 . Ebenso sollen die TSH-Werte überwacht werden. Die Autoren der deutschsprachigen Leitlinie empfehlen eine Anpassung der Thyroxin-Dosierung um 50% der präkonzeptionellen Dosierung in der Schwangerschaft, insbesondere bei erhöhten Schilddrüsenautoantikörpern.

Die ESHRE erwähnt Schilddrüsendysfunktionen und das Vorkommen von Schilddrüsenautoantikörpern als Ursache für Störungen der Follikulogenese, Spermatogenese, Fertilisation und Embryogenese und somit als Ursache für Subfertilität und RSA 41 . Die Autoren legen sich ebenfalls auf ein Ziel-TSH von ≤ 2,5 mU/ml fest und plädieren für eine Substitution des Schilddrüsenhormons 42 ,  43 .

Die Therapie einer Hyperprolaktinämie mit Bromocriptin wird von der ESHRE sowie von der ASRM empfohlen.

Die derzeit inkonsistente Datenlage zur Definition der Lutealphaseninsuffizienz lässt keine Schlussfolgerung bezüglich Therapieempfehlungen zu 37 ,  44 ,  45 . In der deutschsprachigen Leitlinie wird jedoch die Berücksichtigung einer Lutealphaseninsuffizienz bei der Therapie von RSA empfohlen 46 . Zu einem ähnlichen Schluss gelangen die Autoren der ASRM-Empfehlungen, da eine Substitution von Progesteron in der Lutealphase in ausgewählten Fällen einen Benefit erzielen kann. Die Autoren der Leitlinien des RCOG bzw. der ESHRE empfehlen weder eine Abklärung noch eine Therapie der Lutealphaseninsuffizienz.

Angeborene thrombophile Gerinnungsstörungen sind als prädisponierende Faktoren für thromboembolische Ereignisse etabliert und werden zudem als Risikofaktoren für RSA diskutiert. Bis zu 15% der kaukasischen Bevölkerung haben eine entsprechende Gerinnungsstörung 47 . In der Tat weisen Patientinnen mit anamnestischen habituellen Fehlgeburten und einer nachgewiesenen Faktor-V-Leiden-(FVL-) oder Prothrombin-Mutation ein erhöhtes Abortrisiko im Vergleich zu nicht thrombophilen RSA-Patientinnen in einer Folgeschwangerschaft auf 48 . Auch ein Mangel der antithrombogenen Proteine S und C sowie Antithrombin wird als Abortrisiko angesehen. Während die Konzentrationen an Protein C und S in einer Schwangerschaft eine physiologische Verminderung aufweisen – und somit in der Gravidität sowie mindestens 6 Wochen danach nur eingeschränkt beurteilbar sind – sind die genetischen Untersuchungen auf eine Faktor-V-Leiden- bzw. Prothrombin-Mutation hiervon unabhängig. Für eine Bestimmung von D-Dimeren wird keine Indikation gesehen 7 . Auch wird aktuell ein „Thrombophilie-Screening“ bei anamnestischen Schwangerschaftskomplikationen in Übersichtsarbeiten als nicht indiziert angesehen 49 . Noch komplexer ist jedoch die Frage der therapeutischen Konsequenz eines auffälligen Befundes.

Die aktuelle ESHRE-Leitlinie empfiehlt kein Screening auf hereditäre Thrombophilien bei der ratsuchenden Frau mit RSA, mit der Ausnahme von wissenschaftlichen Fragestellungen und bei weiteren Risikofaktoren für Thromboembolien. Die ASRM-Empfehlungen befürworten nuanciert eine Thrombophilieabklärung bei RSA bei positiver Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Ereignisse, während die RCOG-Leitlinie sich zu dieser Fragestellung nicht explizit äußert. Am spezifischsten ist die deutschsprachige Empfehlung, die eine weitergehende Abklärung nur für Frauen mit Risiken für thromboembolische Ereignisse befürwortet und dabei zur Abklärung auf Faktor-V-Leiden- und Prothrombin-Mutationen sowie der Aktivitätsbestimmung von Antithrombin, Protein C und S rät. Eine Indikation zur Thrombophilieabklärung zur Abortprophylaxe – und somit aus embryonaler Indikation – sieht die DGGG/OEGGG/SGGG-Leitlinie nicht.

Trotz vielfältiger Effekte von Heparinen auf molekularer Ebene 50 liegen aktuell keine hochrangigen prospektiv-randomisierten Studien vor, die einen eindeutigen Nutzen einer Antikoagulation mit einem niedermolekularen Heparin zur Abortprävention bei Frauen mit RSA mit oder ohne nachgewiesene hereditäre Thrombophilie aufzeigen 51 ,  52 ,  53 ,  54 ,  55 ,  56 .

Eine individualisierte Vorgehensweise scheint aus maternaler Indikation notwendig, wenn durch Gerinnungsstörungen ein deutlich erhöhtes Risiko venöser Thromboembolien (VTE) bei thrombophilen Schwangeren besteht.

Sowohl die ESHRE als auch die DGGG/OEGGG/SGGG-Leitlinie raten zu einer Antikoagulation in der Schwangerschaft nur im Falle einer maternalen Indikation: Bei hereditärer Thrombophilie soll eine Behandlung nur zur Thromboseprophylaxe der Mutter (sowie im Rahmen von Studien) erfolgen. Die ASRM und die RCOG-Leitlinie geben keine expliziten Empfehlungen ab, wobei die britische Leitlinie einen Querverweis auf die Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe gibt.

Um eine Abstoßung des Fetus durch das Immunsystem der Mutter zu verhindern, sind verschiedene Mechanismen notwendig. Bisherige Studien zu immunologischen Aspekten bei RSA konzentrieren sich auf das Antiphospholipidsyndrom (APLS), Autoantikörper, Zytokine, HLA-Polymorphismen und HLA-Expression auf Trophoblasten sowie natürliche Killerzellen in peripherem Blut und im Endometrium.

Antiphospholipidsyndrom

Als etablierter Risikofaktor für RSA gilt das APLS, welches bei 5 – 20% der RSA-Patientinnen auftritt und die Definition rezidivierender Spontanaborte bereits in seinen Diagnosekriterien beinhaltet ( Tab. 4 ) 57 . Zu den Diagnosekriterien zählen einerseits klinische Kriterien, wie arterielle oder venöse Thrombosen und Schwangerschaftskomplikationen (≥ 1 Abort nach der 10. SSW oder ≥ 3 Aborte vor der 10. SSW), sowie andererseits serologische Kriterien, wie der mindestens 2-malige Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern (ACA: Anti-Cardiolipin-AK, Anti-β2-Glykoproteine, LAC: Lupusantikoagulans) 58 . Die Antiphospholipid-Antikörper-Titer sollten 12 Wochen nach Erstbestimmung erneut kontrolliert werden, und auch dann erneut im mittleren bis hohen Bereich liegen (> 99. Perzentile gemessen an unauffälligen Probanden) 59 . Pathophysiologisch werden eine erhöhte Thromboseneigung sowie direkte Einflüsse auf den Trophoblasten diskutiert 60 . Auch proinflammatorische Zytokine wie TNF, IL-1 und IL-6 werden im Rahmen eines APLS vermehrt sezerniert und führen zu einer erhöhten Aktivierung des Immunsystems 61 . Alle Guidelines empfehlen die Testung von IgG/IgM ACA, LAC und β2-Glykoprotein-I-Antikörpern – wobei die RCOG-Leitlinie die β2-Glykoprotein-I-Antikörper nicht dezidiert erwähnt. Beim Vorliegen von klinischen Manifestationen (Livedo reticularis, Ulzerationen, renalen Mikroangiopathien, neurologische und kardiale Störungen) sollte gemäß der DGGG/OEGGG/SGGG ein „non-criteria APLS“ abgeklärt werden.

Tab. 4  Diagnosekriterien APLS (modifiziert nach 59 ). Ein APLS kann diagnostiziert werden, wenn mindestens ein klinisches und ein laborchemisches Kriterium erfüllt werden.

klinische Kriterien	Laborkriterien (2-maliger Nachweis im Abstand von 12 Wochen)
APLS = Antiphospholipidsyndrom, SSW = Schwangerschaftswoche, Ak = Antikörper
≥ 1 venöse oder arterielle Thrombose ≥ 1 unerklärte Fehlgeburt bei morphologisch unauffälligen Feten > 10 SSW ≥ 3 unerklärte Fehlgeburten < 10. SSW ≥ 1 Frühgeburt < 34. SSW aufgrund einer Plazentainsuffizienz oder Prä-/Eklampsie	Anti-Cardiolipin-Ak (IgM, IgG): mittlere bis hohe Titer Anti-β2-Glykoprotein-1-Ak (IgM, IgG): hohe Titer Lupusantikoagulans

Weitere immunologische Auffälligkeiten

Bestehen Lebensmittelsensitivitäten, kann nach der deutschsprachigen Leitlinie zum Ausschluss einer Zöliakie die Testung von IgA-Transglutaminase-Antikörpern in Betracht gezogen werden. So konnte gezeigt werden, dass ca. 6% der Frauen mit Zöliakie unter RSA leiden und RSA-Patientinnen mit einer Zöliakie von einer glutenfreien Diät profitieren können 62 ,  63 ,  64 . Andere Fachgesellschaften empfehlen keine Testung auf Zöliakie.

Antinukleäre Antikörper (ANA) geben einen Hinweis auf eine autologe Aktivierung des Immunsystems. Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 1996 zeigte in 10 von 12 Fallkontrollstudien bei Patientinnen mit RSA eine erhöhte Prävalenz von ANA im Vergleich zu gesunden Kontrollen 65 . Diese Veränderungen waren jedoch nicht in allen Studien signifikant. Dennoch enthält aktuell nur die Leitlinie der ESHRE die Empfehlung Testung von ANA im Falle von RSA – wenn auch nur zur möglichen Ursachenerklärung. Da höhere ANA-Titer mit Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes und dem Sjögren-Syndrom in Verbindung gebracht werden 66 ,  67 , empfiehlt die DGGG/SGGG/OEGGG im Falle des Nachweises von erhöhten ANA eine intensivierte Diagnostik zum Ausschluss dieser Erkrankungen. Hierbei sollten die Antikörper weiter differenziert werden (SS-A/RO- und SS-B/LAC-Antikörper), um ein neonatales Lupussyndrom oder einen fetalen AV-Block frühzeitig zu diagnostizieren.

Die Leitlinie der DGGG/OEGGG/SGGG empfiehlt im Falle einer bereits existierenden autoimmunologischen Störung bereits eine präkonzeptionelle interdisziplinäre Betreuung, ohne diese jedoch genauer zu spezifizieren.

Darüber hinaus kann gemäß der ESHRE eine mögliche Testung von HLA-DRB1 bei skandinavischen Frauen mit sekundären Spontanaborten (sRSA) durchgeführt werden. Eine Unterscheidung zwischen primären und sekundären RSA hinsichtlich immunologischer Risikofaktoren wird nur hinsichtlich einer möglichen Testung von HLA-DRB1 in der Leitlinie der ESHRE diskutiert, erscheint aber vor dem Hintergrund aktueller Studien sinnvoll 68 ,  69 .

Alle Leitlinien raten zur Therapie des APLS durch die Gabe von Low Dose Aspirin (75 – 100 mg täglich) in Kombination mit unfraktioniertem/niedermolekularem Heparin, was auch von einer aktuellen Cochrane-Analyse unterstützt wird 70 . Nur die DGGG/OEGGG/SGGG und die ESHRE konkretisieren die Einnahme: Die Therapie sollte zeitgleich mit dem positiven Schwangerschaftstest begonnen werden. Die DGGG/OEGGG/SGGG determiniert zusätzlich das Ende der Aspiringabe mit der Schwangerschaftswoche 34 + 0 und das Ende der Heparingabe auf 6 Wochen post partum. Dies gilt ebenfalls für das „non-criteria“ APLS.

Weitere Immunmodulatorische Therapien

Die deutschsprachige Leitlinie empfiehlt die Gabe von Immunoglobulinen, allogener Lymphozytenübertragung, Lipidinfusionen, TNF-α-Blockern und Glukokortikoiden nur im Rahmen von klinischen Studien. Demgegenüber weist die RCOG auf die Möglichkeit einer Erhöhung der maternalen und fetalen Morbidität bei Gabe von immunmodulatorischen Therapien hin. Ursächlich für die unterschiedlichen Empfehlungen kann die variierende Herausgabe der Leitlinien (zwischen 2011 und 2018) sein.

Schlussfolgerung

Die Diagnostik bei Paaren mit RSA stellt eine besondere Herausforderung an die behandelnden Ärzte dar. Eine ausführliche Anamnese sollte neben gynäkologischen Aspekten, die den unterschiedlichen Ablauf der Fehlgeburten detailliert erfasst, auch eine eingehende Familienanamnese beinhalten. Dabei ist ein klar strukturiertes und standardisiertes diagnostisches Vorgehen ratsam, um den Paaren den Umfang der weiteren Diagnostik zu erläutern und im weiteren Verlauf auch eine zielgerichtete Therapie einzuleiten. Jedoch erschwert das Vorliegen unterschiedlicher Leitlinienempfehlungen die Entscheidung hinsichtlich der notwendigen Diagnostik und Therapie. Dies beginnt bereits bei dem Zeitpunkt, ab dem eine Diagnostik durchgeführt wird, da die Leitlinien verschiedene Definitionen für RSA verwenden. Bei genauer Betrachtung scheint jedoch – wie in der Empfehlung der ASRM aufgeführt – eine diagnostische Abklärung der häufigsten Ursachen bereits nach 2 klinischen Schwangerschaften gerechtfertigt. Dies konnte auch durch eine aktuelle Metaanalyse unterstrichen werden 71 . In dieser Metaanalyse konnte kein Unterschied in der Prävalenz von uterinen Anomalien (wie Uterus subseptus, Uterus bicornis, unicornis, Polypen oder Adhäsionen) und einem APLS bei Frauen mit 2 oder 3 Aborten festgestellt werden. Ob die Prävalenz von Chromosomenanomalien, Thrombophilien und Schilddrüsenerkrankungen sich nach 2 oder 3 Aborten unterscheidet, konnte anhand dieser Metaanalyse nicht abschließend geklärt werden 71 . Dass in der Frage, ab wann eine Abklärung empfohlen wird, nicht nur das Alter sowie die Schwangerschaftsanamnese in Betracht gezogen werden sollten, konnte eine aktuelle dänische Registerstudie anschaulich zeigen. Ein Prädiktionsmodell für die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt allein auf Basis dieser 2 Parameter war dabei nicht ausreichend 72 . Daher sollte die Entscheidung, ab wie vielen Fehlgeburten mit der Abklärung begonnen wird, sowohl vom Alter der Frau als auch von der Anzahl bereits stattgehabter Fehlgeburten sowie von anderen Erkrankungen der Mutter abhängen 71 ,  72 ,  73 .

Darüber hinaus zeigt sich, dass die Leitlinien in den wesentlichen, zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung (Unterschiede zwischen den einzelnen Leitlinien bis zu 8 Jahre) evidenzbasierten Diagnostik- und Therapieempfehlungen übereinstimmen ( Tab. 2 und 3 , Unterschiede in fett markiert). Dazu zählt, dass der Ausschluss anatomischer Malformationen, eines APLS sowie von Schilddrüsendysfunktionen erfolgen sollte. Ebenso empfehlen die Leitlinien die Durchführung einer Chromosomenanalyse beider Partner präkonzeptionell, wobei die RCOG dies nur bei Nachweis einer strukturellen Chromosomenstörung im Abortmaterial empfiehlt.

Risikofaktoren wie die Lutealphaseninsuffizienz können aufgrund der aktuell fehlenden Definition und daraus hervorgehender kontroverser Studienlage keinen Eingang in evidenzbasierte Leitlinienempfehlungen finden. Neuere Risikofaktoren wie eine CE finden nur in der deutschsprachigen und der ESHRE-Leitlinie Erwähnung, da die RCOG- und die ASRM-Empfehlungen schlicht zu alt sind, um neuere Entwicklungen zu beinhalten. Zuletzt lassen sich die Unterschiede in den Empfehlungen auf den komplexen Konsensus-Prozess im Rahmen der Leitlinienarbeit zurückführen, welcher nicht selten dazu führt, dass neuere diagnostische und therapeutische Methoden keinen Eingang in die Empfehlungen finden – was auch gesundheitsökonomische Ursachen haben kann. Da individuelle Situationen ein angepasstes Vorgehen verlangen, muss ggf. von den jeweils gültigen Leitlinien abgewichen werden. Die vom Autorenteam im Normalfall empfohlenen diagnostischen und therapeutischen Ansätze sind in den Tab. 2 und 3 kursiviert und entsprechen weitestgehend den Empfehlungen der DGGG/OEGGG/SGGG. Eine Erweiterung des diagnostischen Spektrums sollte jedoch selbstverständlich nur unter Berücksichtigung der jeweiligen klinischen Situation erfolgen.