Heyde's Syndrome: Therapeutic Strategies and Long-Term Follow-Up.

BACKGROUND: Heyde's syndrome is the association of severe aortic stenosis with episodes of gastrointestinal bleeding due to angiodysplastic lesion. Little is known about the factors associated with new episodes of bleeding and long-term outcomes. Furthermore, most data are restricted to case reports and small case series.
OBJECTIVE: To assess the clinical, laboratory and echocardiography profile of patients with Heyde's syndrome who underwent valve intervention or drug therapy.
METHODS: Prospective cohort of 24 consecutive patients from 2005 to 2018. Clinical, laboratory and echocardiography data were assessed, as well as those related to valve intervention and outcomes after diagnosis. A P <0.05 was used to indicate statistical significance.
RESULTS: Half of the 24 patients presented with bleeding requiring blood transfusion on admission. Angiodysplasias were more frequently found in the ascending colon (62%). Valve intervention (surgical or transcatheter) was performed in 70.8% of the patients, and 29.2% remained on drug therapy. News episodes of bleeding occurred in 25% of the cases, and there was no difference between clinical and intervention groups (28.6 vs 23.5%, p = 1.00; respectively). Mortality at 2-year and 5-year was 16% and 25%, with no difference between the groups (log-rank p = 0.185 and 0.737, respectively).
CONCLUSIONS: Patients with Heyde's syndrome had a high rate of bleeding requiring blood transfusion on admission, suggesting that it is a severe disease with high mortality risk. No difference was found between clinical and intervention group regarding the rate of rebleeding and late mortality.

Introdução

A associação entre sangramento gastrointestinal por lesões angiodisplásicas e estenose aórtica importante é denominada síndrome de Heyde e foi descrita por Edward Heyde em 1958.[1] Desde então, ainda há controvérsias sobre a patogênese de tal síndrome, e o único fator que comprovadamente predispõe a sangramentos nessa população é a presença da deficiência adquirida do fator de von Willebrand ( von Willebrand factor , vWF) decorrente do estresse hemodinâmico no orifício valvar aórtico estenótico.[2 - 6]

A síndrome de Heyde é descrita em 1,7% dos pacientes com estenose aórtica importante e, apesar de sua prevalência, pouco é conhecido sobre seus aspectos epidemiológicos, e a maioria das publicações relacionadas a essa entidade são relatos de casos e pequenas séries.[5] A indicação de intervenção valvar nesses pacientes segue as diretrizes atuais e, apesar de não existirem recomendações específicas, alguns centros advogam intervenção para redução de sangramento independente da presença de sintomas ou complicadores.[7 - 9] Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os aspectos clínicos, laboratoriais e ecocardiográficos, além da mortalidade e de complicações após intervenção valvar ou tratamento clínico, em uma série de casos de pacientes com síndrome de Heyde.

Métodos

Trata-se de uma coorte prospectiva que avaliou pacientes com estenose aórtica importante em um centro terciário entre 2005 e 2018. A estenose aórtica importante foi definida como a presença de área valvar aórtica ≤ 1,0 cm2, gradiente transaórtico médio > 40 mmHg ou velocidade de pico > 4,0 m/s pelo ecocardiograma transtorácico.[9] Pacientes com história de sangramento gastrointestinal e angiodisplasia documentada por colonoscopia e/ou endoscopia digestiva alta foram selecionados. Foram avaliados dados clínicos, laboratoriais, ecocardiográficos e relacionados ao tratamento indicado. Os critérios de exclusão foram: presença de outras condições que pudessem justificar o sangramento (como úlcera gástrica ou neoplasias), insuficiência aórtica importante ou valvopatia mitral primária anatomicamente importante. A indicação da intervenção valvar foi realizada de acordo com a escolha do médico assistente e seguindo as diretrizes vigentes.[9 , 10] Para fins comparativos, dividimos os pacientes em dois grupos, de acordo com o tratamento escolhido (intervenção valvar vs. tratamento clínico medicamentoso). Avaliamos mortalidade e complicações perioperatórias em 30 dias e, após, através de contato telefônico. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa institucional, tendo sido solicitada a dispensa do termo de consentimento.

Análise estatística

As variáveis contínuas e categóricas foram apresentadas como mediana (intervalo interquartil) e frequências ou porcentagens, respectivamente. A normalidade das variáveis foi avaliada com o teste de Kolmogorov-Smirnov. Variáveis contínuas foram analisadas através do teste de Mann-Whitney e variáveis categóricas através teste chi-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. A mortalidade em 5 anos foi avaliada utilizando teste Log-rank. Todos os testes foram bicaudais, e um valor de p < 0,05 foi utilizado para indicar significância estatística. O software SPSS versão 20 (IBM, Armonk, New York, USA) foi utilizado para analisar os dados.

Resultados

Um total de 24 pacientes apresentou perfil para inclusão no estudo. As características basais da população estão descritas na Tabela 1 . A mediana etária foi de 77 [70-82] anos, 50% dos pacientes eram do sexo feminino, e encontramos uma alta prevalência de comorbidades como hipertensão arterial sistêmica (79,2%), diabetes (41,7%) e doença arterial coronariana (41,7%). Todos os pacientes apresentaram sangramento gastrointestinal, porém 50% receberam transfusão de concentrados de hemáceas na admissão. Apenas 33,3% faziam uso de antiagregantes plaquetários (aspirina), e 8,3% de anticoagulação com varfarina. Não houve diferença em relação aos sangramentos com necessidade de transfusão comparando os pacientes em uso de aspirina vs. aqueles sem essa medicação (62,5 vs. 43,8%, respectivamente; p = 0,385), assim como em relação ao uso de varfarina, já que os únicos dois pacientes em uso dessa medicação não apresentaram novos sangramentos.

Tabela 1

– Características clínicas, laboratoriais e ecocardiográficas basais da população estudada

	Total (n=24)	Intervenção (n=17)	Clínico (n=7)	p
Características clínicas
Idade (anos)	77 [70-82]	76 [68-81]	82 [81-87]	0,069
Sexo feminino, n (%)	12 (50,0)	7 (41,2)	5 (71,4)	0,371
Diabetes mellitus, n (%)	10 (41,7)	7 (41,2)	3 (42,9)	1,000
Hipertensão, n (%)	19 (79,2)	15 (88,2)	4 (57,1)	0,126
Fibrilação atrial, n (%)	4 (16,7)	3 (17,6)	1 (14,3)	1,000
Doença arterial coronariana, n (%)	10 (41,7)	8 (47,1)	2 (8,6)	0,653
EuroSCORE II (%)	1,78 [1,44-3,42]	1,71 [1,31-2,81]	2,41 [1,57-7,55]	0,371
STS (%)	2,43 [1,60-4,42]	2,21 [1,49-3,95]	4,8 [1,93-6,04]	1,000
Sintomas
Dispneia (NYHA III/IV), n (%)	14 (58,3)	10 (58,8)	4 (57,1)	1,000
Angina, n (%)	3 (12,5)	3 (17,6)	0 (0)	0,530
Sangramento gastrointestinal com necessidade de transfusão, n (%)	12 (50,0)	9 (52,9)	3 (42,9)	1,000
Medicações
Inibidores da ECA ou BRA, n (%)	10 (41,7)	8 (47,1)	2 (28,6)	0,653
Betabloqueadores, n (%)	6 (25,0)	4 (23,5)	2 (28,6)	1,000
Antiagregantes plaquetários, n (%)	8 (33,3)	5 (29,4)	3 (42,9)	0,647
Diuréticos, n (%)	17 (70,8)	11 (64,7)	6 (85,7)	0,625
Estatinas, n (%)	9 (37,5)	6 (35,3)	3 (42,9)	1,000
Digoxina, n (%)	3 (12,5)	2 (11,8)	1 (14,3)	1,000
Anticoagulação oral, n (%)	2 (8,3)	2 (11,8)	0 (0)	1,000
Parâmetros ecocardiográficos
Gradiente transaórtico médio, mmHg	49 [42-57]	53 [42-57]	42 [39-59]	0,141
Velocidade de pico aórtica, m/s	4,5 [4,0-4,9]	4,5 [4,0-5,1]	4,4 [4,0-4,8]	0,381
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo, %	64 [56-68]	64 [55-68]	65 [55-69]
Área valvar aórtica, cm2	0,66 [0,60-0,70]	0,66 [0,60-0,70]	0,66 [0,60-0,70]	1,000
Insuficiência aórtica moderada, n (%)	2 (8,3)	1 (5,9)	1 (14,3)	0,507
Insuficiência mitral funcional moderada/importante, n (%)	7 (29,2)	5 (29,4)	2 (28,6)	1,000
Insuficiência tricúspide moderada/importante, n (%)	3 (12,5)	1 (5,9)	2 (28,6)	0,194
Dados laboratoriais
Hemoglobina, g/dL	10,1 [8,2-11,4]	10,4 [8,5-12,6]	9,1 [6,3-11]	1,000
Hemoglobina < 7,0 g/dL na admissão, n (%)	4 (17,4)	1 (6,3)	3 (42,9)	0,067
Hemoglobina < 9,0 g/dL na admissão, n (%)	8 (34,8)	5 (51,3)	3 (42,9)	0,657
Hematócrito, %	32 [25-34]	32 [27-36]	27 [22-33]	0,657
Plaquetas, /mm3	210 000 [155 000-281 000]	208 000 [149 000-267 500]	270 000 [175 000-299 000]	0,667
Tempo de protrombina, seg	15,3 [13,2-16,2]	14,6 [12,7-16,1]	15,9 [15,3-17,9]	0,193
Atividade protrombínica, %	78,7 [71,8-92,0]	83,6 [73,5-92,0]	71,8 [63,0-89,8]	0,371
Relação de tempos (TP/TR)	1,1 [1,0-1,2]	1,0 [1,0-1,1]	1,2 [1,0-1,2]	0,650
RNI	1,1 [1,0-1,2]	1,0 [1,0-1,1]	1,2 [1,0-1,3]	0,137
TTPA, seg	29,5 [28,2-33,9]	29,3 [28,3-31,]	30,0 [28,1-36,5]	0,361
Clearance de creatinina, mL/min/1,73m2	59 [48-75]	61 [52-70]	28 [28-77]	1,000
Ureia, mg/dL	50 [41-70]	47 [38-56]	71 [50-138]	0,193

BRA: bloqueador do receptor da angiotensina; ECA: enzima conversora da angiotensina; NYHA: New York Heart Association; RNI: razão normalizada internacional; TP: tempo de protrombina; TR: tempo de reptilase; TTPA: tempo de tromboplastina parcial ativada.

Todos os pacientes eram portadores de estenose aórtica de etiologia degenerativa, com mediana de gradiente transaórtico médio de 49 [42-57] mmHg, área valvar aórtica de 0,66 [0,60-0,70] cm2 e velocidade de pico de 4,5 [4,0-4,9] m/s. A mediana da fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi de 64 [56-68] %. O restante das características ecocardiográficas está descrito na Tabela 1 , assim como os dados laboratoriais. A hemoglobina basal era de 10,1 [8,2-11,4] g/dL, e 17,4% e 34,8% dos pacientes apresentavam hemoglobina < 7,0 e < 9,0 mg/dL na admissão, respectivamente. Os valores do coagulograma eram normais, com exceção de um paciente em anticoagulação oral com razão normalizada internacional (RNI) de 1,7. Em relação à colonoscopia e à endoscopia digestiva alta, os dados basais estão descritos na Tabela 2 . Todos os pacientes apresentavam angiodisplasia, 50,0% diagnosticada na colonoscopia, 33,3% na endoscopia digestiva alta, e 16,6% em ambas. As lesões foram mais frequentemente encontradas no cólon ascendente (62,5%) e no estômago (37,5%). Tratamento das lesões com cauterização ou argônio ocorreu em 41,7% dos casos.

Tabela 2

– Características da colonoscopia e endoscopia digestiva alta

	Total (n=24)	Intervenção (n=17)	Clínico (n=7)	p
Angiodisplasia, n (%)*
Cólon ascendente, n (%)	15 (62,5)	9 (52,9)	6 (85,7)	0,191
Cólon transverso, n (%)	2 (8,3)	0 (0)	2 (28,6)	0,076
Estômago, n (%)	9 (37,5)	7 (41,2)	2 (28,6)	0,669
Cólon descendente, n (%)	4 (16,7)	1 (5,9)	3 (42,9)	0,059
Duodeno, n (%)	5 (20,8)	4 (23,5)	1 (14,3)	1,000
Jejuno, n (%)	4 (16,7)	2 (11,8)	2 (28,6)	0,552
Divertículos, n (%)	13 (54,2)	8 (47,1)	5 (71,4)	0,386
Pólipos, n (%)	8 (3,3)	7 (41,2)	1 (14,3)	0,352
Cauterização ou aplicação de argônio, n (%)	10 (41,7)	9 (52,9)	1 (14,3)	0,172

*A soma pode ser maior que 100% pois pacientes podem apresentar mais do que uma localidade da angiodisplasia.

Intervenção valvar vs. tratamento clínico

Os dados relacionados à intervenção e a eventos estão descritos na Tabela 3 . Em nosso estudo, sete (29,2%) pacientes foram mantidos em tratamento clínico, e 17 (70,8%) foram submetidos à intervenção valvar aórtica, sendo que em 70,5% foi implantada prótese biológica, em 17,6%; prótese mecânica; em 11,7%, implante transcateter de bioprótese aórtica (TAVR); e, em 23,5%, foi realizada revascularização miocárdica concomitante. A mortalidade em 30 dias e 1 ano do grupo intervenção foi de 11,8% e 23,5%, respectivamente. Não encontramos diferenças relacionadas às características basais, laboratoriais, ecocardiográficas nem relacionadas à endoscopia digestiva alta e colonoscopia na comparação entre os grupos (Tabelas 1 e 2). Além disso, a taxa de novos sangramentos foi semelhante nos grupos de tratamento clínico vs. intervencionista (28,6 vs. 23,5%, respectivamente; p=1,000). Dos pacientes do grupo intervenção que apresentaram novos sangramentos gastrointestinais, dois deles necessitaram transfusão de concentrado de hemáceas, e em nenhum desses pacientes a prótese mecânica havia sido implantada. A indicação da intervenção valvar foi presença de sintomas em 15 (88,2%) casos e sangramentos com necessidade de transfusão de concentrados de hemáceas em dois (11,7%) casos. Os óbitos em 1 ano foram decorrentes de: endocardite infecciosa em um caso, sepse em um caso, e choque cardiogênico em dois casos.

Tabela 3

– Características da intervenção e eventos em 30 dias

	Intervenção (n=17)	Clínico (n=7)	p
Prótese biológica, n (%)	12 (70,5)	-	-
Prótese mecânica, n (%)	3 (17,6)	-	-
Revascularização miocárdica concomitante, n (%)	4 (23,5)	-	-
TAVR, n (%)	2 (11,7)
Mortalidade em 30 dias, n (%)	2 (11,8)	0 (0)	1,000
Mortalidade em 1 ano, n (%)	4 (23,5)	0 (0)	0,283
Acidente vascular cerebral incapacitante, n (%)	1 (5,9)	-	-
Derrame pericárdico, n (%)	3 (17,6)	-	-
Fibrilação atrial, n (%)	6 (35,3)	-	-
Reabordagem, n (%)	2 (11,8)	-	-
Sangramento gastrointestinal, n (%)	4 (23,5)	2 (28,6)	1,000
Sangramento gastrointestinal com necessidade de transfusão, n (%)	2 (11,8)	2 (28,6)	0,552

TAVR indica implante de bioprótese aórtica transcateter, do inglês transcatheter aortic valve replacement.

Três pacientes do grupo intervenção foram submetidos a nova colonoscopia devido a recorrência de sangramento, sendo evidenciada manutenção das lesões angiodisplásicas nas mesmas localidades encontradas antes da intervenção valvar.

A indicação do manejo clínico medicamentoso em sete (29,2%) pacientes foi devido à escolha do paciente e/ou do médico assistente em função da idade, da fragilidade clínica e de outras comorbidades. A mediana do seguimento após diagnóstico da síndrome de Heyde foi de 24 [12-54] meses, e a mortalidade global no seguimento de 2 e 5 anos foi de 16% e 25%, respectivamente, sem diferença entre os grupos (log-rank p = 0,185 e 0,737, respectivamente).

Para avaliar o impacto do longo intervalo de inclusão, dividimos os pacientes de acordo com a mediana de inclusão: 2005-2010 (n=13) e 2011-2018 (n=11) (Tabelas Suplementares 1 e 2). Apenas a dosagem de ureia apresentou diferença significativa entre os grupos 2005-2010 e 2011-2018 (67 [51-87] vs. 44 [38-49] mg/dL, respectivamente; p=0,012). Não encontramos diferenças em relação às outras características basais, bem como em relação aos desfechos principais de mortalidade em 1 ano (15,4 vs. 18,2 %, respectivamente; p=1,000) e taxas de novos sangramentos (30,8 vs. 18,2%, respectivamente; p=0,649). Houve uma tendência a menor indicação de tratamento clínico isolado no grupo 2011-2018 (46,2 vs. 9,1 %, respectivamente; p=0,078), porém sem significância estatística.

Discussão

Os principais achados do presente estudo são: 1) 50% dos pacientes apresentaram sangramento gastrointestinal com necessidade de transfusão de hemáceas na admissão, demonstrando que a síndrome de Heyde é uma doença com potencial risco de morte; 2) não houve diferença nas taxas de ressangramento comparando pacientes submetidos ao tratamento intervencionista vs. tratamento clínico medicamentoso; 3) a sobrevida foi similar entre os grupos, inclusive no seguimento tardio; 4) o local de sangramento mais frequente foi o cólon ascendente.

A síndrome de Heyde é definida pela presença de estenose aórtica importante associada a sangramento gastrointestinal decorrente de angiodisplasias e, desde sua primeira descrição em 1958, sua fisiopatogênese não foi completamente elucidada.[1] Vasos angiodisplásicos são as anormalidades vasculares mais comumente encontradas no trato gastrointestinal, e sua prevalência certamente aumenta com a idade, assim como a prevalência da estenose aórtica.[2 , 4 , 11 , 13] Entretanto, a correlação entre estenose aórtica importante e a presença de lesões angiodisplásicas não parece ser casual. A obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo reduz o fluxo gastrointestinal devido ao achatamento dos padrões de onda dos pulsos arteriais. Tal alteração levaria a isquemia esplâncnica relativa, favorecendo assim a neoangiogênese.[4 , 14 - 17] Essa hipótese é corroborada por Greensteins et al.,[14] que estudaram a configuração da onda de pulso arterial na vasculatura mesentérica em pacientes com estenose aórtica, e por Stern et al.,[15] que avaliaram 33 pacientes com dispositivos de assistência ventricular não pulsátil e encontraram sangramentos decorrentes de angiodisplasias do intestino delgado em 13 deles. Além disso, a mucosa colônica isquêmica torna-se frágil, aumentado o risco de sangramento. Entretanto, o tratamento intervencionista da estenose aórtica não resolve as lesões angiodisplásicas, assim como documentado em três dos nossos casos, em que foi repetida a colonoscopia e/ou endoscopia digestiva alta após a intervenção valvar.[2] Ademais, o cólon ascendente foi o local onde as lesões foram mais frequentemente encontradas, assim como descrito na literatura.[12]

Outro fator que contribui para o sangramento das lesões angiodisplásicas é a deficiência adquirida do vWF. Os vWF são glicoproteínas multiméricas que se ligam ao fator VIII, contribuindo para a formação do trombo plaquetário e agindo como um mediador da adesão plaquetária.[2 , 3 , 6 , 18 , 19] Em situações de estresse de cisalhamento decorrente da estenose valvar aórtica, o vWF altera sua estrutura, ocorrendo proteólise desses multímeros mediada pela enzima A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS13).[2 , 3 , 6 , 18 , 19] Alguns autores sugerem que a intervenção valvar aórtica (cirúrgica ou transcateter) corrige tal deficiência do vWF, e drasticamente reduzindo a taxa de novos sangramentos.[5 , 6 , 11 , 12 , 19 - 21] Thompsom et al.,[12] em uma coorte de 34 anos, avaliaram 57 pacientes com síndrome de Heyde submetidos a troca valvar aórtica cirúrgica e demonstraram que 79% deles não apresentaram novos episódios de sangramento após a intervenção valvar após seguimento com mediana de 4,4 [0,1-15] anos. Os pacientes apresentavam características basais semelhantes às do nosso estudo, porém não havia grupo controle. Em nossa coorte de 13 anos e com mediana de seguimento de 2 [1-4,5] anos, 76,5% dos pacientes também não apresentaram novos episódios de sangramento após a intervenção valvar aórtica. Entretanto, não houve diferença quando estes foram comparados aos pacientes mantidos em tratamento clínico medicamentoso, sugerindo que a intervenção teria o mesmo impacto que o tratamento clínico em relação a novos episódios hemorrágicos em pacientes com síndrome de Heyde.

A síndrome de Heyde não é descrita nas diretrizes atuais de tratamento das doenças valvares. Entretanto, devido à sugestão de resolução do sangramento após a correção da estenose aórtica, alguns autores advogam a indicação de intervenção valvar em pacientes com essa condição, independente da presença de sintomas ou complicadores, assim como realizado em dois pacientes do presente estudo.[11 , 12 , 19 - 21] Um dado a favor da indicação de intervenção pela síndrome de Heyde é que esta pode ocasionar episódios com alto risco de mortalidade, assim como no estudo atual, em que metade dos pacientes necessitou de transfusão de concentrado de hemáceas na admissão. Em situações de anemia aguda, aqueles com estenose aórtica importante são incapazes de aumentar o débito cardíaco, devido à obstrução fixa da via de saída, sendo assim suscetíveis a eventos cardiovasculares, como insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio tipo 2. Apesar disso, 29,2% persistiram em tratamento clínico medicamentoso devido à escolha do paciente e do médico assistente. Pacientes do grupo clínico apresentavam uma tendência a serem mais idosos, porém sem outras diferenças estatisticamente significantes relacionadas às características basais. É importante salientar que tais pacientes foram acompanhados em um hospital terciário do sistema público de saúde brasileiro, no qual o TAVR não era uma opção terapêutica disponível no momento, justificando assim a alta taxa de tratamento conservador e os poucos casos de TAVR.

Limitações

O estudo atual sofre das limitações inerentes ao seu desenho. Um ponto importante é o tamanho da série que, apesar de relativamente pequena, até o presente momento é a maior série de casos de síndrome de Heyde da América Latina. Apesar disso, estamos sujeitos a erro tipo II para assegurar que o tratamento intervencionista não seja suficiente para a redução de eventos/novos sangramentos. Além disso, foi necessário longo tempo de inclusão, por se tratar de doença rara; todavia, a análise em relação ao tempo de inclusão não mostrou diferenças significativas. Outra limitação é o fato de que alguns aspectos, como fragilidade, pressão sistólica de artéria pulmonar, não puderam ser avaliados, devido às características do estudo, assim como não houve a avaliação da deficiência do vWF. Além disso, pacientes incluídos nos últimos anos tiveram menor seguimento, o que pode impactar a análise de sobrevida em longo prazo, apesar do ajuste estatístico pelo tempo de seguimento.

Conclusão

Em nossa coorte, pacientes com síndrome de Heyde tiveram alta taxa de sangramento com necessidade de transfusão sanguínea na admissão, sugerindo ser uma doença grave e com risco elevado de mortalidade. Não encontramos diferenças entre os grupos clínico e intervenção em relação a taxas de ressangramento e mortalidade tardia. Estudos prospectivos são necessários para confirmar se a intervenção valvar reduz a taxa de novos sangramentos e se a síndrome de Heyde deveria, por si só, ser indicativa de intervenção valvar. Entretanto, a raridade dessa entidade dificulta a realização de tais trabalhos.

Introduction

The association between gastrointestinal bleeding due to angiodysplastic lesions and severe aortic stenosis is named Heyde's syndrome and was described by Edward Heyde in 1958.[1] Since then, there have been controversies on the pathogenesis of this syndrome, and the only factor that predisposes to bleeding in this population is acquired von Willebrand factor (vWF) deficiency resulting from hemodynamic stress in the stenotic aortic valve.[2 - 6]

Heyde's syndrome is described in 1.7% of patients with severe aortic stenosis and, despite its prevalence, little is known about its epidemiological aspects. Most publications related to this entity are case reports and small case series.[5] The indication of valve intervention in these patients follows current guidelines and, although there are no specific recommendations, some centers advocate for intervention to reduce bleeding, regardless of the presence of symptoms or prognostic factors.[7 - 9] Therefore, the aim of this study was to evaluate clinical, laboratory, and echocardiography aspects, in addition to mortality rates and complications after valve intervention or clinical treatment, in a case series of patients with Heyde's syndrome.

Methods

This is a prospective cohort that assessed patients with severe aortic stenosis in a tertiary care center from 2005 to 2018. Severe aortic stenosis was defined as the presence of aortic valve area ≤ 1.0 cm[2] , mean transaortic gradient > 40 mmHg, or peak velocity > 4.0 m/s as measured by the transthoracic echocardiography.[9] Patients with history of gastrointestinal bleeding and angiodysplasia documented by colonoscopy and/or upper digestive tract endoscopy were selected. Clinical, laboratory and echocardiography data were assessed, as well as those related to the indicated treatment. Exclusion criteria were: presence of other conditions that could justify bleeding (such as gastric ulcer or neoplasms), severe aortic regurgitation, or anatomically severe primary mitral valve disease. Valve intervention was indicated according to physician's choice and followed current guidelines.[9 , 10] For comparative reasons, we divided patients into two groups, according to the chosen treatment (valve intervention vs drug therapy). We assessed mortality and perioperative complications at 30 days and later through telephone contact. This study was approved by the institutional ethical research committee, and there was a request to waive the requirement for a consent form.

Statistical analysis

Continuous and categorical variables were presented as median (interquartile range) and frequencies or percentages, respectively. The normality of variable distribution was assessed using the Kolmogorov-Smirnov test. Continuous variables were analyzed with the Mann-Whitney test, and categorical variables with the chi-square test or the Fisher's exact test, as appropriate. Five-year mortality was assessed using the Log-rank test. All tests were two-tailed, and A P <0.05 was used to indicate statistical significance.. The SPSS software, version 20 (IBM, Armonk, New York, USA) was used to analyze data.

Results

A total of 24 patients met inclusion criteria for the study. Baseline characteristics are described in Table 1 . Median age was 77 [70-82] years, 50% of patients were women, and there was a high prevalence of comorbidities such as systemic arterial hypertension (79.2%), diabetes (41.7%), and coronary artery disease (41.7%). All patients presented gastrointestinal bleeding, but 50% received red blood cell transfusion on admission. Only 33.3% were using platelet antiaggregants (aspirin), and 8.3% were on anticoagulation therapy with warfarin. There was no difference between patients using aspirin vs those not using this medication with regard to bleeding requiring transfusion (62.5 vs 43.8%, respectively; p = 0.385). The same was observed for the use of warfarin, since the only two patients using this medication did not have new episodes of bleeding.

Table 1

– Clinical, laboratory and echocardiography characteristics of the study population

	Total (N = 24)	Intervention (n = 17)	Clinical (n = 7)	p
Clinical characteristics
Age (years)	77 [70-82]	76 [68-81]	82 [81-87]	0.069
Female sex, n (%)	12 (50.0)	7 (41.2)	5 (71.4)	0.371
Diabetes mellitus, n (%)	10 (41.7)	7 (41.2)	3 (42.9)	1.000
Hypertension, n (%)	19 (79.2)	15 (88.2)	4 (57.1)	0.126
Atrial fibrillation, n (%)	4 (16.7)	3 (17.6)	1 (14.3)	1.000
Coronary heart disease, n (%)	10 (41.7)	8 (47.1)	2 (8.6)	0.653
EuroSCORE II (%)	1.78 [1.44-3.42]	1.71 [1.31-2.81]	2.41 [1.57-7.55]	0.371
STS (%)	2.43 [1.60-4.42]	2.21 [1.49-3.95]	4.8 [1.93-6.04]	1.000
Symptoms
Dyspnea (NYHA III/IV), n (%)	14 (58.3)	10 (58.8)	4 (57.1)	1.000
Angina, n (%)	3 (12.5)	3 (17.6)	0 (0)	0.530
Gastrointestinal bleeding requiring transfusion, n (%)	12 (50.0)	9 (52.9)	3 (42.9)	1.000
Medications
ACE inhibitors or ARB, n (%)	10 (41.7)	8 (47.1)	2 (28.6)	0.653
Beta-blockers, n (%)	6 (25.0)	4 (23.5)	2 (28.6)	1.000
Platelet antiaggregant drugs, n (%)	8 (33.3)	5 (29.4)	3 (42.9)	0.647
Diuretics, n (%)	17 (70.8)	11 (64.7)	6 (85.7)	0.625
Statins, n (%)	9 (37.5)	6 (35.3)	3 (42.9)	1.000
Digoxin, n (%)	3 (12.5)	2 (11.8)	1 (14.3)	1.000
Oral anticoagulation, n (%)	2 (8.3)	2 (11.8)	0 (0)	1.000
Echocardiography parameters
Mean transaortic gradient, mmHg	49 [42-57]	53 [42-57]	42 [39-59]	0.141
Aortic peak velocity, m/s	4.5 [4.0-4.9]	4.5 [4.0-5.1]	4.4 [4.0-4.8]	0.381
Left ventricular ejection fraction, %	64 [56-68]	64 [55-68]	65 [55-69]
Aortic valve area, cm2	0.66 [0.60-0.70]	0.66 [0.60-0.70]	0.66 [0.60-0.70]	1.000
Moderate aortic insufficiency, n (%)	2 (8.3)	1 (5.9)	1 (14.3)	0.507
Moderate/severe functional mitral insufficiency, n (%)	7 (29.2)	5 (29.4)	2 (28.6)	1.000
Moderate/severe tricuspid insufficiency, n (%)	3 (12.5)	1 (5.9)	2 (28.6)	0.194
Laboratory data
Hemoglobin, g/dL	10.1 [8.2-11.4]	10.4 [8.5-12.6]	9.1 [6.3-11]	1.000
Hemoglobin < 7.0 g/dL on admission, n (%)	4 (17.4)	1 (6.3)	3 (42.9)	0.067
Hemoglobin < 9.0 g/dL on admission, n (%)	8 (34.8)	5 (51.3)	3 (42.9)	0.657
Hematocrit, %	32 [25-34]	32 [27-36]	27 [22-33]	0.657
Platelets, /mm3	210 000 [155 000-281 000]	208 000 [149 000-267 500]	270 000 [175 000-299 000]	0.667
Prothrombin time, s	15.3 [13.2-16.2]	14.6 [12.7-16.1]	15.9 [15.3-17.9]	0.193
Prothrombin activity, %	78.7 [71.8-92.0]	83.6 [73.5-92.0]	71.8 [63.0-89.8]	0.371
Time ratio (PT/RT)	1.1 [1.0-1.2]	1.0 [1.0-1.1]	1.2 [1.0-1.2]	0.650
INR	1.1 [1.0-1.2]	1.0 [1.0-1.1]	1.2 [1.0-1.3]	0.137
APTT, s	29.5 [28.2-33.9]	29.3 [28.3-31.]	30.0 [28.1-36.5]	0.361
Creatinine clearance, mL/min/1.73m2	59 [48-75]	61 [52-70]	28 [28-77]	1.000
Urea, mg/dL	50 [41-70]	47 [38-56]	71 [50-138]	0.193

ACE: angiotensin-converting enzyme; APTT: activated partial thromboplastin time; ARB: angiotensin receptor blocker; IRN: international normalized ratio; NYHA, New York Heart Association; PT: prothrombin time; RT: reptilase time.

All patients had degenerative aortic stenosis, with median mean transaortic gradient of 49 [42-57] mmHg, valve aortic area of 0.66 [0.60-0.70] cm2, and peak velocity of 4.5 [4.0-4.9] m/s. Median left ventricular ejection fraction was 64 [56-68]%. Other echocardiography characteristics are described in Table 1 , as well as laboratory data. Baseline hemoglobin was 10.1 [8.2-11.4] g/dL, and 17.4% and 34.8% of patient had hemoglobin < 7.0 and < 9.0 mg/dL on admission, respectively. Results for the coagulogram test were normal, except for one patient on oral anticoagulant therapy with international normalized ratio (INR) of 1.7. With regard to colonoscopy and upper digestive tract endoscopy, baseline data are described in Table 2 . All patients had angiodysplasia, of which 50.0% were diagnosed in colonoscopy, 33.3% in upper digestive tract endoscopy, and 16.6% in both. Lesions were most frequently found in the ascending colon (62.5%) and in the stomach (37.5%). Treatment of lesions with cauterization or argon occurred in 41.7% of the cases.

Table 2

– Findings from colonoscopy and upper digestive tract endoscopy

	Total (n=24)	Intervention (n = 17)	Clinical (n = 7)	p
Angiodysplasia, n (%)*
Ascending colon, n (%)	15 (62.5)	9 (52.9)	6 (85.7)	0.191
Transverse colon, n (%)	2 (8.3)	0 (0)	2 (28.6)	0.076
Stomach, n (%)	9 (37.5)	7 (41.2)	2 (28.6)	0.669
Descending colon, n (%)	4 (16.7)	1 (5.9)	3 (42.9)	0.059
Duodenum, n (%)	5 (20.8)	4 (23.5)	1 (14.3)	1.000
Jejunum, n (%)	4 (16.7)	2 (11.8)	2 (28.6)	0.552
Diverticuli, n (%)	13 (54.2)	8 (47.1)	5 (71.4)	0.386
Polyps, n (%)	8 (3.3)	7 (41.2)	1 (14.3)	0.352
Cauterization or application of argon, n (%)	10 (41.7)	9 (52.9)	1 (14.3)	0.172

*The sum may be higher than 100% because the patients may present with angiodysplasia at more than one site.

Valve intervention vs drug therapy

Data related to intervention and to events are described in Table 3 . In our study, seven (29.2%) patients remained on clinical treatment, and 17 (70.8%) underwent aortic valve intervention, of which 70.5% received a biological prosthesis, 17.6%, a mechanical prosthesis; 11.7%, transcatheter aortic valve replacement (TAVR), and 23.5% underwent concomitant myocardial revascularization. Thirty-day and 1-year mortality in the intervention group was 11.8% and 23.5%, respectively. No differences were found between the groups with regard to baseline, laboratory and echocardiography characteristics or with regard to findings from upper digestive tract endoscopy and colonoscopy (Tables 1 and 2). Furthermore, the rate of new episodes of bleeding was similar between clinical treatment vs intervention group (28.6 vs 23.5%, respectively; p = 1.000). Of the patients in the intervention group who had new episodes of gastrointestinal bleeding, two required red blood cell transfusion, and none of these patients had received the mechanical prosthesis. Valve intervention was indicated due to presence of symptoms in 15 (88.2%) cases, and due to bleeding requiring red blood cell transfusion in two (11.7%) cases. Deaths at 1 year resulted from infectious endocarditis in one case, sepsis in one case, and cardiogenic shock in two cases.

Table 3

– Characteristics of intervention and events at 30 days

	Intervention (n = 17)	Clinical (n = 7)	p
Biological prosthesis, n (%)	12 (70.5)	-	-
Mechanical prosthesis, n (%)	3 (17.6)	-	-
Concomitant myocardial revascularization, n (%)	4 (23.5)	-	-
TAVR, n (%)	2 (11.7)
30-day mortality, n (%)	2 (11.8)	0 (0)	1.000
1-year mortality, n (%)	4 (23.5)	0 (0)	0.283
Major stroke, n (%)	1 (5.9)	-	-
Pericardial effusion, n (%)	3 (17.6)	-	-
Atrial fibrillation, n (%)	6 (35.3)	-	-
Reintervention, n (%)	2 (11.8)	-	-
Gastrointestinal bleeding, n (%)	4 (23.5)	2 (28.6)	1.000
Gastrointestinal bleeding requiring transfusion, n (%)	2 (11.8)	2 (28.6)	0.552

TAVR indicates transcatheter aortic valve replacement.

Three patients in the intervention group underwent another colonoscopy due to bleeding recurrence, which shown that the angiodysplastic lesions were still located at the same sites where they were found before valve intervention.

The indication for drug therapy in seven (29.2%) patients was made according to either patient's or assisting physician's choice due to age, frailty, and other comorbidities. Median follow-up after diagnosis of Heyde's syndrome was 24 [12-54] months, and overall mortality at 2-year and 5-year follow-up was 16% and 25%, respectively, with no difference between the groups (log-rank p = 0.185 and 0.737, respectively).

In order to assess the impact of the long period of study inclusion, patients were divided according to the median period of study inclusion: 2005-2010 (n = 13) and 2011-2018 (n = 11) (Supplemental Tables 1 and 2). Only urea levels showed a significant difference between the 2005-2010 and 2011-2018 groups (67 [51-87] vs 44 [38-49] mg/dL, respectively; p = 0.012), No differences were found with regard to other baseline characteristics, as well as with regard to 1-year mortality (15.4 vs 18.2 %, respectively; p = 1.000) and rates of new episodes of bleeding (30.8 vs 18.2%, respectively; p = 0.649). There was a trend of fewer indications of isolated drug therapy in the 2011-2018 group (46.2 vs 9.1 %, respectively; p = 0.078), but with no statistical significance.

Discussion

The main findings of the present study were: 1) 50% of the patients presented with gastrointestinal bleeding requiring red blood cell transfusion on admission, showing that Heyde's syndrome is a potential life-threatening disease; 2) there was no difference in the rates of rebleeding between patients that underwent interventional treatment vs drug therapy; 3) survival was similar between the groups, inclusive no in long-term follow-up; 4) the most frequent bleeding site was the ascending colon.

Heyde's syndrome is defined by the presence of severe aortic stenosis associated with gastrointestinal bleeding resulting from angiodysplasias and, since it was first described in 1958, its pathophysiogenesis has not been completely elucidated yet.[1] Angiodysplastic vessels are the most commonly found vascular anomaly in the gastrointestinal tract, and its prevalence certainly increases with age, as well as aortic stenosis prevalence.[2 , 4 , 11 - 13] However, the correlation between severe aortic stenosis and angiodysplastic lesions does not seem to be casual. Left ventricular outflow tract obstruction reduces gastrointestinal blood flow, due to flattening of arterial pulse wave parameters. This change would lead to relative splanchnic ischemia, thus favoring neoangiogenesis.[4 , 14 - 17] This hypothesis is corroborated by Greensteins et al.,[14] who studied the configuration of the pulse wave in the mesenteric vessel in patients with aortic stenosis, and by Stern et al.,[15] who evaluated 33 patients with non-pulsatile ventricular assist devices and observed episodes of bleeding resulting from small bowel angiodysplasias in 13 of them. Furthermore, ischemic colonic mucosa becomes fragile, thus increasing the risk for bleeding. However, interventional treatment of aortic stenosis does not resolve angiodysplastic lesions, as documented in three of our cases, in which colonoscopy and/or upper digestive tract endoscopy was repeated after valve intervention.[2] Moreover, ascending colon was the most frequent site of angiodysplastic lesions, in line with the literature.[12]

Other factor contributing to bleeding of these lesions is acquired vWF deficiency. vWFs are multimeric glycoproteins that bind to factor VIII, contributing to formation of platelet thrombus and acting like a mediator of platelet adhesion.[2 , 3 , 6 , 18 , 19] In situations of shear stress due to aortic valve stenosis, vWFs changes their structure, being subjected to proteolysis mediated by the A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS13) enzyme.[2 , 3 , 6 , 18 , 19] Some authors suggest that aortic valve intervention (surgical or transcatheter) corrects vWF deficiency, drastically reducing the rate of new bleeding episodes.[5 , 6 , 11 , 12 , 19 - 21] Thompsom et al.[12] assessed a 34-year cohort of 57 patients with Heyde's syndrome who underwent surgical aortic valve replacement and showed that 79% of patients did not experience new episodes of bleeding after valve intervention at a median follow-up of 4.4 [0.1-15] years. These patients had baseline characteristics similar to those of patients included in our study, but there was no control group. In our 13-year cohort with a median follow-up of 2 [1-4.5] years, 76.5% of patients did not experience new episodes of bleeding after aortic valve intervention, but there was no difference between these patients and those who remained on drug therapy, suggesting that intervention would have the same impact as drug therapy with regard to new bleeding episodes in patients with Heyde's syndrome.

Heyde's syndrome is not described in current guidelines for the management of patients with valvular heart disease. Nevertheless, due to the hypothesis that bleeding may be resolved after aortic stenosis intervention, some authors advocate for the indication of valve intervention in patients with this condition, regarding of the presence of symptoms or prognostic factors, as two patients in the present study.[11 , 12 , 19 - 21] Indication for intervention due to Heyde's syndrome is favored by the fact that this disease may lead to episodes posing high mortality risk, as it could be observed in the present study, in which half of the patients required red blood cell transfusion on admission. In situations of acute anemia, those with severe aortic stenosis are unable to increase cardiac output, due to fixed outflow obstruction, being susceptible to cardiovascular events, such as heart failure and myocardial infarction. Nevertheless, 29.2% remained on drug therapy according to either patient's or assisting physician's choice. Patients in the clinical group tended to be older, but there were no other statistically significant differences related to baseline characteristics. It is important to highlight that these patients were followed in a hospital belonging to the Brazilian public health system, in which TAVR was not a currently available therapeutic option, which justifies the high rates of conservative treatment and the few cases of TAVR.

Limitations

The current study has limitations inherent to its design. An important aspect is the sample size, which, although being relatively small, is the largest case series of patients with Heyde's syndrome in Latin America so far. However, we are susceptible to type II error to ensure that interventional treatment is not enough to reduce events/new bleeding episodes. Furthermore, a long period of period of study inclusion was necessary, because Heyde's syndrome is a rare disease; however, the analysis with regard to period of study inclusion did not reveal significant differences. Another limitation is the fact that some aspects, such as frailty and pulmonary artery systolic pressure, could not be assessed, due to study characteristics; similarly, vWF deficiency was not assessed either. Moreover, patients included in the last year had a shorter follow-up time, which may have an impact on the analysis of long-term survival, despite statistical adjustment by follow-up time.

Conclusion

In our cohort, patients with Heyde's syndrome showed a high rate of bleeding requiring blood transfusion at admission, suggesting that it is a severe disease with high risk of mortality. No differences were found between clinical and intervention groups with regard to rates of rebleeding and long-term mortality. Prospective studies are needed to confirm whether valve intervention reduces the rate of new bleeding episodes and whether Heyde's syndrome alone should be a reason to indicate valve intervention. Nevertheless, the rarity of this condition hamper the conduction of these studies.