COVID-19: The African enigma.

To the editor

We read with interest the paper by Guerrero et al “COVID-19: The Ivermectin African Enigma” . In an ecological study they compared COVID-19 related mortality and infection rates between APOC (African Programme for Onchocerciasis Control) and non-APOC countries. After adjusting for Human Development Index (HDI) and number of performed test, COVID-19 mortality and infection rate were respectively 28% and 8% lower in non-APOC countries compared to APOC countries . The authors suggested that this difference may be related to the community directed treatment with ivermectin (CDTI) programs established in APOC countries.

We agree that it remains to be explained why a lower COVID-19 mortality is observed in many APOC countries compared to other parts of the world. However, we do not believe that this is related to CDTI programs. Indeed, in APOC countries ivermectin is distributed only once (most countries) or twice a year . Moreover, April 1st 2020, because of the COVID-19 pandemic, CDTI programs were interrupted and were only recently restarted .

Ivermectin has an in vitro anti-COVID-19 effect and also certain clinical trials suggested a beneficial effect of ivermectin on COVID-19 disease outcome . However, in a recent small double blind, randomized control trial in Colombia, five days of ivermectin, at a 10 times the recommended dose, did not reduce the duration of symptoms of mild COVID-19 disease compared to placebo . Given the half-life of ivermectin, approximately 18h , it is unlikely that CDTI, only one dose of ivermectin once or twice a year, may be able to reduce COVID-19 related mortality.

Many factors could explain the lower COVID-19 mortality in APOC countries . One of them could be exposure to parasitic infections and the immune response induced by these infections. For example, for P. falciparum, a parasitic infection highly prevalent in APOC countries, it has been hypothesised that the immunological memory against P. falciparum merozoites primes SARS-CoV-2 infected cells for early phagocytosis and therefore may protect persons with a recent P. falciparum infection against severe COVID-19 disease . Helminth infections, such as onchocerciasis, may down regulate immune responses and potentially inactivate the inflammatory signalling pathways that may induce acute respiratory distress syndrome (ARDS), one of the causes of death in COVID-19 infected persons .

We thank Dr. Colebunders for his comments regarding our manuscript . Our study was an ecological study prompted by the low frequency of cases and deaths from the SARS-CoV-2 COVID-19 virus in some African countries. We agree with Dr. Colebunders that other factors could explain the observed association between APOC countries and COVID-19 mortality. However, these unmeasured confounders would have to be strongly associated with Covid-19 mortality to explain the observed 28% reduction. In updated information, as of 12-17-20, APOC countries had a 42% lower risk of death than the non-APOC countries, adjusted for confounders. (Not published)

Hellwig et al. , in addition to reporting similar findings to ours for African and Asian countries, surmised that they may be connected to ivermectin’s ability to inhibit SARS-CoV-2 replication suggesting other pathways must exist to explain the persistence of such an inhibitory effect after serum levels of ivermectin have declined. As mentioned by Mbow et al. , “it is increasingly recognized that the immune system is shaped not only by genetics but also by environmental factors, such as exposure to microorganisms and parasites. This educates the immune system to protect against invading pathogens not only specifically but also nonspecifically through, for example, “trained immunity,” which involves the reprogramming of innate cells that, on secondary encounter with a pathogen, can show a stronger response.” Those infections, such as onchocerciasis, may downregulate immune responses and potentially inactivate the inflammatory signaling pathways that may induce acute respiratory distress syndrome (ARDS), one of the causes of death in COVID-19 infected persons, seems very attractive explanation.

We would like to make some methodological considerations related to the paper by López-Medina et al. mentioned by Colebunders. Lopez-Medina can only conclude that they did not find a statistically significant difference in the time of resolution of symptoms when ivermectin was compared with a placebo in the two groups compared by them. Expressed in statistical jargon, it only means that the small differences found can be explained by chance and they suggest that larger trials may be needed to confirm their findings. Given the information, we present here, it seems unlikely that increasing sample size can solve the selection bias of the populations involved

In July /2020, the city of Cali started the policy of giving free doses of 5mg of ivermectin solution for oral administration to all of all cases, and their immediate familiar contacts, with a positive result from a SARS-CoV-2 reverse transcriptase-polymerase chain reaction (PCR+) or antigen test performed in any of the Colombian National Institute of Health-authorized laboratories, to all Cali residents registered at Health Database of the Valle del Cauca, Colombia. According to official data from the Cali Secretaria de Salud, a total of 21,743 doses were distributed in Cali between July and December 2020 . In the López-Medina et al. study, potential study participants were enrolled between July 15 and November 30, 2020, by simple random sampling from the Health Database of the Valle del Cauca, Colombia. The placebo group was selected from the Cali, a population that had some unspecified but ample exposure to Ivermectin, making comparisons with the treatment group more difficult to detect.

Para el Editor:

Leímos con interés el artículo de Guerrero et al "COVID-19: El enigma africano de la ivermectina" . En un estudio ecológico, ellos compararon las tasas de mortalidad e infección relacionadas con COVID-19 entre APOC (Programa africano para el control de la oncocercosis) y Países no-APOC. Después de ajustar el Índice de Desarrollo Humano (IDH) y el número de pruebas realizadas, la tasa de mortalidad y la tasa de infección por COVID-19 calculadas, fueron un 28% y un 8% más bajas en los países no APOC en comparación con los países APOC . Los autores sugieren que esta diferencia puede estar relacionada con los programas de tratamiento con ivermectina que son dirigidos por la comunidad, establecidos en los países APOC.

Estamos de acuerdo en que queda por explicar por qué se observa una menor mortalidad por COVID-19 en muchos países APOC en comparación con otras partes del mundo. Sin embargo, no creemos que esto esté relacionado con los programas de tratamiento con ivermectina que son dirigidos por la comunidad. De hecho, en los países APOC, la ivermectina se distribuye solo una vez (la mayoría de los países) o dos veces al año . Además, el 1 de abril de 2020, debido a la pandemia de COVID-19, los programas de tratamiento con ivermectina que son dirigidos por la comunidad, se interrumpieron y solo se reiniciaron recientemente

La ivermectina tiene un efecto anti-COVID-19 in vitro y también ciertos ensayos clínicos sugirieron un efecto beneficioso de la ivermectina sobre el resultado de la enfermedad COVID-19 . Sin embargo, en un reciente ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, realizado en Colombia, cinco días de ivermectina, a una dosis 10 veces mayor que la recomendada, no redujo la duración de los síntomas de la enfermedad leve COVID-19 en comparación con el placebo . Dada la vida media de la ivermectina, aproximadamente 18 h , es poco probable que los programas de tratamiento con ivermectina que son dirigidos por la comunidad, sólo una dosis de ivermectina una o dos veces al año, pueda reducir la mortalidad relacionada con COVID-19.

Muchos factores podrían explicar la menor mortalidad por COVID-19 en los países APOC . Uno de ellos podría ser la exposición a infecciones parasitarias y la respuesta inmune inducida por estas infecciones. Por ejemplo, para P. falciparum, una infección parasitaria altamente prevalente en los países APOC. Se ha planteado la hipótesis de que la memoria inmunológica contra los merozoitos de P. falciparum prepara a las células infectadas con SARS-CoV-2 para la fagocitosis temprana y, por lo tanto, una persona con una infección por P. Falciparum puede protegerse contra la enfermedad grave por COVID-19 . Las infecciones por helmintos, como la oncocercosis, pueden regular negativamente las respuestas inmunitarias y potencialmente inactivar las vías de señalización inflamatoria que pueden inducir el síndrome de dificultad respiratoria aguda, una de las causas de muerte en las personas infectadas por COVID-19 .

Agradecemos los comentarios del Dr. Colebunders sobre nuestro manuscrito . Nuestro estudio fue un estudio ecológico, motivado por la baja frecuencia de casos y muertes causados por el virus SARS-CoV-2 COVID-19 en algunos países africanos. Estamos de acuerdo con el Dr. Colebunders en que otros factores de confusión podrían explicar la asociación observada entre los países APOC y la mortalidad por COVID-19. Sin embargo, estos factores no medidos tendrían que estar asociados fuertemente con la mortalidad por Covid-19 para explicar la reducción observada del 28%. En información, no publicada, actualizada al 17/12/20, los países APOC tenían un 42% menos de riesgo de muerte que los países no APOC, ajustado por factores de confusión.

Hellwig et al. , además de informar hallazgos similares a los nuestros para los países africanos y asiáticos, supuso que pueden estar relacionados con la capacidad de la ivermectina para inhibir la replicación del SARS-CoV-2, lo que sugiere que deben existir otras vías para explicar la persistencia de este efecto inhibidor, después de que los niveles séricos de ivermectina hayan disminuido. Como mencionan Mbow et al. , “se reconoce cada vez más que el sistema inmunológico está formado no solo por el componente genético, sino también por factores ambientales, como la exposición a los microorganismos y los parásitos. Esta exposición modula al sistema inmunológico para que se proteja contra los patógenos invasores, no solo de manera específica, sino también inespecífica mediante, por ejemplo, la "inmunidad entrenada", que implica la reprogramación de las células del sistema inmune innato que, en un encuentro secundario con un patógeno, pueden mostrar una respuesta más fuerte". Infecciones, como la oncocercosis, pueden regular negativamente las respuestas inmunitarias y potencialmente inactivar las vías de señalización inflamatorias que pueden inducir el síndrome de dificultad respiratoria aguda, una de las causas de muerte en personas infectadas por COVID-19; esto podría ser una explicación muy atractiva.

Nos gustaría hacer algunas consideraciones metodológicas relacionadas con el trabajo de López-Medina et al. mencionado por Colebunders. López-Medina solo puede concluir que no encontraron una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo de resolución de los síntomas cuando se comparó la ivermectina con un placebo en los dos grupos comparados por ellos. Expresado en lenguaje estadístico, solo significa que las pequeñas diferencias encontradas pueden explicarse por el azar y sugieren que se deben realizar ensayos más grandes para confirmar estos hallazgos. Dada la información que presentamos aquí, parece poco probable que el aumento del tamaño de la muestra pueda resolver el sesgo de selección de las poblaciones involucradas.

En julio / 2020, la ciudad de Cali inició la política de dar dosis gratuitas de 5 mg de una solución de ivermectina para administración oral a todos los casos y sus contactos de familiares más cercanos. Los casos fueron diagnosticados mediante la reacción en cadena de la polimerasa de una transcriptasa inversa SARS-CoV-2 (PCR+), o la prueba de antígeno, realizada en cualquiera de los laboratorios autorizados por el Instituto Nacional de Salud de Colombia, a todos los residentes de Cali registrados en la Base de Datos de Salud del Valle del Cauca, Colombia. Según datos oficiales de la Secretaría de Salud de Cali, se distribuyeron un total de 21,743 dosis en Cali entre julio y diciembre de 2020 . En el estudio de López-Medina et al., los posibles participantes del estudio se inscribieron entre el 15 de julio y el 30 de noviembre de 2020, mediante muestreo aleatorio simple de la Base de Datos de Salud del Valle del Cauca, Colombia. El grupo placebo fue seleccionado de una población de Cali que tenía una exposición amplia pero no especificada a la ivermectina, lo que dificultaba la detección de diferencias en las comparaciones con el grupo de tratamiento.