Mit beispielloser Geschwindigkeit wurden verschiedene Impfstoffe gegen COVID-19 entwickelt. Knapp ein Jahr, nachdem die WHO den Pandemiefall ausgerufen hat, sind bereits verschiedene Impfstoffprinzipien zugelassen, die im Folgenden vorgestellt werden.

Mit der Einsicht, dass sich die zunächst in China berichteten Coronainfektionen zu einer weltweiten Pandemie ausbreiten würde, begann eine Impfstoffentwicklung mit unterschiedlichen, teilweise für andere Impfstoffe bereits etablierten, teilweise jedoch vollkommen neuen Technologien. ▶Abb. 1 gibt einen Überblick darüber, in welche Richtung sich die Impfstoffentwicklung bewegt hat. Insgesamt befinden sich mehr als 200 Substanzen in der Entwicklung, von denen 60 bereits am Menschen in unterschiedlichen Studienphasen getestet worden sind (▶Abb. 2) [1, 2].

Die daraus entstandenen Impfstoffe wurden in weniger als einem halben Jahr in klinische Prüfungen eingebracht. Vier SARS-CoV-2-Impfstoffe sind nach knapp einem Jahr bereits durch die European Medicines Agency (EMA) zugelassen und befinden sich bereits im klinischen Einsatz, weitere Impfstoffe stehen kurz vor der Zulassung. Als erster wurde Ende Mai BNT162b2 (BioNTech/Pfizer) von der EU-Kommission für Kinder und Jugendliche im Alter ab 12 Jahren zugelassen. Eine auch nur annähernd so schnelle Impfstoffentwicklung hat es nie zuvor in der Geschichte gegeben. ▶Tab. 1 beschreibt die wesentlichen Faktoren, die diese Entwicklung begünstigt haben.

Plattformen waren bereits etabliert	Vorarbeiten wurden bereits während der SARS-Pandemie 2003 geleistet; Vorarbeiten aus anderen Bereichen wie der Tumorvakzinierung wurden genutzt.
öffentlich-private Partnerschaft	Erhebliche staatliche Unterstützung für Entwicklungsprogramme: ▶ Oxford University/AstraZenca ▶ BMG/Curevac Tübingen
schnelle Studiendurchführung	Aufgrund der hohen Krankheitslast konnten Effektivitätsstudien schnell abgeschlossen werden.
beschleunigte Zulassungsverfahren	Etablierung von Zulassungsprozessen, die eine fortlaufende Überprüfung mit Anpassung der Zulassung ermöglichen.

Man muss man zwischen einem Emergency Approval (Notfallzulassung; UK, USA) und einer provisorischen Zulassung, wie sie die EU erteilt hat, unterscheiden. Der wesentliche Unterschied zwischen beiden Zulassungsverfahren liegt in den Haftungsbedingungen bei Nebenwirkungen, die bei der Notfallzulassung beim Geimpften selbst, bei der provisorischen Zulassung jedoch beim Hersteller (und zum Teil der zulassenden Behörde) liegt.

Im Weiteren sollen von den vielen unterschiedlichen Impfstoffprinzipien nur die besprochen werden, für die es bereits ein zugelassenes Präparat gibt oder eine Zulassung beantragt wurde oder letzteres kurz bevorsteht. Im Wesentlichen sind hier drei verschiedene Impfstoffgruppen zu nennen, nämlich die mRNA-Impfstoffe, die Vektorimpfstoffe, im Wesentlichen die adenoviralen Vektoren, und die proteinbasierten Impfstoffe.

▶Abb. 3 zeigt am Beispiel eines proteinbasierten Impfstoffs die einzelnen Komponenten der impfinduzierten Immunität. Das intramuskulär injizierte Vakzin wird von dendritischen Zellen aufgenommen, die durch sogenannte "pattern recognition receptors" (PRRs) aktiviert werden. Diese wandern zu dem das Gebiet drainierenden Lymphknoten, in dem es zu einer Aktivierung von T-Zellen kommt. Diese T-Zellen initiieren eine Entwicklung von B-Zellen, die verschiedene Antikörperisotypen produzieren können. Plasmazellen mit kurzer Lebensdauer sorgen für einen schnellen Anstieg virusspezifischer Antikörper, lang lebende Plasmazellen können auch nach Monaten noch Antikörper aus Nischen im Knochenmark mobilisieren. CD8+ Gedächtnis-T-Zellen können bei Kontakt mit dem Virus schnell proliferieren, CD8+ Effektor-T-Zellen spielen eine wesentliche Rolle für die Elimination des Virus [3].

Für alle Impfstoffe ist momentan nicht abschließend geklärt, ob sie nur eine schwere Erkrankung, ob sie jede Form von Erkrankung oder ob sie auch eine Virusübertragung verhindern. Erste Daten legen nahe, dass die Viruslast bei PCR-positiven Patienten nach Impfung deutlich niedriger ist als bei Nichtgeimpften [4]. Solange jedoch nicht abschließend geklärt ist, ob diese dann auch nicht mehr ansteckend sind, müssen die Schutzmaßnahmen (Abstand, Mund-Nasen-Maske, Händedesinfektion) auch bei Geimpften eingehalten werden.

mRNA-Impfstoffe

Die mRNA-Technologie wurde primär zur Tumorvakzinierung entwickelt und dann auf den SARS-CoV-2-Impfstoff übertragen. Bei dieser Technik wird Boten-RNA (messenger-RNA, mRNA) des Virus appliziert. Damit die mRNA ins Zytoplasma der Zielzellen aufgenommen werden kann und nicht vorzeitig abgebaut wird, wird sie in Liposomen oder Lipidnanopartikeln verpackt. Im Zytoplasma bindet die mRNA an Replicaseenzyme und vermehrt sich selbstständig. Durch Bindung an Ribosomen werden dann virale Proteine gebildet, hier wie bei praktisch allen Corona-Impfstoffen in erster Linie das Spike-Protein, das Bindeprotein von SARS-CoV-2 an Zielzellen wie Atemwegsepithelien. Diese werden von antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen und es wird eine Immunantwort erzeugt (Übersicht bei [5]).

mRNA-Impfstoffe können selbst keine Infektion auslösen. Die mRNA verbleibt im Zytoplasma und wird nicht ins Genom aufgenommen, es besteht daher keine Gefahr einer genetischen Veränderung von Zellen. Sie wird schnell wieder abgebaut, Langzeitnebenwirkungen durch die mRNA selbst sind nicht zu befürchten, die Impfstoffnebenwirkungen sind Folge der Immunantwort. Mit mRNA-1273 (Moderna, USA) und BNT162b2 (Biontech/Pfizer, Deutschland/USA) sind zwei Vertreter dieser Gruppe zugelassen, mit ähnlichen Impfstoffen der Firmen Curevac und Arcturus befinden sich weitere Substanzen in der klinischen Prüfung.

Für mRNA-1273 und BNT162b2 wurden wesentliche Phase-III-Daten, die dann für die Zulassung relevant waren, publiziert [6, 7, 8, 9]. Inzwischen liegen aus Großbritannien und Israel Daten zur Effektivität von BNT162b2 unter Alltagsbedingungen vor [10, 11].

Für beide Impfstoffe konnte übereinstimmend gezeigt werden, dass eine erste Impfung eine humorale (Antikörperbildung, insbesondere neutralisierende Antikörper) und eine zelluläre (T- und B-Gedächtniszellen) Immunantwort auslöst. Nach einer Boosterimpfung (für mRNA-1273 nach vier Wochen, für BNT162b2 nach drei bis sechs Wochen) kann die Impfantwort deutlich verbessert werden. In den klinischen Studien konnte für beide Impfstoffe eine Effektivität von über 90 % nach der Boosterimpfung nachgewiesen werden. Die protektive Wirkung der Impfung setzt etwa eine Woche bis 10 Tage nach Impfung ein. Auch nach der ersten Impfung gibt es eine gewisse Schutzwirkung, die bei etwa 50-85 % (je nach Abstand zur Impfung) liegt, diese nimmt mit zunehmendem Abstand zur Erstimpfung jedoch ab. Aus den bisherigen Daten kann nur über eine kurzzeitige Impfeffektivität des Impfstoffs für den Zeitraum von 4-12 Wochen nach Impfung berichtet werden. Aufgrund immunologischer Daten ist jedoch von einer deutlich längeren Impfeffektivität auszugehen [12], inzwischen liegen Antikörperdaten mehr als 6 Monate nach Impfung vor, die weiter eine hohe Effektivität anzeigen. Ob und wann eine weitere Auffrischungsimpfung notwendig ist, kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht mit Sicherheit gesagt werden.

Für BNT162b2 liegen zudem Immunogenitätsdaten im Hinblick auf die wichtigsten SARS-CoV-2-Varianten vor, die auch bei diesen Varianten eine gegenüber der klassischen Variante nicht abgeschwächte Impfantwort zeigen [13].

Typische Nebenwirkungen von mRNA-Impfstoffen sind leicht bis moderat und reichen von Schwellung und Schmerz an der Einstichstelle bis hin zu erkältungsähnlichen Symptomen mit Fieber, Gliederschmerzen und eingeschränktem Allgemeinbefinden. Als schwere Nebenwirkung sind vor allem allergische Reaktionen bekannt, die wahrscheinlich durch das für die liposomalen Nanopartikel verwendete Polyethylenglykol oder Polysorbat bedingt ist [14]. Möglichkeiten zur Behandlung eines allergischen Schocks sollten daher an allen Impfstellen zur Verfügung stehen. Da es sich in der Regel um eine allergische Sofortreaktion handelt, sollten die Geimpften 30 Minuten nach Impfung überwacht werden. Grundsätzlich können Impfstoffe Autoimmunerkrankungen auslösen. Bei Patienten mit bestehenden Autoimmunerkrankungen sollte die immunsupprimierende Therapie bei der Impfung beibehalten werden [15].

Sehr seltene Nebenwirkungen wie eine neurologische Symptomatik mit starken Kopfschmerzen oder die Triggerung einer Herpes-Zoster-Erkrankung wurden beschrieben, waren jedoch stets reversibel. Aufgrund der provisorischen Zulassung unterliegen alle Impfstoffe einer strengen Überwachung, jeder Verdacht auf eine Nebenwirkung ist an die Regulationsbehörden zu melden. Die Geimpften sollten dezidiert darüber aufgeklärt werden, dass sie sich im Fall von Nebenwirkungen melden.

Adenovirale Vektorimpfstoffe

Hier werden für Menschen nicht pathogene Viren dahingehend verändert, dass sie für das Spike-Protein des SARS-CoV-2 kodieren können. Sowohl verschiedene Adenoviren als auch modifizierte Vaccina-Ankara-Viren wurden für die Impfstoffentwicklung genutzt, in der Praxis werden zurzeit nur adenovirale Vektoren verwendet.

Bei dieser Technologie fungiert das Vektorvirus als "Genfähre". Es vermehrt sich im Zytoplasma der Zielzelle, wird von der antigenpräsentierenden Zelle aufgenommen, die dann die Immunantwort, die auch in diesem Fall gegen das Spike-Protein von SARS-CoV-2 gerichtet ist, induziert. Grundsätzlichen können Vektorimpfstoffe anders als mRNA-Impfstoffe durch eine Immunantwort gegen den Vektor inaktiviert werden, vor allem nach der Boosterimpfung scheint das möglich [5].

In Deutschland zugelassen sind der von der Oxford University und AstraZeneca entwickelte Impfstoff, der ein Schimpansenadenovirus als Vektor nutzt, sowie der Impfstoff von Johnson & Johnson, der ein Adenovirus 26 verwendet. Anders als durch die EMA wird er in Deutschland (und anderen Ländern) nur für Menschen über 60 Jahren empfohlen, weil nach Impfung als seltene Nebenwirkungen Hirn- und Sinusvenenthrombosen (CVST), Thrombosen im Mesenterialstromgebiet und/oder eine gesteigerte intravasale Koagulopathie (DIC) auftraten. CVST-Symptome sind starke Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit/Erbrechen und Sehstörungen. Charakteristisch für DIC ist das gleichzeitige Auftreten multipler venöser oder arterieller Thromboembolien mit ausgeprägter Thrombozytopenie und Störungen der plasmatischen Gerinnung. Die Thrombozytopenie wurde auch bei den CVST beobachtet [16]. Symptome traten innerhalb von 7-14 Tagen nach der Schutzimpfung auf. Betroffen waren vor allem Frauen < 55 Jahren, die Komplikationen sind aber weder auf Frauen noch auf diese Altersgruppe beschränkt. Es gibt bisher keine Hinweise, dass Patientinnen mit vorbestehenden, hereditären oder erworbenen Gerinnungsstörungen ein erhöhtes Risiko für diese Komplikationen haben [17]. In der DGHO-Empfehlung wird ein Diagnostikschema im Verdachtsfall und eine Therapieempfehlung vorgegeben. Die Häufigkeit dieser Komplikation ist unklar, momentan wird von einer Inzidenz von 1:40.000 bis 1:100.000 ausgegangen. Nachdem in den USA ähnliche Komplikationen auch für den Impfstoff von Johnson & Johnson berichtet wurden, scheint es wahrscheinlich, dass der adenovirale Vektor generell für diese Komplikation verantwortlich ist [18].

Die europäische Zulassungsbehörde EMA sieht trotzdem generell weiter überwiegend Vorteile für die Impfung mit diesem Typ Impfstoff, die die Nachteile überwiegen. Die Ständige Impfkommission (STIKO) hat sich dafür entschieden, adenovirale Vektorimpfstoffe nur für Menschen über 60 Jahren zu empfehlen, da diese eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit als Jüngere haben, an COVID-19 zu versterben.

In den Zulassungsstudien zum Oxford/AstraZeneca-Impfstoff gab es eine gewisse Verwirrung, weil unterschiedliche Dosierungen verwendet wurden und die niedrige Dosierung eine bessere Effektivität zu zeigen schien [19, 20]. Bei der Nachanalyse fiel jedoch auf, dass in verschiedenen Ländern unterschiedliche Zeitpunkte für die Boostergabe genutzt wurden: War der Zeitabstand für die zweite Impfung länger als 6 Wochen, war die Impfantwort besser. Wahrscheinlich war die Frage des Abstands für die unterschiedliche Impfeffektivität wesentlicher als die Frage der Dosierung. Die STIKO empfahl daher bis jetzt die Zweitimpfung nach 9-12 Wochen. Wie nach dem Stopp der Impfung mit diesem Impfstoff bei unter 60-Jährigen im Hinblick auf die Zweitimpfung vorgegangen werden soll, ist unklar. Die STIKO hat eine Zweitimpfung mit anderen Impfstoffen ins Gespräch gebracht - Daten, die Wirksamkeit und Sicherheit eines solchen Vorgehens belegen, gibt es allerdings zurzeit nicht. Möglicherweise besteht bei einer nebenwirkungsfreien Erstimpfung mit adenoviralen Impfstoffen keine Gefahr, dass es bei Zweitimpfungen zu Komplikationen kommt. Da in Großbritannien zurzeit mit dem Oxford/AstraZeneca-Impfstoff in großem Stil zweitgeimpft wird, werden wir hier in Kürze entsprechende Daten bekommen.

Für den Oxford/AstraZeneca-Impfstoff steigt die Effektivität nach der ersten Impfung täglich an und erreicht nach 4-5 Wochen in bisher nur als Preprint publizierten "Real-Life-Studien" aus England [10] und Schottland [21] eine Effektivität zwischen 60 und 90 %. Allerdings zeigen beide Studien, dass die Zahl der schweren, eine Krankenhausaufnahme oder eine Intensivbehandlung erfordernde COVID-19-Fälle auf fast null zurückgeht, sie bestätigen damit die Zulassungsstudien. Zumindest gegenüber der britischen SARS-CoV-2-Variante B.1.1.7, die inzwischen auch in Deutschland dominant ist, zeigt dieser Impfstoff zwar in vitro eine reduzierte Aktivität neutralisierender Antikörper, jedoch klinisch eine Aktivität, die der der klassischen Virusvariante vergleichbar ist [22].

Für den Impfstoff der Firma Johnson & Johnson, der ein Adenovirus 26 als Vektor nutzt, wurden bisher nur die Daten aus den Phase-I- und -II-Studien [23] sowie Immunogenitätsdaten [24] publiziert. Diese zeigen eine Effektivität von knapp 70 %. Möglicherweise braucht es bei diesem Impfstoff keine Boosterimpfung, was die Logistik der Impfung deutlich erleichtern würde.

In China wurde von der Firma CanSino in Peking ein Impfstoff entwickelt, der ein Adenovirus 5 als Vektor nutzt. Dieser Impfstoff wird in China und angrenzenden Ländern breit verimpft. Daten zur Wirksamkeit wurden bisher nicht publiziert. Mehrere südamerikanische Länder (Chile, Uruguay) haben ihr Impfprogramm auf diesem Impfstoff aufgebaut. Inzwischen häufen sich in Anbetracht steigender Fallzahlen in diesen Ländern Zweifel an dessen Wirksamkeit. Die Effektivität scheint im Bereich von 50 % (oder darunter) zu liegen, der Grenzwert, den die WHO als Minimum für einen effektiven Impfstoff festgelegt hat. Ob die schlechte Wirksamkeit mit der zunehmenden Ausbreitung der brasilianischen Variante in Südamerika zu tun hat, ist unklar.

Russland hat bereits im Sommer seinen Sputnik V genannten Impfstoff präsentiert, der außer in Russland auch in Ungarn und Serbien verimpft wird. Für diesen Impfstoff werden sowohl Adenovirus-5- als auch Adenovirus-26-Vektoren verwendet. In einer gerade publizierten Arbeit war die Effektivität mit über 90 % überraschend hoch, allerdings wurde kein vollständiges Studienprotokoll mit der Publikation vorgelegt [25]. Der russische Impfstoff wird momentan von der europäischen Arzneimittelbehörde evaluiert. Ob bei beiden letztgenannten Impfstoffen auch mit den für den Oxford/AstraZeneca beschriebenen Gerinnungskomplikationen gerechnet werden muss, ist unklar, aber durchaus möglich.

Proteinbasierte Impfstoffe

Das Prinzip der proteinbasierten Impfstoffe ist aus der Influenzaimpfstoffentwicklung gut bekannt. Für die Immunantwort relevante Proteine werden injiziert und von den antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen, die dann die Immunreaktion induzieren. Für eine ausreichende Immunantwort braucht es jedoch in der Regel ein das Immunsystem stimulierendes Adjuvans.

Die Europäische Union hat große Hoffnungen in den von Sanofi Aventis zusammen mit GSK entwickelten Impfstoff gesetzt, der jedoch in klinischen Studien keine ausreichende Effektivität zeigte. Wahrscheinlich wurde hier insgesamt zu wenig Antigen injiziert. Es wird jetzt versucht, mit einer anderen Dosierung eine bessere Effektivität zu erreichen, allerdings ist in diesem Jahr nicht mehr mit Ergebnissen zu rechnen.

Hoffnungsvoller ist der Impfstoff der Firma Novavax (mit einem MatrixM1-Adjuvans), der in Australien in einer Phase-III-Studie getestet wurde. Für diesen Impfstoff prüft die Europäische Arzneimittelbehörde zurzeit die vorliegenden Daten.

Das Sicherheitsprofil der proteinbasierten Impfstoffe entspricht dem der beiden anderen Impfstofftechnologien.

Alle genannten Impfstoffe haben keine Zulassung für Kinder und Jugendliche und für Schwangere, allerdings haben inzwischen in beiden Bereichen Studien begonnen, die eine Effektivität vermuten lassen.

Bei Patienten, die nachweislich eine COVID-19-Erkrankung durchgemacht haben, wird zurzeit eine Impfung nach 6 Monaten empfohlen, um vorher überschießende Immunreaktionen zu vermeiden.

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