Status of Sentinel Lymph Node Biopsy in Endometrial Cancer.

The role of lymphadenectomy in surgical staging remains one of the biggest controversies in the management of endometrial cancer. The concept of sentinel lymph node biopsy in endometrial cancer has been evaluated for a number of years, with promising sensitivity rates and negative predictive values. The possibility of adequate staging while avoiding systematic lymphadenectomy leads to a significant reduction in the rate of peri- and postoperative morbidity. Nevertheless, the status of sentinel lymph node biopsy in endometrial cancer has not yet been fully elucidated and is variously assessed internationally. According to current European guidelines and recommendations, sentinel lymph node biopsy in endometrial cancer should be performed only in the context of clinical studies. In this review article, the developments of the past decade are explored concisely. In addition, current data regarding the technical aspects, accuracy and prognostic relevance of sentinel lymph node biopsy are explained and evaluated critically. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

Endometrial cancer is the fifth most frequent cancer in women and the commonest cancer of the female reproductive organs in developed countries; an incidence of 11 200 cases of endometrial cancer was predicted for 2020 in Germany 1 . About 70% of the cancers are diagnosed at FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et dʼObstétrique) stage I; lymphatic metastasis defines advanced disease and can also occur at an early local stage (e.g., pT1a) 1 ,  2 . In 1988, the FIGO introduced the concept of surgical staging of endometrial cancer to provide reliable information about the pathological morphology of the primary tumour and lymph node status, as well as the resulting prognosis and possible indication for adjuvant therapy 3 . In 2009 the FIGO staging system for endometrial cancer was revised, in an attempt to further optimise and develop the staging system 3 .

The role of lymphadenectomy as part of surgical staging remains one of the major controversies in the management of endometrial cancer. The concept of sentinel lymph node biopsy in endometrial cancer has been evaluated for a number of years, with promising rates of sensitivity and negative predictive values 4 . The possibility of adequate staging while avoiding systematic lymphadenectomy (SLNE) leads to a significant reduction in the rate of peri- and postoperative morbidity. Nevertheless, the status of sentinel lymph node biopsy (SLN) in endometrial cancer has not yet been fully elucidated and is variously assessed internationally 5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 . A recent international survey of 489 physicians specialising in gynaecological oncology showed that SLN in endometrial cancer was already implemented by 50.3% of those surveyed from Europe and by 69.5% of those surveyed from USA 9 .

The current S3 guideline of the German Cancer Society (DKG)/German Cancer Aid (DKH)/Working Group of Scientific Medical Societies (AWMF) recommends that “sentinel lymph node biopsy alone should be performed in endometrial cancer only in the context of controlled studies” 5 ,  6 ,  7 . The consensus recommendation of the European Society Medical of Oncology (ESMO), the European Society of Gynaecologic Oncology (ESGO) and the European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO) likewise assesses SLN as an experimental procedure 10 . By contrast, SLN is evaluated in the recommendations of the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) as a selective and tailored procedure to avoid overtreatment as compared with SLNE 8 .

This article will provide a concise overview of the current status of SLN in the context of surgical staging of endometrial cancer and will consider historical, technical and prognostic aspects.

The Role of Systematic Lymphadenectomy in the Context of Surgical Staging

In recent decades, the staging concept in endometrial cancer has developed steadily, with a switch in 1988 from clinical staging to surgical staging 3 . Although very many advances were achieved recently in the surgical management of endometrial cancer, which has led to a reduction in morbidity, only surgical staging can currently deliver precise information about possible intra-abdominal tumour spread, confirmation or exclusion of lymph node metastases and possible involvement of neighbouring organs 11 . At all stages of endometrial cancer, the probability of lymph node metastasis is approximately 15% 12 . The value of identifying affected lymph nodes became particularly relevant when it was shown that the use of systemic therapy leads to an improvement in survival in patients with advanced endometrial cancer when compared with radiotherapy 12 ,  13 .

Different studies investigated the effect and benefit of SLNE with regard to survival of patients with endometrial cancer, but these included only two prospective randomised studies. In the study by Benedetti Panici et al., patients with preoperative FIGO (1988) stage I were randomised to a SLNE arm and a control arm without SLNE 14 . More precise staging was achieved in the SLNE arm because significantly more patients with lymph node metastases were found than in the group without SLNE (13.3 vs. 3.2%) 14 . However, an improvement in disease-free or overall survival due to the SLNE was not found 14 . The ASTEC study likewise investigated the influence of SLNE on the survival rate of patients with preoperative FIGO (1988) stage I endometrial cancer 15 . The authors found that there is no advantage for disease-free or overall survival in favour of performing SLNE and concluded that pelvic SLNE cannot be recommended as a routine procedure for the treatment of patients with early-stage endometrial cancer 15 . Three retrospective studies in low-risk patients with FIGO stage I (G1 and G2, as well as endometrioid histology and tumour diameter < 2 cm) found excellent overall survival when SLNE was omitted 16 ,  17 ,  18 . An analysis of the SEER database of over 50 000 patients with endometrial cancer arrived at similar results 19 .

In contrast to patients with low-risk endometrial cancer, patients with intermediate- and high-risk endometrial cancer could benefit from SLNE 10 . In the SEPAL study, the influence of para-aortic SLNE in addition to pelvic SLNE in patients with intermediate- and high-risk endometrial cancer was investigated for oncological outcome 20 . Patients who had had pelvic and para-aortic SLNE had significantly better survival compared with patients who underwent pelvic SLNE only 20 .

The Real-World Problem of Risk-Adapted Indication for Systematic Lymphadenectomy

Based on the available results, clinical practice to date and the current European guidelines and consensus recommendations (DKG-DKH-AWMF, ESMO-ESGO-ESTRO) follow a risk-adapted indication for SLNE; uterine risk factors for lymph node metastasis and prognosis determine whether SLNE is indicated (high-risk group) or not (low-risk group) 5 ,  10 . For patients with intermediate-risk endometrial cancer (e.g. pT1a, G3, pT1b, G1/2) there is a more or less problematic “can be considered” recommendation 5 ,  10 . This risk-adapted concept can show numerous limitations: the existing risk of over- or undertreatment of patients; the uterine risk factors can only be determined accurately from the final specimen; no evidence for a survival advantage for SLNE in prospective randomised studies; the systematic surgery and quality of the SLNE cannot be judged objectively in the absence of standardisation; the molecular pathology risk profile of the endometrial cancer for the indication for adjuvant therapy is not considered due to the lack of prospective study data.

As regards morbidity in patients with endometrial cancer in whom SLNE was performed, numerous studies describe a significantly increased incidence of both early and late postoperative complications (e.g., development of lymphoedema, neuropathy) [{21.22}]. On the other hand, omitting SLNE in patients with endometrial cancer does not lead to a complete reduction in peri- and postoperative morbidity due to the fact that there is an increase in the probability that adjuvant therapy (systemic therapy, radiation) will be indicated, with a potential for side effects 11 .

The SLN procedure could thus represent a compromise between omission of SLNE (undertreatment of the small percentage of patients with positive lymph nodes) and performing SLNE (overtreatment of patients without lymph node metastases).

The Sentinel Lymph Node Concept in Endometrial Cancer

The sentinel lymph node concept as part of oncological procedures was first introduced in 1977 by Cabanas for penile cancer 23 . Subsequently established in studies for breast cancer, melanoma and vulvar cancer and now used routinely, it is possible in the same way to identify a sentinel node region within the primary lymphatic drainage area of an endometrial cancer through tracer and/or dye uptake and to remove this after intraoperative localisation by gamma probes and/or direct visualisation ( Fig. 1 ) 11 ,  24 . The detection rate of sentinel lymph nodes in endometrial cancer is dependent on several anatomical and technical factors: site of injection, injection volume and concentration of the substance as well as type of injected substance: radioactive tracer, fluorescent/blue dyes (e.g. indocyanine green [ICG], isosulfan blue, methylene blue, patent blue) and the visualisation techniques used to display, localise and identify the SLN (direct visualisation, gamma probe lymphoscintigraphy, single photon emission computed tomography [SPECT-CT]) 24 ,  25 .

Fig. 1

 Appearance of the lymphatic vessels and of the sentinel lymph nodes dyed with patent blue after opening the left pelvic retroperitoneum. a = sentinel lymph node and lymphatic drainage route; b = external iliac artery; c = external iliac vein; d = lateral umbilical ligament; e = obturator nerve.

Technical Aspects of Sentinel Lymph Node Biopsy: Injection Site and Method

The method-related questions as regards the injection site used for the SLN technique are a particular feature of endometrial cancer and are accordingly more challenging when SLN is introduced and used than in the case of focal neoplasms with direct lymphatic drainage, such as breast cancer and vulvar cancer. Three injection sites have been described for lymphatic mapping of endometrial cancer: subserous/myometrial injection into the uterine fundus, hysteroscopy-guided peritumoural injection into the endometrium, and injection into the cervix/isthmocervical injection 26 ,  27 ,  28 .

The fundal, subserous injection technique was used especially with open staging operations and promoted in the early stages of implementation of the sentinel lymph node technique 29 . The most important arguments for the use of this injection technique were the postulated proximity to the tumour and the idea that an exact illustration of the lymphatic drainage of the uterus can thereby be achieved, especially in the para-aortic lymph node region 30 . The overall detection rates varied considerably in these studies, however (between 0 – 92%), and an increase in the number of injection sites enabled a higher overall detection rate 29 ,  31 , 32 , 33 . Moreover, in the last two decades there has been a shift in endometrial cancer staging surgery to minimally invasive procedures so fundal injection to detect the sentinel lymph nodes receded increasingly into the background.

The technique of hysteroscopy-guided injection of the radioactive marker to detect the sentinel lymph node has already been analysed in a number of studies. Detection rates of 30 to 100% have been described ( Fig. 2 ,  Table 1 ) 26 ,  34 ,  35 ,  36 ,  37 . The detection rates in the para-aortic lymph node region are higher for the hysteroscopic injection technique compared with cervical injection ( Table 1 ). Nevertheless, peritumoural hysteroscopic injection appears to have lower and less consistent overall detection rates compared with cervical injection ( Table 1 ) 11 .

Fig. 2

 Sentinel node method. a  Surgical hysteroscopy with injection needle to deliver tracer, b  Technetium99 (colourless tracer in the syringe).

Table 1  Sentinel lymph node detection rates depending on the injection site (peritumoural/uterine fundus vs. cervix)/injection method (hysteroscopic injection) (modified from 11 ).

Study (year)	n	Tracer/dye	Injection site/ injection method	Overall detection rate (%)	Para-aortic detection rate (%)
ICG: indocyanine green, Tc99: technetium-99, HSC: hysteroscopic injection, CNB: carbon nanoparticles
Perrone et al. (2008) 26	1723	Tc99	Peritumoural (HSC)Cervix	6570	180
Rossi et al. (2013) 11	1720	ICG	Peritumoural (HSC)Cervix	3382	7175
Niikura et al. (2013) 34	5545	Patent blue + Tc99	Peritumoural (HSC)Cervix	7899	560
Sawicki et al. 2015 35	8282	Patent blueTc99	FundusCervix	74.491.5	9.85
Sahbai et al. (2016) 36	7070	Patent blue + Tc99Patent blue + Tc99	Peritumoural (HSC)Cervix	6983	6038
Zuo et al. (2018) 37	5065	CNB	FundusCervix	92100	167.6

Detection rates with cervical injection of the tracer/dye are between 70 – 100% ( Tables 1 and 2 ). Ballester et al. used a combination of Tc99m colloid (injection in the cervical stroma at 3, 6, 9 and 12 oʼclock) and patent blue (injection in the cervical stroma at 3 and 9 oʼclock) and found a detection rate of 89% 2 . Using a similar technique (Tc99m colloid injections at 3 and 9 oʼclock, patent blue injections at 3 and 9 oʼclock) Abu-Rustum et al. found a detection rate of 86% 38 . Different lymph drainage patterns of cervical cancer and endometrial cancer could give rise to possible concerns regarding the cervical form of injection, so it was initially queried whether this form of injection can deliver reliable information with regard to lymphatic drainage in endometrial cancer 24 . However, Abu-Rustum et al. showed that additional injection in the fundus cannot provide any higher detection rates 39 . Moreover, deep cervical injections (corresponding to the paracervical and parametrial lymphatic drainage routes) using patent blue immediately before hysterectomy demonstrate an adequate course and the possibility of visualising the parauterine lymph drainage routes, the area drained by the uterine vessels and thus the largest lymphatic drainage route of the uterus 24 . Although there is still no general consensus regarding the optimal injection site and injection method, cervical injection of the tracer/dye leads to higher detection rates and is more consistently practicable. After cervical injection to detect the sentinel lymph node, however, special attention should also be paid to the para-aortic region, especially in high-risk patients 11 .

Table 2  Sentinel lymph node detection rates: overall and bilateral detection rates (modified and supplemented from 11 ).

Study (year)	n	Injection site	Tracer/dye (combination)	Overall detection rate (%)	Bilateral detection rate (%)
ICG: indocyanine green, Tc99: technetium-99* significant difference between tracer/dye (combination)
Holloway et al. (2012) 45	37	Cervix	ICGPatent bluePatent blue + ICG	100100100	97*77100
Sinno et al. (2014) 46	71	Cervix	ICGPatent blue	92.1*72.7	78.9*42.4
How et al. (2015) 47	100	Cervix	ICGPatent blueTc99	87*7188	65*4371
Buda et al. (2016) 48	163	Cervix	ICGTc99 + patent bluePatent blue	1009789	85*5854
Papadia et al. (2017) 49	147195	Cervix	ICGPatent blue + Tc99	96.997.3	84.1*73.9
Eriksson et al. (2017) 50	312160	Cervix	ICGPatent blue	95*81	85*54
Holloway et al. (2017) 51	200180	Cervix	Patent blueICG + patent blue	76*96.1	40*83.9
Frumowitz et al. (2018) 58	176	Cervix	ICGPatent blue	96*74	78*31
Rozenholc et al. (2019) 52	132	Cervix	ICGPatent blue	90.9*64.4	–
Backes et al. (2019) 53	204	Cervix	ICGIsosulfan blue	92*78	83*64
Kessous et al. (2019) 42	8077	Cervix	ICG + Tc99ICG + Tc99 + patent blue	97.593.5	81.380.5
Cabrera et al. (2020) 43	4935	Cervix	Methylene blue + Tc99ICG + Tc99	9491	4169*

Technical Aspects of Sentinel Lymph Node Biopsy: Which Tracer/Which Dye?

There have been numerous studies that examined different blue dyes (isosulfan blue, methylene blue, patent blue), combinations of blue dyes and radioactive tracers (especially technetium99m [Tc99m] nanocolloid) or ICG (fluorescent dye) for displaying the sentinel lymph nodes in endometrial cancer 4 ,  11 . The blue dyes are injected immediately before the start of the surgery and the colour-marked lymph nodes and lymphatics are identified during operation by direct visualisation. By contrast, sentinel lymph node mapping and detection by a combined method using blue dye and radioactive tracer require more complex coordination and particular quality control at every step of the process.

Hysteroscopy-guided peritumoural (endometrium) or cervical injection of the radioactive tracer (Tc99m nanocolloid) is ideally done on the preoperative day and documented after 4 – 5 hours using lymphoscintigraphy or single photon emission computed tomography (SPECT-CT) 36 . Additional intraoperative localisation of the labelled lymph nodes is performed through a gamma manual probe 36 . Compared with lymphoscintigraphy, SPECT-CT scanning after tracer injection improves the rate of localisation and detection of the sentinel lymph nodes 25 . Combining dyes with a radioactive tracer has led to better detection rates compared with injection of a blue dye only but the logistical (coordination of gynaecology and nuclear medicine) and financial (additional staff costs, consumables and equipment) effort is greater and also involves disadvantages for the patients, with the inconvenience of an injection on the day before surgery and the additional diagnostic imaging in the form of lymphoscintigraphy or SPECT-CT 11 ,  35 .

ICG is a fluorescent coloured compound that is used in numerous diagnostic procedures (e.g., photometric liver function tests, fluorescence angiography). In 2018 the Federal Drug Administration (FDA) approved the interstitial injection of ICG and the indications for the substance were extended to include visualisation of lymphatics and lymph nodes during lymphatic mapping of endometrial and cervical cancer 40 .

The results of the FILM study, an open-label, prospective, randomised international multicentre phase III study, led to the FDA approval of interstitial injection of ICG 41 . In this study, Frumovitz et al. compared the use of ICG through near-infrared fluorescence imaging with the use of patent blue (defined as treatment standard) for the detection of sentinel lymph nodes in patients with FIGO stage I endometrial cancer 41 . All of the patient were given both dyes; half were initially randomised to ICG analysis and the other half to initial analysis of the patent blue 41 . The intention-to-treat analysis of 176 patients (87 patients after initial ICG injection and 89 patients after initial patent blue injection) showed that the overall detection rate (96 vs. 74%) and the bilateral detection rate (78 vs. 31%) of the sentinel lymph nodes was significantly higher with ICG imaging compared with patent blue imaging 41 .

A combination of ICG with Tc99m nanocolloid to show and detect sentinel lymph nodes in patients with endometrial cancer has recently come into the focus of scientific interest. Kessous et al. reported in their study of 157 patients with endometrial cancer that a triple tracer combination (ICG, Tc99m and patent blue) does not lead to a significant improvement in the overall detection rate (93.5 vs. 97.5%) and bilateral detection rate (80.5 vs. 81.3%) compared with a double tracer combination (ICG and Tc99m) 42 . In a group of 84 patients with endometrial cancer Cabrera et al. compared the sentinel lymph node detection rate after mapping by a combination of ICG and Tc99m (35 patients) to mapping with the combination of ICG and methylene blue (49 patients) 43 . As regards the overall detection rate (93 vs. 94%) there was no significant difference between the 2 groups, but the bilateral detection rate was significantly higher (69 vs. 41%) in the patients who had mapping by means of a combination of ICG and Tc99m 43 .

An advantage of the combination of several tracers is the reduction in the rate of failed identification of the sentinel lymph node in endometrial cancer and avoidance of the so-called empty node packet phenomenon, which is described in association with injection of ICG only 43 . The FILM study reported empty node packets in 5% of samples and Thomaier et al. described empty node packets in 7% of samples after imaging the lymph nodes with ICG 41 ,  44 . The combination of ICG with Tc99m, by adding further preoperative imaging modalities (e.g., SPECT-CT), could lead to an improvement in detection and localisation and to a reduction in the rate of empty node packets 43 .

The Overall Detection Rate and the Bilateral Detection Rate of Sentinel Lymph Nodes as Reflected in the Literature

The usefulness of the respective tracer or dye used to image the sentinel lymph nodes is determined by the detection rate (overall detection rate und bilateral detection rate) of the sentinel lymph nodes. As the uterus is a midline organ, bilateral detection of pelvic lymph nodes and also detection of the para-aortic lymph nodes is necessary to enable adequate staging 11 . Table 2 summarises a comparison of the overall and bilateral detection rates of the sentinel lymph nodes after cervical injection of different dyes and dye-tracer combinations.

Possibilities of Standardisation of the Sentinel Lymph Node Concept: Injection Site, Dye/Tracer, Intraoperative Algorithm

Standardisation of surgical procedures and techniques is essential in gynaecological oncology to avoid complications even after difficult intraoperative situations and to keep the operation duration as short as possible. Surgical training is simpler the more standardised a procedure is, and scientific comparison of operative techniques is feasible and useful only then 54 . As well as the correct indication, standardisation of a surgical procedure includes standardisation of the operation steps and the instruments necessary for this plus standardisation of the setting. As regards standardisation of SLN in endometrial cancer, the following aspects should be considered and defined precisely: injection site, tracer/dye, intraoperative algorithm (evaluation, extent of lymph node staging: SLN vs. SLNE).

The working group from Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) has significantly advanced developments in the area of the sentinel lymph node concept in endometrial cancer and recommends cervical injection (1 – 3 mm submucosal and 1 – 2 cm deep into the cervical stroma) of the respective marker(s) for a number of reasons:

Most of the lymphatic drainage to the body of the uterus arises from the parametria.

The injection site should be quickly and easily accessible.

The injection should not be influenced by anatomical variations (the cervix is not infiltrated by tumour in the majority of patients with endometrial cancer).

The lymphatic drainage should not be obstructed by previous procedures (e.g., conisation) or tumour infiltration.

Injections into the fundal serosa do not include the lymphatic drainage of the parametria and, in addition, the great majority of endometrial cancers do not infiltrate the fundal serosa 24 ,  55 .

As regards standardisation of the dye/tracer, ICG alone or combined injection of ICG and radioactive tracer/patent blue appears to be the best option for the detection of sentinel lymph nodes ( Table 2 ). Limited access to systems for displaying sentinel lymph nodes after ICG (near-infrared fluorescence) or Tc99m labelling (SPECT-CT, gamma hand probe) could limit the available options, however. If fluorescence imaging in the near-infrared area is possible, detection of sentinel lymph nodes with ICG alone is clearly favoured as regards practicability and patient satisfaction 11 .

The aim of the NCCN (National Comprehensive Cancer Network) sentinel lymph node algorithm is to identify by SLN the lymph nodes with the highest risk of metastasis in order to limit SLNE and the associated morbidity ( Fig. 3 ). Correct use of the algorithm reduces the false-negative rate to less than 2% 55 . The NCCN algorithm specifies that unilateral pelvic SLNE should always be performed if no sentinel lymph nodes are detected on that side ( Fig. 1 ). Moreover, the morbidity of patients with endometrial cancer can be significantly reduced by the use of the NCCN algorithm 56 . A reduction in operative morbidity (less blood loss, less lymphoedema and shorter operation duration) is reported 56 .

Fig. 3

 Principles of intraoperative evaluation of the extent and operative staging of endometrial cancer involving the sentinel lymph node. Algorithm of the National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Modified from 8 .

In the SHREC study, Persson et al. analysed the effectiveness of an anatomically based sentinel lymph node ICG algorithm for robot-assisted staging of high-risk endometrial cancer 57 . It was shown that use of the sentinel lymph node ICG algorithm by experienced surgeons (> 100 staging operations for endometrial cancer) excluded general lymph node involvement in 99% of cases and thus can replace SLNE in high-risk endometrial cancer 57 . Both algorithms have the potential to establish SLN as a universally applicable concept for routine clinical practice, both for low- and intermediate-risk and for high-risk endometrial cancer. A new version of the DKG-DKH-AWMF guideline could contain the evaluation of the NCCN algorithm (for low- and intermediate-risk cases) and the SLN ICG algorithm (high-risk cases). Prospective studies to compare the current DKG-DKH-AWMF guideline with the NCCN algorithm and SLN ICG algorithm cannot be expected because of the high number of cases necessary.

The Accuracy of Sentinel Lymph Node Biopsy in Endometrial Cancer

The practicability of SLN in endometrial cancer in routine clinical practice and extensive introduction of this technique depend primarily on two factors: the detection rate and the false-negative rate. The detection rate is the proportion of cases in which a sentinel lymph node is identified; failed mapping is the opposite and refers to cases in which no lymph node was detected. Numerous studies in the last decade have shown that SLN in endometrial cancer is reliable with regard to the negative predictive value and sensitivity in combination with ultrastaging.

In 2011 Ballester and colleagues published the results of the first prospective multicentre study worldwide on the detection rate and diagnostic accuracy of SLN in endometrial cancer (SENTI-ENDO study) 2 . All participating patients received a cervical injection of Tc99m on the preoperative day and a cervical injection of patent blue immediately before the surgical procedure. A total of 125 patients from nine centres were analysed in this study; preoperative lymphoscintigraphy detected sentinel lymph nodes in 94 of 118 patients (80%) 2 . Perioperative detection of the sentinel lymph nodes occurred in 77% (95% CI 69 – 83) of the sentinel lymph nodes from the right half of the pelvis and in 76% (95% CI 68 – 83) of the sentinel lymph nodes from the left half of the pelvis; the overall sentinel lymph node detection rate per patient was 89% (95% CI 82 – 93). Para-aortic sentinel lymph nodes were detected in five patients (4%); in the para-aortic region, a median two sentinel lymph nodes were identified and removed. Three patients had false-negative results, which led to a negative predictive value of 97% (95% CI 91 – 99) and a sensitivity of 84% (95% CI 62 – 95) 2 .

In the FIRES study (a prospective, multicentre study), 344 patients with endometrial cancer were analysed in whom both SLN and SLNE were performed according to the NCCN algorithm 58 . Out of the 293 included patients in whom at least one sentinel lymph node was demonstrated, 37 patients with lymph node involvement were found. One of these 37 patients had negative sentinel lymph nodes but positive lymph nodes after SLNE, which led to a false-negative result 58 . The study resulted in a sensitivity of SLN of 97.2%, a negative predictive value of 99.7% and a false-negative rate of 2.8% 58 . A limitation of the study was the low bilateral detection rate of 52%, which was explained by the authors as the result of the low experience with SLN of the participating centres at the start of the study. However, the results of the FIRES study can only be extrapolated to patients with endometrial cancer in whom at least one sentinel lymph node can be demonstrated 58 . Overall in the FIRES study, no sentinel lymph nodes were identified in 47 patients and five of these patients (11%) had lymph node metastases. These results underscore the benefit of the NCCN sentinel lymph node algorithm for identification of all patients with endometrial cancer and lymph node metastases 11 .

The results of the SENTI-ENDO and FIRES studies are corroborated by a meta-analysis of 55 studies with a total of 4915 patients with endometrial cancer 59 . The sensitivity of SLN for the detection of metastatic lymph nodes reached 96% in the meta-analysis with a combined negative predictive value of 99.7% 59 . The low false-negative rates in endometrial cancer are comparable to the detection rates in breast cancer. In patients with breast cancer, it is recommended that axillary lymphadenectomy can be omitted when the detection rate of the sentinel lymph nodes is > 90% and a false-negative rate < 5% can be confirmed 60 . Khoury-Collado et al. found that a sentinel lymph node detection rate of > 90% can be achieved in endometrial cancer after 30 cases, with a false-negative rate of 0% 61 .

Atypical Location of the Sentinel Lymph Nodes and Isolated Metastasis in the Para-Aortic Lymph Nodes

A further advantage of SLN is the possibility of identifying lymph nodes in atypical location 62 . In a study with 436 patients, 7.9% of the sentinel lymph nodes were identified in sites that are not included in the area of routine SLNE in endometrial cancer (located in the internal iliac vein area, presacral, parametrial) 62 . The sentinel lymph nodes were the only affected lymph nodes in 46.1% of cases mapped successfully, including 3 cases in which the atypically located lymph nodes were the only affected lymph nodes 62 .

The rate of isolated para-aortic metastases after operative staging when pelvic lymph nodes are not affected is between 1 – 4% and is constant for low- and high-risk endometrial cancer 39 ,  63 ,  64 . The inability to diagnose extrapelvic disease manifestation therefore limits the accuracy of SLN. The use of a SLN algorithm, through exact mapping and inclusion of ultrastaging, could lead to a fall in the rate of “genuine” isolated para-aortic metastases 57 .

Sentinel Lymph Node Biopsy in High-Risk Endometrial Cancer

As long as 10 years ago, the authors of the SENTI-ENDO study concluded that SLN in endometrial cancer can represent a compromise between SLNE and omitting lymphadenectomy in patients with low- or intermediate-risk endometrial cancer 2 . Very recently, the results of the FIRES study underscored the acceptable accuracy of SLN in endometrial cancer in routine clinical practice 56 . Nevertheless, reservations were expressed with regard to extrapolating the results of low- and intermediate-risk endometrial cancer to patients with high-risk endometrial cancer and a higher prognostic risk for pelvic and para-aortic lymph node involvement 11 . The question of the safety of SLN in patients with high-risk endometrial cancer has been investigated in a number of observational and prospective studies.

The largest study to date that addresses the question of SLN in high-risk endometrial cancer is the prospective, multicentre (2 high-volume centres) SHREC study from Sweden 57 . Of the 257 patients with FIGO I – II high-risk endometrial cancer who were included in the study and analysed, 54 patients had pelvic lymph node metastases and 52 of the patients with lymph node metastases were identified correctly by the SLN algorithm that was used 57 . The study yielded a sensitivity of 100% and a negative predictive value of 100% for this SLN algorithm, and the bilateral detection rate was 95% 57 . Isolated para-aortic lymph node metastases were diagnosed in two patients (1%) 57 . The rate of para-aortic SLNE was 81% 57 .

The results of the SHREC study are similar to the results of the high-risk subgroup (102 of 356 patients, 28.6%) from the FIRES study 56 . One false-negative sentinel lymph node was found among the 102 patients with high-risk endometrial cancer. The rate of para-aortic SLNE was also high in patients in this study and was performed in 74% of patients with high-risk endometrial cancer 56 .

In a prospective study of 101 patients with high-risk endometrial cancer, the NCCN algorithm was used as a safe method with an overall detection rate of 89% and a bilateral detection rate of 58% 65 . One false-negative sentinel lymph node was found among 20 patients in whom at least one sentinel lymph node was detected. This resulted in a 5% false-negative rate and sensitivity of 95% in this high-risk population 65 . It was therefore confirmed again that the SLN procedure can identify affected lymph nodes when it was combined with a side-specific SLNE according to the NCCN algorithm 8 . In their group of 128 patients with high-risk endometrial cancer, Touhami et al. reported an overall sentinel lymph node detection rate of 89.8% and a bilateral detection rate of 63.2%. Among the cases with bilateral detection only one false-negative case was diagnosed, resulting in a sensitivity of 95.8% and a negative predictive value of 98.2% 66 .

In a retrospective study of 412 patients with intermediate- and high-risk endometrial cancer, Ducie et al. compared the detection rates after SLN (202 patients) and SLNE (210 patients) 67 . The NCCN algorithm was used in the SLN group. No significant difference was shown between the SLN group and SLNE group as regards the detection rate in FIGO stage IIIC and diagnosis of para-aortic lymph node metastasis 67 . Use of the NCCN algorithm in patients with intermediate- and high-risk endometrial cancer does not lead to a reduction in the overall detection rate of lymph node metastases after SLN compared with SLNE 67 .

The Prognostic Significance of Isolated Tumour Cells and Micrometastases

With regard to the histopathological evaluation of the sentinel lymph nodes in endometrial cancer, Delpech et al. recommend the so-called “ultrastaging” protocol because of the small volume of tissue available for examination: a combination of haematoxylin-eosin (H & E) staining and immunohistochemical staining with an anti-cytokeratin antibody mixture (typically AE3 and AE4) 68 . Using the ultrastaging protocol for histopathological processing of the sentinel lymph nodes considerably increases the detection rate of isolated tumour cells (individual tumour cells or cell clusters with a maximum diameter of 0.2 mm) or micrometastases (cell clusters 0.2 to 2 mm in size) in patients with endometrial cancer compared with routine H & E results 69 ,  70 . The proportion of isolated tumour cells and micrometastases is more than 30% of lymph nodes affected by metastasis and is diagnosed especially in patients with endometrial cancer and a low risk of lymph node metastasis 71 .

In the SENTI-ENDO studies, of the 16 patients with positive sentinel lymph nodes, only 7 patients had lymph node metastases that were diagnosed by conventional H & E staining, and in 9 patients the lymph node metastases were diagnosed by ultrastaging 2 . The addition of ultrastaging of the sentinel lymph nodes also discovers those patients with micrometastases in the subgroup of patients with low-risk endometrial cancer 2 ,  72 .

In a multicentre, retrospective study of 304 patients with low- and intermediate-risk endometrial cancer, significantly more (SLN group 16.2% vs. SLNE group 5.1%) involved lymph nodes were found by the SLN method and using ultrastaging, and the false-negative rate of SLN was 0% 68 . By using ultrastaging the indications for adjuvant therapy were extended for patients with micrometastases and performing SLN had no influence on recurrence-free survival 68 .

In the largest study to date on the prognostic significance of isolated tumour cells and micrometastases in endometrial cancer 23 (2.7%) patients with isolated tumour cells, 21 (2.5%) patients with micrometastases and 47 (5.6%) patients with macrometastases in the lymph nodes were described out of a total population of 844 patients 73 . Of these, 83% of the patients with isolated tumour cells, 81% of the patients with micrometastases and 89% of the patients with macrometastases received adjuvant chemotherapy 73 . The recurrence-free 3-year survival was significantly better for patients with isolated tumour cells (86%) and patients with micrometastases (86%) compared with patients with macrometastases (71%) and comparable with the outcome of node-negative patients (90%) 73 .

A recently published study focussed especially on the influence of adjuvant therapy on isolated tumour cells in sentinel lymph nodes of patients with endometrial cancer 74 . After ultrastaging, 31 (36%) patients with isolated tumour cells were described out of a total of 519 patients. Eleven (35%) patients received adjuvant therapy in the form of chemotherapy and percutaneous radiotherapy, 10 (32%) patients were given percutaneous radiotherapy and 10 (32%) patients had brachytherapy or oncological follow-up only 74 . In this study, too, the recurrence-free 3-year survival was significantly better for patients with isolated tumour cells (96%) and patients with micrometastases (88%) compared with patients with macrometastases (59%) and comparable to the outcome of node-negative patients (86%) 74 . No recurrences were recorded in the group of patients with isolated tumour cells who had brachytherapy or oncological follow-up only 74 .

The combination of SLN with the ultrastaging protocol improves the sensitivity of staging in endometrial cancer and enables adjuvant therapy to be adjusted individually. Patients with endometrial cancer and isolated tumour cells in the sentinel lymph nodes have a similarly good prognosis as patients without lymph node involvement. The indication for adjuvant therapy should be established in these cases depending on uterine risk factors 71 ,  74 . Patients with isolated tumour cells in the sentinel lymph nodes and low-risk endometrial cancer probably do not benefit to a great degree from an additional adjuvant component. However, the prognostic significance of the isolated tumour cells and micrometastases in endometrial cancer remains unclear 75 . The data so far support the adjuvant treatment of patients with micrometastases in a similar way to patients with macrometastases, especially because most of these lesions are not identified by conventional histopathological methods 11 .

The Prognostic Status of Sentinel Lymph Node Biopsy

The prognostic status of SLN alone compared with SLNE as part of surgical staging of endometrial cancer has not yet been adequately defined.

In a study of patients with uterine carcinosarcoma, SLN (according to the NCCN algorithm) and SLNE were compared 76 . A total of 136 patients were studied; 48 patients had staging with SLN and 88 patients had pelvic and/or para-aortic SLNE. No significant difference was found between the two groups in median progression-free survival 76 . In a follow-up analysis of the multicentre SENTI-ENDO study, low- and intermediate-risk patients were studied for their long-term course and the influence of SLN on survival 77 . In the 111 patients in whom a sentinel lymph node was detected, no significant difference was shown in recurrence-free survival, independent of whether or not lymph node involvement was present 77 .

In another study, the staging results of patients with SLNE (n = 661) and patients with SLN followed by SLNE (n = 119) were compared retrospectively 69 . Despite similar risk factors, significantly more lymph node metastases (30.3 vs. 16.4%) were found in the SLN group and more patients received adjuvant therapy (28.6 vs. 16.3%) than in the SLNE group. The sentinel lymph node was the only metastasis in 18 (50%) cases and ultimately showed that SLN combined with SLNE significantly increases the detection rate of pelvic lymph node metastases 69 .

A recent systematic review included 3536 patients (1249 patients with SLN and 2287 patients with SLNE) from 6 studies 78 . Compared with the SLNE group, significantly more affected lymph nodes were diagnosed in the SLN group (9.9 vs. 14.7%); as regards detection of affected para-aortic lymph nodes no significant difference was found between the two groups 78 . The difference in overall recurrence rate between the two groups was not significant and was 4.3% after SLN and 7.3% after SLNE; the rate of lymph node recurrence also did not differ significantly between the two groups (1.2% after SLN vs. 1.7% after SLNE) 78 .

The problem of oncological outcome after SLN compared with SLNE was the particular focus in recent years of a research collaboration between the Mayo Clinic, (Rochester, MN) and the Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (New York, NY). In this collaboration, two cohorts of patients with endometrial cancer who had been treated at the two institutions were compared: patients from the MSKCC after SLN according to the NCCN algorithm (between 2006 and 2013) and a cohort of patients from the Mayo Clinic with endometrial cancer who had SLNE between 2004 and 2008 were included in the respective analyses. Zahl Eriksson et al. in a study compared SLN and SLNE in patients with low-risk endometrial cancer 79 . 1135 patients in total were included in this study; 642 patients had SLN and 493 had SLNE. In the SLN group, significantly more patients were diagnosed with pelvic lymph node metastases compared with the SLNE group (5.1 vs. 2.6%), and the rate of para-aortic lymph node metastases was comparable in the two groups (0.8 vs. 1%) 79 . The recurrence-free 3-year survival rate did not differ statistically significantly between the two cohorts and was 94.9% in the SLN group and 96.6% in the SLNE group 79 . In another study, Schlappe et al. investigated the oncological outcomes after SLN compared with SLNE in patients with endometrial cancer and myometrial invasion depth > 50%. The study included 176 patients; 82 had SLN and 94 had SLNE 80 . 9.8% of the patients from the SLN group and 29.8% of the patients from the SLNE group did not receive any adjuvant therapy. In a multivariate analysis, the authors found no difference between the staging method and recurrence and no influence of the staging method (SLN vs. SLNE) on overall survival in the entire cohort 80 . With reference exclusively to the node-negative patients, no difference was found between the two groups with regard to progression-free survival 80 . Another recent study also analysed the outcome after SLN vs. SLNE in patients with clear-cell and serous endometrial cancer 81 . This study included 214 patients, of whom 118 had SLN and 96 had SLNE. The proportion of patients who had received adjuvant therapy was significantly higher in the SLN group at 84 vs. 40% 81 . The recurrence-free 3-year survival was significantly lower in the SLN group (69%) vs. the SLNE group (80%) but the 3-year overall survival did not differ statistically significantly between the two groups (88% SLN vs. 77% SLNE) 81 . It was also shown in this study that performing SLN does not have any negative influence on the overall survival of patients with endometrial cancer compared with SLNE. Finally, Multinu et al. analysed the outcome after SLN vs. SLNE in patients with FIGO stage IIIC endometrial cancer without bulky disease 82 . The use of the NCCN SLN algorithm had no negative influence on survival in patients with affected lymph nodes without bulky disease, compared with SLNE; the factors determining prognosis were the aggressive histopathological characteristics of the primary tumour 82 . Another controversial aspect in the discussion of SLN is the question of whether patients with positive sentinel lymph nodes benefit from completion of staging by SLNE. In this study by Multinu et al. there was no difference with regard to progression in the area of the lymph nodes between the SLN and the SLNE group. Thus, completing SLNE alone might not represent adequate therapy to prevent lymphatic dissemination 82 . Adjuvant therapy (chemotherapy and/or radiotherapy) appears to have at least partially a positive effect on residual tumour in the lymph nodes after limited staging 82 . If these results are confirmed in prospective studies, this therapeutic effect of adjuvant therapy could play an important role in future decisions regarding the extent of lymph node staging in endometrial cancer 82 .

In a retrospective analysis from two centres in Italy, Buda et al. examined the influence on survival of algorithm-based SLN and SLNE 75 . The study included 802 patients with FIGO stage I endometrial cancer. In this study, no difference in recurrence-free survival was found between three staging strategies (SLN, SLNE, SLN and SLNE) 75 . However, more pelvic lymph node metastases were detected by SLN (16.7% after SLN vs. 7.3% after SLNE) 75 .

Conclusion

Surgical lymph node staging is one of the most important factors for determining adjuvant therapy for patients with endometrial cancer. The use of SLN has revolutionised the surgical therapy of patients with breast cancer and melanoma so the potential advantages of using SLN in endometrial cancer are countless. The possibility of lymph node staging by SLN while avoiding SLNE leads to a significant reduction in the rate of peri- and postoperative morbidity.

The number of clinical studies that compare the recurrence pattern and survival of patients with endometrial cancer after SLN or pelvic and para-aortic SLNE is relatively small. As regards the prognostic status of SLN, the algorithm-based SLN does not appear to be inferior to SLNE in detecting affected para-aortic lymph nodes and specific recurrence rates (overall recurrence rate and lymph node recurrence). With regard to detection of affected pelvic lymph nodes, SLN appears to be superior to SLNE according to the current data. The prognostic significance of isolated tumour cells and micrometastases in endometrial cancer remains unclear.

Further prospective randomised studies, including the molecular pathology risk profile of endometrial cancer, are essential for better assessment of the long-term effectiveness of SLN, especially in patients with high-risk cancers. According to the recommendation of the current DKG-DKH-AWMF S3 guideline, SLN alone should be performed in endometrial cancer only in controlled studies 5 . Based on the recent data, a new version of the DKG-DKH-AWMF guideline could contain the evaluation regarding the applicability of the available SLN algorithms (for low-, intermediate- and high-risk endometrial cancer).

Einleitung

Das Endometriumkarzinom stellt die fünfthäufigste Krebserkrankung bei Frauen und die häufigste Krebserkrankung der weiblichen Genitalorgane in entwickelten Ländern dar; in Deutschland wurde für das Jahr 2020 eine Inzidenz von 11 200 Fällen von Endometriumkarzinomen prognostiziert 1 . Etwa 70% der Karzinome werden im Stadium FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et dʼObstétrique) I diagnostiziert, eine lymphogene Metastasierung definiert eine fortgeschrittene Erkrankung und kann auch bei lokal frühem Stadium (z. B. pT1a) auftreten 1 ,  2 . 1988 führte die FIGO das Konzept des operativen Stagings beim Endometriumkarzinom ein, um verlässliche Informationen über die Morphopathologie des Primärtumors, den Lymphknotenstatus sowie die daraus resultierende Prognose und etwaige Indikation zur adjuvanten Therapie zu ermöglichen 3 . 2009 wurde das FIGO Staging-System für das Endometriumkarzinom revidiert und dadurch ein weiterer Versuch zur Optimierung und Weiterentwicklung des Staging-Systems unternommen 3 .

Eine der größten Kontroversen im Management des Endometriumkarzinoms bleibt die Rolle der Lymphonodektomie im Rahmen des operativen Stagings. Das Konzept des Sentinellymphknoten-Verfahrens beim Endometriumkarzinom wird bereits seit mehreren Jahren evaluiert – mit vielversprechenden Sensitivitätsraten und negativen Vorhersagewerten 4 . Die Möglichkeit des adäquaten Stagings unter Verzicht auf eine systematische Lymphonodektomie (SLNE) führt zu einer wesentlichen Reduktion der peri- und postoperativen Morbiditätsrate. Dennoch ist der Stellenwert der Sentinellymphonodektomie (SLN) beim Endometriumkarzinom bislang noch nicht gänzlich geklärt und wird international unterschiedlich bewertet 5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 . Eine aktuelle, internationale Umfrage unter 489 Ärzt*innen mit dem Schwerpunkt Gynäkologische Onkologie hat gezeigt, dass die SLN beim Endometriumkarzinom bereits durch 50,3% der Befragten aus Europa und durch 69,5% der Befragten aus den USA implementiert wurde 9 .

In der aktuellen S3-Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG)/Deutschen Krebshilfe (DKH)/Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) wird empfohlen, dass „die alleinige Sentinel-Lymphknotenbiopsie beim Endometriumkarzinom nur im Rahmen von kontrollierten Studien durchgeführt werden soll“ 5 ,  6 ,  7 . Die Konsensusempfehlung der European Society Medical of Oncology (ESMO) – European Society of Gynecologic Oncology (ESGO) – European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO) bewertet die SLN ebenfalls als experimentelles Vorgehen 10 . Im Gegensatz dazu wird in den Empfehlungen des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) die SLN im Vergleich zur SLNE als selektive und maßgeschneiderte Vorgehensweise zur Vermeidung einer Übertherapie bewertet 8 .

Dieser Artikel soll einen prägnanten Überblick bez. des gegenwärtigen Stellenwertes der SLN im Rahmen des operativen Stagings beim Endometriumkarzinom verschaffen und dabei historische, technische und prognostische Aspekte berücksichtigen.

Die Rolle der systematischen Lymphonodektomie im Rahmen des operativen Stagings

In den letzten Dekaden entwickelte sich das Stagingkonzept beim Endometriumkarzinom ständig, bis man 1988 von einem klinischen Staging in ein operatives Staging überging 3 . Obwohl in letzter Zeit sehr viele Fortschritte im operativen Management des Endometriumkarzinoms erzielt werden konnten, die zu einer Reduktion der Morbidität geführt haben, kann aktuell nur das operative Staging exakte Informationen über eine mögliche intraabdominelle Tumorausbreitung, den Nachweis oder Ausschluss von Lymphknotenmetastasen sowie einen möglichen Befall der Nachbarorgane liefern 11 . In allen Stadien eines Endometriumkarzinoms liegt die Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung bei ca. 15% 12 . Die Wertigkeit der Identifikation befallener Lymphknoten wurde insbesondere relevant, als nachgewiesen wurde, dass die Anwendung einer systemischen Therapie zu einer Verbesserung des Überlebens bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom verglichen mit der Radiotherapie führt 12 ,  13 .

Verschiedene Studien untersuchten die Auswirkung und den Nutzen der SLNE im Hinblick auf das Überleben der Patientinnen mit Endometriumkarzinom, darunter fanden sich allerdings nur 2 prospektiv randomisierte Studien. In der Studie von Benedetti Panici et al. wurden Patientinnen im präoperativen FIGO-Stadium I (1988) in einen SLNE-Arm und einen Kontrollarm ohne SLNE randomisiert 14 . Im SLNE-Arm konnte ein präziseres Staging erzielt werden, weil signifikant mehr Patientinnen mit Lymphknotenmetastasen gefunden wurden als in der Gruppe ohne SLNE (13,3 vs. 3,2%) 14 . Eine Verbesserung des krankheitsfreien- oder Gesamtüberlebens durch die SLNE konnte aber nicht nachgewiesen werden 14 . Die ASTEC-Studie untersuchte ebenfalls den Einfluss der SLNE auf die Überlebensrate bei Patientinnen mit präoperativem FIGO-Stadium-I-Endometriumkarzinom (1988) 15 . Die Autoren fanden, dass es keinen Vorteil für die krankheitsfreie oder Gesamtüberlebensrate zugunsten der Durchführung der SLNE gibt, und schlussfolgerten, dass eine pelvine SLNE für die Behandlung von Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom im Frühstadium nicht als Routineverfahren empfohlen werden kann 15 . Drei retrospektive Studien zeigten bei „low-risk“-Patientinnen im FIGO-Stadium I (G1 und G2, sowie zusätzlich endometrioide Histologie und Tumordurchmesser < 2 cm) ein exzellentes Gesamtüberleben bei Verzicht auf SLNE 16 ,  17 ,  18 . Gleiche Ergebnisse fand auch eine Analyse der SEER-Datenbank mit über 50 000 Patientinnen mit Endometriumkarzinom 19 .

Im Gegensatz zu Patientinnen mit „low-risk“-Endometriumkarzinomen könnten Patientinnen mit „intermediate-“ und „high-risk“-Endometriumkarzinomen von einer SLNE profitieren 10 . In der SEPAL-Studie wurde der Einfluss einer zusätzlichen paraaortalen SLNE zu der pelvinen SLNE bei Patientinnen mit „intermediate-“ und „high-risk“-Endometriumkarzinomen auf das onkologische Outcome untersucht 20 . Die Patientinnen bei denen eine pelvine und paraaortale SLNE durchgeführt wurde, hatten ein signifikant besseres Überleben verglichen mit Patientinnen, die nur eine pelvine SLNE erhielten 20 .

Die „Real World“-Problematik der risikoadaptierten Indikation zur systematischen Lymphonodektomie

Basierend auf den vorliegenden Ergebnissen verfolgen die bisherige klinische Praxis und die geltenden europäischen Leitlinien- und Konsensusempfehlungen (DKG-DKH-AWMF, ESMO-ESGO-ESTRO) eine risikoadaptierte Indikation zur SLNE; uterine Risikofaktoren für eine Lymphknotenmetastasierung und Prognose bestimmen, ob eine SLNE indiziert ist („high-risk“-Kollektiv) oder nicht („low-risk“-Kollektiv) 5 ,  10 . Für Patientinnen mit einem „intermediate-risk“-Endometriumkarzinom (e. g. pT1a, G3, pT1b, G1/2) besteht eine aus klinischer Sicht mehr oder weniger problematische „kann durchgeführt werden“-(„can be considered“-)Empfehlung 5 ,  10 . Dieses risikoadaptierte Konzept kann zahlreiche Limitationen nachweisen: das bestehende Risiko einer Über- oder Untertherapie der Patientinnen; die uterinen Risikofaktoren können erst am endgültigen Präparat akkurat bestimmt werden; kein Nachweis eines Überlebensvorteils für die SLNE in prospektiv randomisierten Studien; die chirurgische Systematik und Qualität der SLNE können bei fehlender Standardisierung nicht objektiv beurteilt werden; das molekularpathologische Risikoprofil des Endometriumkarzinoms für die Indikation zur adjuvanten Therapie wird nicht berücksichtigt aufgrund fehlender, prospektiver Studiendaten.

Hinsichtlich der Morbidität bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom, bei denen eine SLNE durchgeführt wurde, beschreiben zahlreiche Studien eine signifikante Anhäufung sowohl von frühen als auch späten postoperativen Komplikationen (e. g. Lymphödembildung, Neuropathie) 21 ,  22 . Auf der anderen Seite führt der Verzicht auf eine SLNE bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom nicht zu einer kompletten Reduktion der peri- und postoperativen Morbidität aufgrund der Tatsache, dass die Wahrscheinlichkeit der Indikation von potenziell nebenwirkungsreichen, adjuvanten Therapieformen (systemische Therapie, Radiatio) ansteigt 11 .

Das SLN-Verfahren könnte somit einen Kompromiss zwischen dem Verzicht auf eine SLNE (Untertherapie des kleinen Anteils der Patientinnen mit positiven Lymphknoten) und die Durchführung einer SLNE (Übertherapie für Patientinnen ohne Lymphknotenmetastasen) darstellen.

Das Sentinellymphknoten-Konzept beim Endometriumkarzinom

Das Sentinellymphknoten-Konzept im Rahmen von onkologischen Eingriffen wurde erstmalig 1977 von Cabanas beim Peniskarzinom eingeführt 23 . Wie in der Folge bereits beim Mammakarzinom, Melanom und Vulvakarzinom innerhalb von Studienansätzen etabliert und mittlerweile routinemäßig eingesetzt, besteht für das Endometriumkarzinom in gleicher Weise die Möglichkeit, über Tracer- und/oder Farbstoffanreicherungen innerhalb der primär den Tumor drainierenden Lympknotenregion eine „Sentinel-Node“-Region darzustellen und diese gezielt nach intraoperativer Lokalisation mittels Gammasonden und/oder direkter Visualisierung zu exstirpieren ( Abb. 1 ) 11 ,  24 . Die Detektionsrate der Sentinellymphknoten beim Endometriumkarzinom ist abhängig von mehreren anatomischen und technischen Faktoren: Applikationsort, Injektionsmenge und Konzentration der Substanz sowie die Art der injizierten Substanz: radioaktive Tracer, fluoreszierende/blaue Farbstoffe (z. B. Indocyaningrün [ICG], Isosulfan-Blau, Methylenblau, Patentblau) und den Techniken, die zur Darstellung, Lokalisation und Identifizierung der SLN verwendet werden (direkte Visualisierung, Gammasonde Lymphszintigrafie, Single-Photon-Emissions-Computertomografie [SPECT-CT]) 24 ,  25 .

Abb. 1

 Darstellung der blaugefärbten Lymphbahnen mittels Patentblau sowie des Sentinellymphknotens nach Eröffnung des Retroperitoneums pelvin links. a = Sentinellymphknoten und Lymphbahn; b = A. iliaca externa; c = V. iliaca externa; d = Lig. umbilicale laterale; e = N. obturatorius.

Technische Aspekte der Sentinellymphonodektomie: Applikationsort und Applikationsmethode

Die methodischen Fragen hinsichtlich des Applikationsortes bei der SLN-Technik stellen eine Besonderheit des Endometriumkarzinoms dar und sind dementsprechend herausfordernder in der Einführung und Anwendung als bei fokalen Neoplasien mit direkter Lymphdrainage, wie das Mammakarzinom und das Vulvakarzinom. Für das lymphatische Mapping des Endometriumkarzinoms wurden 3 Injektionsstellen beschrieben: die subseröse/myometrane Injektion in den Fundus uteri, die hysteroskopisch gesteuerte peritumorale Applikation in das Endometrium, und die Applikation in die Zervix/isthmozervikale Injektion 26 , 27 , 28 .

Die fundale, subseröse Injektionstechnik wurde vor allem im Rahmen von offenen Staging-Operationen durchgeführt und in den Anfängen der Implementierung der Sentinellymphknoten-Technik propagiert 29 . Die wichtigsten Argumente für die Anwendung dieser Injektionstechnik waren die postulierte Nähe zum Tumor und die Vorstellung, dass dadurch eine exakte Abbildung des lymphatischen Abflusses des Uterus erreicht werden kann, insbesondere im Bereich der paraaortalen Lymphknotenregion 30 . Die Gesamtdetektionsraten variierten in diesen Studien allerdings erheblich (zwischen 0 – 92%), wobei eine Steigerung der Anzahl der Applikationsstellen eine höhere Gesamtdetektionsrate ermöglichte 29 ,  31 ,  32 ,  33 . Darüber hinaus fand in den letzten 2 Dekaden eine Verlagerung der Staging-Operationen beim Endometriumkarzinom in den minimalinvasiven Bereich statt, und somit rückte die fundale Injektion zur Sentinellymphknoten-Darstellung mehr und mehr in den Hintergrund.

Die Technik der hysteroskopisch gesteuerten Applikation des radioaktiven Markers zur Darstellung der Sentinellymphknoten wurde bereits in mehreren Studien analysiert. Es wurden Detektionsraten von 30 bis 100% beschrieben ( Abb. 2 ,  Tab. 1 ) 26 ,  34 ,  35 ,  36 ,  37 . Die Detektionsraten im Bereich der paraaortalen Lymphknoten sind für die hysteroskopische Injektionstechnik höher, verglichen mit der zervikalen Applikation ( Tab. 1 ). Dennoch scheint die peritumorale hysteroskopische Injektion niedrigere und weniger beständige Gesamtdetektionsraten – verglichen mit der zervikalen Applikationsform – aufzuweisen ( Tab. 1 ) 11 .

Abb. 2

 Sentinelmethodik. a  operatives Hysteroskop mit Injektionsnadel zur Tracer-Applikation, b  Technetium-99 (farbloser Tracer in der Spritze).

Tab. 1  Detektionsraten Sentinellymphknoten in Abhängigkeit des Applikationsortes (peritumoral/Fundus uteri vs. Zervix)/der Applikationsmethode (hysteroskopisch gesteuerte Injektion) (modifiziert nach 11 ).

Studie (Jahr)	n	Tracer/Farbstoff	Applikationsort/ Applikationsmethode	Gesamtdetektionsrate (%)	Detektionsrate paraaortal (%)
ICG: Indocyaningrün, Tc99: Technetium-99, HSK: hysteroskopisch gesteuerte Injektion, CNB: Carbon-Nanopartikel
Perrone et al. (2008) 26	1723	Tc99	peritumoral (HSK)Zervix	6570	180
Rossi et al. (2013) 11	1720	ICG	peritumoral (HSK)Zervix	3382	7175
Niikura et al. (2013) 34	5545	Patentblau + Tc99	peritumoral (HSK)Zervix	7899	560
Sawicki et al. 2015 35	8282	PatentblauTc99	Fundus uteriZervix	74,491,5	9,85
Sahbai et al. (2016) 36	7070	Patentblau + Tc99Patentblau + Tc99	peritumoral (HSK)Zervix	6983	6038
Zuo et al. (2018) 37	5065	CNB	Fundus uteriZervix	92100	167,6

Die Detektionsraten mit der zervikalen Applikation des Tracers/Farbstoffs liegen zwischen 70 und 100% ( Tab. 1 und 2 ). Ballester et al. verwendeten eine Kombination von Tc99m-Kolloid (Injektion in der Zervixstroma bei 3, 6, 9 und 12 Uhr) und Patentblau (Injektion in der Zervixstroma bei 3 und 9 Uhr) und fanden eine Detektionsrate von 89% 2 . Abu-Rustum et al. berichteten mit einer ähnlichen Technik (Tc99m-Kolloid-Injektionen bei 3 und 9 Uhr, Patentblau-Injektionen bei 3 und 9 Uhr) eine Detektionsrate von 86% 38 . Mögliche Bedenken bez. der zervikalen Applikationsform könnten unterschiedlichen Lymphabflussmuster der Zervixkarzinome und der Endometriumkarzinome liefern, deswegen wurde zunächst infrage gestellt, ob diese Applikationsform verlässliche Informationen bez. des Lymphabflusses beim Endometriumkarzinom liefern kann 24 . Allerdings konnten Abu-Rustum et al. nachweisen, dass eine zusätzliche Injektion im Bereich des Fundus uteri keine höheren Detektionsraten erbringen kann 39 . Darüber hinaus demonstrieren tiefe zervikale Injektionen (entsprechend den parazervikalen und parametranen Lymphabflusswegen) mittels Patentblau unmittelbar vor der Hysterektomie einen adäquaten Verlauf und Möglichkeit der Visualisierung der parauterinen Lymphabflusswege, des Areals des Abflusses der Uteringefäße und somit der größten Lymphabflussroute des Uterus 24 . Obwohl nach wie vor kein allgemeiner Konsens bez. des optimalen Applikationsortes und Applikationsmethode herrscht, führt die zervikale Applikation des Tracers/Farbstoffs zu höheren Detektionsraten und weist eine beständigere Durchführbarkeit auf. Besonderes Augenmerk sollte allerdings nach der zervikalen Applikation für die Sentinellymphknoten-Darstellung insbesondere in „high-risk“-Patientinnen auf die paraaortale Region gelegt werden 11 .

Tab. 2  Detektionsraten Sentinellymphknoten: Gesamt- und bilaterale Detektionsraten (modifiziert und ergänzt nach 11 ).

Studie (Jahr)	n	Injektionsstelle	Tracer/Farbstoff (-Kombination)	Gesamtdetektionsrate (%)	bilaterale Detektionsrate (%)
ICG: Indocyaningrün, Tc99: Technetium-99* signifikanter Unterschied zwischen Tracer/Farbstoff(-Kombination)
Holloway et al. (2012) 45	37	Zervix	ICGPatentblauPatentblau + ICG	100100100	97*77100
Sinno et al. (2014) 46	71	Zervix	ICGPatentblau	92,1*72,7	78,9*42,4
How et al. (2015) 47	100	Zervix	ICGPatentblauTc99	87*7188	65*4371
Buda et al. (2016) 48	163	Zervix	ICGTc99 + PatentblauPatentblau	1009789	85*5854
Papadia et al. (2017) 49	147195	Zervix	ICGPatentblau + Tc99	96,997,3	84,1*73,9
Eriksson et al. (2017) 50	312160	Zervix	ICGPatentblau	95*81	85*54
Holloway et al. (2017) 51	200180	Zervix	PatentblauICG + Patentblau	76*96,1	40*83,9
Frumowitz et al. (2018) 58	176	Zervix	ICGPatentblau	96*74	78*31
Rozenholc et al. (2019) 52	132	Zervix	ICGPatentblau	90,9*64,4	–
Backes et al. (2019) 53	204	Zervix	ICGIsosulfan-Blau	92*78	83*64
Kessous et al. (2019) 42	8077	Zervix	ICG + Tc99ICG + Tc99 + Patentblau	97,593,5	81,380,5
Cabrera et al. (2020) 43	4935	Zervix	Methylenblau + Tc99ICG + Tc99	9491	4169*

Technische Aspekte der Sentinellymphonodektomie: welcher Tracer/welcher Farbstoff?

Es liegen zahlreiche Studien vor, welche verschiedene blaue Farbstoffe (Isosulfan-Blau, Methylenblau, Patentblau), Kombinationen von blauen Farbstoffen und radioaktiven Tracern (vor allem Technetium-99m [Tc99m]-Nanokolloid) oder ICG (fluoreszierender Farbstoff) für die Darstellung der Sentinellymphknoten beim Endometriumkarzinom untersucht haben 4 ,  11 . Die blauen Farbstoffe werden unmittelbar vor Beginn des operativen Eingriffes appliziert, die farblich markierten Lymphknoten und Lymphbahnen werden intraoperativ durch direkte Visualisierung identifiziert. Die Implementierung und Durchführung der Sentinellymphknoten-Markierung und -Detektion mittels eines kombinierten Verfahrens von blauem Farbstoff und radioaktivem Tracer erfordert hingegen eine komplexere Logistik und eine besondere Qualitätskontrolle bei jedem Schritt des Prozesses.

Die hysteroskopisch gesteuerte, peritumorale Applikation (Endometrium) oder zervikale Applikation des radioaktiven Tracers (Tc99m-Nanokolloid) erfolgt idealerweise am präoperativen Tag und wird anhand einer Lymphabflussszintigrafie oder Single-Photon-Emissions-Computertomografie (SPECT-CT) nach 4 – 5 h dokumentiert 36 . Intraoperativ erfolgt die zusätzliche Lokalisation der markierten Lymphknoten über eine Gamma-Handsonde 36 . Verglichen mit der Lymphabflussszintigrafie, verbessert die SPECT-CT-Untersuchung nach Tracer-Applikation die Möglichkeit der Lokalisation und die Detektionsrate der Sentinellymphknoten 25 . Die Kombination der Farbstoffe mit einem radioaktiven Tracer hat zu besseren Detektionsraten verglichen mit der alleinigen Injektion eines blauen Farbstoffs geführt, allerdings ist der logistische (Koordination Gynäkologie – Nuklearmedizin) und wirtschaftliche Aufwand (zusätzliche Personalkosten, Verbrauchsmaterialien und Apparatur) größer und bringt zudem auch für die Patientinnen Nachteile mit sich: die Unannehmlichkeit einer Injektion am präoperativen Tag und die zusätzliche bildgebende Untersuchung in Form einer Lymphabflussszintigrafie oder SPECT-CT 11 ,  35 .

ICG ist eine fluoreszierende, farbige Verbindung, die im Rahmen zahlreicher diagnostischer Verfahren (z. B. photometrische Leberfunktionsdiagnostik, Fluoreszenzangiografie) angewendet wird. 2018 hat die Federal Drug Administration (FDA) die Zulassung für die interstitielle Injektion von ICG erteilt; das Indikationsspektrum der Substanz wurde auf die Visualisierung der Lymphbahnen und Lymphknoten während der lymphatischen Darstellung von Endometrium- und Zervixkarzinomen erweitert 40 .

Die Ergebnisse der FILM-Studie, eine offene, prospektiv randomisierte, internationale, multizentrische Phase-III-Studie haben zur FDA-Zulassung für die interstitielle Injektion von ICG geführt 41 . Frumovitz et al. haben im Rahmen dieser Studie den Einsatz von ICG durch Nahinfrarot-Fluoreszenz-Darstellung mit dem Einsatz von Patentblau (definiert als Therapiestandard) zur Detektion von Sentinellymphknoten in Patientinnen mit Endometriumkarzinom FIGO-Stadium I verglichen 41 . Das gesamte Patientinnenkollektiv hatte beide Farbstoffe erhalten, die Hälfte des Kollektivs wurde zunächst zur ICG-Analyse randomisiert und die andere Hälfte wurde zur initialen Analyse des Patentblaus randomisiert 41 . Die „intention-to-treat“-Analyse von 176 Patientinnen (87 Patientinnen nach initialer ICG-Applikation und 89 Patientinnen nach initialer Patentblau-Applikation) zeigte, dass die Gesamtdetektionsrate (96 vs. 74%) und die bilaterale Detektionsrate (78 vs. 31%) der Sentinellymphknoten signifikant höher für die ICG-Darstellung verglichen mit der Patentblau-Darstellung war 41 .

Eine Kombination von ICG mit Tc99m-Nanokolloid zur Darstellung und Detektion der Sentinellymphknoten bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom ist erst vor Kurzem in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Kessous et al. berichteten in ihrer Studie mit 157 Patientinnen mit Endometriumkarzinom, dass eine 3-fache Tracer-Kombination (ICG, Tc99m und Patentblau) verglichen mit einer 2-fachen Tracer-Kombination (ICG und Tc99m) nicht zu einer signifikanten Verbesserung der Gesamtdetektionsrate (93,5 vs. 97,5%) und bilateralen Detektionsrate (80,5 vs. 81,3%) führt 42 . Cabrera et al. haben in einem Kollektiv von 84 Patientinnen mit Endometriumkarzinom die Detektionsrate der Sentinellymphknoten nach Darstellung mittels einer Kombination von ICG und Tc99m (35 Patientinnen) mit der Kombination von ICG und Methylenblau (49 Patientinnen) verglichen 43 . Bezüglich der Gesamtdetektionsrate (93 vs. 94%) zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den 2 Gruppen, allerdings war die bilaterale Detektionsrate signifikant höher (69 vs. 41%) in der Gruppe von Patientinnen nach Darstellung mittels einer Kombination von ICG und Tc99m 43 .

Ein Vorteil in der Kombination von mehreren Tracern besteht in der Reduktion der Rate an frustranen Identifikationen der Sentinellymphknoten beim Endometriumkarzinom bzw. das Vermeiden des sogenannten „empty node packet“-Phänomens, das in Zusammenhang mit der alleinigen Applikation von ICG beschrieben wird 43 . Die FILM-Studie berichtete über „empty node packets“ in 5% der Proben und Thomaier et al. beschrieben „empty node packets“ in 7% der Proben nach Darstellung der Lymphknoten mit ICG 41 ,  44 . Die Kombination von ICG mit Tc99m könnte durch Hinzunahme von weiteren präoperativen Bildgebungsmodalitäten zur Verbesserung der Detektion und Lokalisation (z. B. SPECT-CT) zu einer Reduktion der Rate an „empty node packets“ führen 43 .

Die Gesamtdetektionsrate und die bilaterale Detektionsrate der Sentinellymphknoten im Spiegel der Literatur

Die Anwendbarkeit des jeweiligen Tracers oder Farbstoffs, der zur Darstellung der Sentinellymphknoten verwendet wurde, wird durch die Detektionsrate (Gesamtdetektionsrate und bilaterale Detektionsrate) der Sentinellymphknoten bestimmt. Für das Mittellinienorgan Uterus ist sowohl eine beidseitige Detektion von pelvinen Lymphknoten als auch eine Detektion der paraaortalen Lymphknoten erforderlich, um ein adäquates Staging zu ermöglichen 11 . In Tab. 2 ist ein Vergleich der Gesamt- und bilateralen Detektionsraten der Sentinellymphknoten nach zervikaler Applikation von unterschiedlichen Farbstoffen und Farbstoff-Tracer-Kombinationen dargestellt.

Möglichkeiten der Standardisierung des Sentinellymphknoten-Konzepts: Applikationsort, Farbstoff/Tracer, intraoperativer Algorithmus

Eine Standardisierung der Operationsverfahren und -techniken ist in der gynäkologischen Onkologie unumgänglich, um Komplikationen auch bei schwierigen intraoperativen Verhältnissen zu vermeiden und die Operationsdauer so kurz wie möglich zu halten. Ein operatives Training ist umso einfacher, je standardisierter ein Verfahren ist, und die wissenschaftliche Vergleichbarkeit von Operationstechniken ist erst dann realisierbar und sinnvoll 54 . Zur Standardisierung eines operativen Eingriffes gehören, neben der korrekten Indikationsstellung, die Standardisierung der Operationsschritte und des dafür notwendigen Instrumentariums sowie die Standardisierung des Settings. Bezogen auf die Standardisierung der SLN beim Endometriumkarzinom müssten folgende Aspekte berücksichtigt bzw. genau definiert werden: Applikationsort, Tracer/Farbstoff, intraoperativer Algorithmus (Evaluation, Ausdehnung Lymphknoten-Staging: SLN vs. SLNE).

Die Arbeitsgruppe aus dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) hat die Entwicklungen im Bereich des Sentinellymphknoten-Konzepts beim Endometriumkarzinom maßgeblich vorangetrieben und empfiehlt eine zervikale Injektion (1 – 3 mm submukös und 1 – 2 cm tief in das Zervixstroma) des jeweiligen Markers/Marker aus mehreren Gründen:

Der Hauptanteil des lymphatischen Abflusses zum Corpus uteri leitet sich meistens von den Parametrien ab.

Der Applikationsort sollte schnell und leicht zugänglich sein.

Die Applikation sollte nicht durch anatomische Variationen beeinflusst werden können (die Zervix ist bei den meisten Patientinnen mit Endometriumkarzinom nicht tumorinfiltriert).

Der lymphatische Abfluss sollte nicht durch vorausgegangene Eingriffe (z. B. Konisation) oder Tumorinfiltration gestört sein.

Injektionen in die Fundusserosa berücksichtigen nicht den lymphatischen Abfluss der Parametrien; darüber hinaus infiltriert die große Mehrheit der Endometriumkarzinome nicht die Fundusserosa 24 ,  55 .

Hinsichtlich einer Standardisierung des Farbstoffs/Tracers scheint ICG alleine oder eine kombinierte Applikation von ICG und radioaktivem Tracer/Patentblau die beste Option für die Detektion von Sentinellymphknoten zu sein ( Tab. 2 ). Ein eingeschränkter Zugang zu Systemen für die Darstellung der Sentinellymphknoten nach ICG- (Nahinfrarot-Fluoreszenz) oder Tc99m-Markierung (SPECT-CT, Gamma-Handsonde) könnte allerdings die verfügbaren Optionen limitieren. Falls die Möglichkeit von Fluoreszenz-Bildgebung im Nahinfrarot-Bereich besteht, wird die alleinige Detektion von Sentinellymphknoten mit ICG bez. der Anwendbarkeit und Patientinnenzufriedenheit eindeutig favorisiert 11 .

Das Ziel des NCCN-(National-Comprehensive-Cancer-Network-)Sentinellymphknoten-Algorithmus ist es, mittels SLN die Lymphknoten mit dem höchsten Risiko der Metastasierung zu identifizieren, um eine SLNE und die damit assoziierte Morbidität zu limitieren ( Abb. 3 ). Die korrekte Anwendung des Algorithmus reduziert die falsch negative Rate auf weniger als 2% 55 . Der NCCN-Algorithmus legt fest, dass eine unilaterale pelvine SLNE immer dann erfolgen soll, wenn auf der entsprechenden Seite kein Sentinellymphknoten detektiert wird ( Abb. 1 ). Weiterhin kann die Morbidität der Patientinnen mit Endometriumkarzinom durch die Anwendung des NCCN-Algorithmus signifikant reduziert werden 56 . Es wird von einer Reduktion der operativen Morbidität (weniger Blutverlust, weniger Lymphödemen und einer kürzeren Operationsdauer) berichtet 56 .

Abb. 3

 Grundsätze der intraoperativen Evaluation der Ausdehnung und des operativen Stagings beim Endometriumkarzinom unter Einbezug des Sentinellymphknotens. Algorithmus des National Comprehensive Cancer Network (NCCN), modifiziert nach 8 .

Persson et al. haben im Rahmen der SHREC-Studie die Effektivität eines anatomisch basierten Sentinellymphknoten-ICG-Algorithmus für das roboterassistierte Staging von „high-risk“-Endometriumkarzinomen analysiert 57 . Es konnte gezeigt werden, dass durch eine Anwendung des Sentinellymphknoten-ICG-Algorithmus durch erfahrene Operateure (> 100 Staging-Operationen beim Endometriumkarzinom) ein allgemeiner Lymphknotenbefall in 99% der Fälle ausgeschlossen werden kann und das Verfahren somit eine SLNE in „high-risk“-Endometriumkarzinomen ersetzen kann 57 . Beide Algorithmen haben das Potenzial, die SLN als ein universell anwendbaren Konzept für den klinischen Alltag, sowohl für „low-“ und „intermediate-risk“ als auch für „high-risk“-Endometriumkarzinome, zu etablieren. Eine neue Version der DKG-DKH-AWMF-Leitlinie könnte hiermit die Bewertung des NCCN-Algorithmus (für „low-“ und „intermediate-risk“-Fälle) und des SLN-ICG-Algorithmus („high-risk“-Fälle) beinhalten. Prospektive Studien zum Vergleich der aktuellen DKG-DKH-AWMF-Leitlinie vs. NCCN-Algorithmus und vs. SLN-ICG-Algorithmus sind aufgrund der notwendigen hohen Fallzahlen nicht zu erwarten.

Die Genauigkeit der Sentinellymphonodektomie beim Endometriumkarzinom

Die Anwendbarkeit der SLN beim Endometriumkarzinom in der täglichen klinischen Routine und die großflächige Einführung dieser Technik ist in erster Linie von 2 Faktoren abhängig: der Detektionsrate und der Falsch-negativ-Rate. Die Detektionsrate ist der Anteil der Fälle, in denen ein Sentinellymphknoten identifiziert wird, ein frustranes Mapping ist das Gegenteil und bezieht sich auf die Fälle, bei denen kein Lymphknoten detektiert wurde. Zahlreiche Studien haben in der letzten Dekade gezeigt, dass die SLN beim Endometriumkarzinom zuverlässig bez. des negativen Vorhersagewertes und der Sensitivität in Kombination mit einem Ultrastaging ist.

2011 haben Ballester und Kollegen die Ergebnisse der weltweit ersten prospektiven multizentrischen Studie über die Detektionsrate und diagnostische Genauigkeit der SLN beim Endometriumkarzinom (SENTI-ENDO-Studie) veröffentlicht 2 . Alle teilnehmenden Patientinnen hatten eine zervikale Applikation von Tc99m am präoperativen Tag, sowie eine zervikale Applikation von Patentblau unmittelbar vor dem operativen Eingriff erhalten. In dieser Studie wurden insgesamt 125 Patientinnen aus neun Zentren analysiert, die präoperative Lymphabflussszintigrafie detektierte Sentinellymphknoten in 94 von 118 Patienten (80%) 2 . Eine perioperative Detektion der Sentinellymphknoten erfolgte in 77% (95%-KI 69 – 83) der Sentinellymphknoten aus der rechten Beckenhälfte und in 76% (95%-KI 68 – 83) der Sentinellymphknoten aus der linken Beckenhälfte; die Gesamt-Sentinellymphknoten-Detektionsrate pro Patient lag bei 89% (95%-KI 82 – 93). Bei 5 Patientinnen (4%) wurden paaraortale Sentinellymphknoten detektiert; im paraaortalen Bereich wurden im Median 2 Sentinellymphknoten identifiziert und entfernt. Drei Patienten hatten falsch negative Ergebnisse, was zu einem negativen Vorhersagewert von 97% (95%-KI 91 – 99) und einer Sensitivität von 84% (95%-KI 62 – 95) führte 2 .

In der FIRES-Studie (eine prospektive, multizentrische Studie) wurden 344 Patientinnen mit Endometriumkarzinom analysiert, bei denen sowohl eine SLN als auch eine SLNE nach dem NCCN-Algorithmus durchgeführt wurden 58 . Unter den 293 eingeschlossenen Patientinnen, bei denen mindestens ein Sentinellymphknoten dargestellt werden konnte, wurden 37 Patientinnen mit einem Lymphknotenbefall gefunden. Eine Patientin von diesen 37 hatte negative Sentinellymphknoten, aber positive Lymphknoten nach SLNE, was zu einem falsch negativen Ergebnis führte 58 . Die Studie ergab eine Sensitivität der SLN von 97,2%, einen negativen Vorhersagewert von 99,7% und eine Falsch-negativ-Rate von 2,8% 58 . Eine Limitation der Studie war die geringe bilaterale Detektionsrate von 52%, was durch die Autoren als Folge einer geringen Erfahrung mit der SLN der teilnehmenden Zentren am Anfang der Studie erklärt wurde. Die Ergebnisse der FIRES-Studie können allerdings nur auf Patientinnen mit Endometriumkarzinom extrapoliert werden, bei denen mindestens ein Sentinellymphknoten dargestellt werden kann 58 . Insgesamt konnten in der FIRES-Studie bei 47 Patientinnen keine Sentinellymphknoten dargestellt werden, und 5 von diesen Patientinnen (11%) hatten Lymphknotenmetastasen. Diese Ergebnisse unterstreichen den Nutzen des NCCN-Sentinellymphknoten-Algorithmus für die Identifikation aller Patientinnen mit Endometriumkarzinom und Lymphknotenmetastasen 11 .

Die Ergebnisse der SENTI-ENDO- und FIRES-Studien werden durch eine Metaanalyse von 55 Studien mit insgesamt 4915 Patientinnen mit Endometriumkarzinom unterstrichen 59 . Die Sensitivität der SLN für die Detektion von metastasierten Lymphknoten erreichte in der Metaanalyse 96% mit einem kombinierten negativen Vorhersagewert von 99,7% 59 . Die geringen falsch negativen Raten beim Endometriumkarzinom sind vergleichbar mit den Detektionsraten beim Mammakarzinom. Bei Patientinnen mit Mammakarzinom wird empfohlen, dass auf eine axilläre Lymphonodektomie verzichtet werden kann, wenn die Detektionsrate der Sentinellymphknoten > 90% liegt und eine Falsch-negativ-Rate < 5% nachgewiesen werden kann 60 . Khoury-Collado et al. fanden heraus, dass eine Sentinellymphknoten-Detektionsrate von > 90% beim Endometriumkarzinom nach 30 Fällen erreicht werden kann, mit einer falsch negativen Rate von 0% 61 .

Atypische Lokalisation der Sentinellymphknoten und isolierte Metastasierung im Bereich der paraaortalen Lymphknoten

Ein weiterer Vorteil der SLN ist die Möglichkeit, atypisch lokalisierte Lymphknoten zu identifizieren 62 . In einer Studie mit 436 Patientinnen wurden 7,9% der Sentinellymphknoten an Stellen identifiziert, die nicht im Bereich einer Routine-SLNE beim Endometriumkarzinom zugeordnet werden (Lokalisation im Bereich der V. iliaca interna, präsakral, parametran) 62 . Die Sentinellymphknoten waren die einzigen befallenen Lymphknoten in 46,1% der Fälle mit erfolgreicher Darstellung, einschließlich 3 Fällen, in denen die atypisch lokalisierten Lymphknoten die einzigen befallenen Lymphknoten waren 62 .

Die Rate an isolierten paraaortalen Metastasen nach operativem Staging bei nicht befallenen pelvinen Lymphknoten beträgt zwischen 1 – 4% und ist beständig für „low-“ und „high-risk“-Endometriumkarzinome 39 ,  63 ,  64 . Die Unfähigkeit, eine extrapelvine Manifestation der Erkrankung zu diagnostizieren, limitiert somit die Genauigkeit der SLN. Die Anwendung eines SLN-Algorithmus könnte durch ein exaktes Mapping und Einschluss eines Ultrastagings zu einem Rückgang der Rate an „echten“ isolierten paraaortalen Metastasen führen 57 .

Die Sentinellymphonodektomie in „high-risk“-Endometriumkarzinomen

Die Autoren der SENTI-ENDO-Studie schlussfolgerten bereits vor 10 Jahren, dass die SLN beim Endometriumkarzinom einen Kompromiss zwischen SLNE und Verzicht auf Lymphonodektomie in Patientinnen mit „low-“ oder „intermediate-risk“-Endometriumkarzinomen darstellen kann 2 . In jüngster Zeit haben die Ergebnisse der FIRES-Studie die annehmbare Genauigkeit der SLN beim Endometriumkarzinom im klinischen Alltag unterstrichen 56 . Dennoch wurden Bedenken bez. des Extrapolierens der Ergebnisse von „low-“ und „intermediate-risk“-Endometriumkarzinomen auf Patientinnen mit „high-risk“-Endometriumkarzinomen und einem höheren prognostischen Risiko für einen pelvinen und paraaortalen Lymphknotenbefall geäußert 11 . Die Fragestellung bez. der Sicherheit einer SLN bei Patientinnen mit „high-risk“-Endometriumkarzinomen wurde bereits in mehreren Beobachtungsstudien und prospektiven Studien untersucht.

Die bisher größte Studie, die sich der Fragestellung der SLN in „high-risk“-Endometriumkarzinomen gewidmet hat, ist die prospektive, multizentrische (2 „high volume“-Zentren) SCHREC-Studie aus Schweden 57 . Von den insgesamt 257 Patientinnen mit FIGO I – II „high-risk“-Endometriumkarzinomen, die in der Studie eingeschlossen und analysiert wurden, hatten 54 Patientinnen pelvine Lymphknotenmetastasen, hiervon wurden 52 der Patientinnen mit Lymphknotenmetastasen durch den angewandten SLN-Algorithmus richtig identifiziert 57 . Die Studie ergab eine Sensitivität des angewandten SLN-Algorithmus von 100% und einen negativen Vorhersagewert von 100%, die bilaterale Detektionsrate betrug 95% 57 . Bei 2 Patientinnen (1%) wurden isolierte paraaortale Lymphknotenmetastasen diagnostiziert 57 . Die Rate an einer paraaortalen SLNE lag bei 81% 57 .

Die Ergebnisse der SHREC-Studie sind vergleichbar mit den Ergebnissen der „high-risk“-Subgruppe (102 aus 356 Patientinnen, 28,6%) aus der Kohorte der FIRES-Studie 56 . Unter den 102 Patientinnen mit „high-risk“-Endometriumkarzinomen wurde ein falsch negativer Sentinellymphknoten gefunden. Die Rate an einer paraaortalen SLNE in diesem Studienkollektiv war in dieser Studie ebenfalls hoch und wurde bei 74% der Patientinnen mit „high-risk“-Endometriumkarzinomen durchgeführt 56 .

In einer prospektiven Studie mit 101 Patientinnen mit „high-risk“-Endometriumkarzinomen konnte der NCCN-Algorithmus als sicheres Verfahren, mit einer Gesamtdetektionsrate von 89% und einer bilateralen Detektionsrate von 58%, angewandt werden 65 . Ein falsch negativer Sentinellymphknoten wurde unter 20 Patientinnen gefunden, bei denen mindestens ein Sentinellymphknoten dargestellt werden konnte. Hieraus resultierte eine 5%ige falsch negative Rate und eine Sensitivität von 95% in diesem „high-risk“-Kollektiv 65 . Damit konnte erneut bestätigt werden, dass das SLN-Verfahren befallene Lymphknoten identifizieren kann, wenn es mit einer seitenspezifischen SLNE nach dem NCCN-Algorithmus kombiniert wurde 8 . Touhami et al. berichteten in ihrem Kollektiv von 128 Patientinnen mit „high-risk“-Endometriumkarzinom eine Gesamtdetektionsrate der Sentinellymphknoten von 89,8% und eine bilaterale Detektionsrate von 63,2%. Unter den Fällen mit bilateraler Detektion wurde nur ein falsch negativer Fall diagnostiziert, was eine Sensitivität von 95,8% und einen negativen Vorhersagewert von 98,2% ergab 66 .

Ducie et al. haben in einer retrospektiven Studie von 412 Patientinnen mit „intermediate-“ und „high-risk“-Endometriumkarzinomen die Detektionsraten nach SLN (202 Patientinnen) und SLNE (210 Patientinnen) verglichen 67 . In der SLN-Gruppe wurde das NCCN-Algorithmus angewendet. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der SLN-Gruppe und SLNE-Gruppe hinsichtlich der Detektionsrate an FIGO-IIIC-Stadien und Diagnose einer paraaortalen Lymphknotenmetastasierung gezeigt werden 67 . Die Anwendung des NCCN-Algorithmus führt in Patientinnen mit „intermediate-“ und „high-risk“-Endometriumkarzinomen nicht zu einer Beeinträchtigung der Gesamtdetektionsrate von Lymphknotenmetastasen nach SLN verglichen mit SLNE 67 .

Die prognostische Bedeutung der isolierten Tumorzellen und Mikrometastasen

Hinsichtlich der histopathologischen Evaluierung der Sentinellymphknoten beim Endometriumkarzinom empfehlen Delpech et al. aufgrund des geringen Gewebevolumens, das für die Untersuchung vorhanden ist, das sogenannte „Ultrastaging“-Protokoll: eine Kombination von Hämatoxylin-Eosin-(H & E-)Färbung und immunhistochemischer Färbung mit einem Anti-Zytokeratin-Antikörper-Gemisch (typischerweise AE3 und AE4) 68 . Die Anwendung des Ultrastaging-Protokolls für die histopathologische Aufarbeitung der Sentinellymphknoten erhöht die Detektionsrate von isolierten Tumorzellen (einzelne Tumorzellen oder Zellcluster mit maximal 0,2 mm Durchmesser) oder Mikrometastasen (Zellverbände in einer Größe von 0,2 bis 2 mm) bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Vergleich zu den Routine-H & E-Befunden erheblich 69 ,  70 . Der Anteil an isolierten Tumorzellen und Mikrometastasen macht mehr als 30% der metastatisch befallenen Lymphknoten aus und wird insbesondere in Patientinnen mit Endometriumkarzinom und einem geringen Risiko einer Lymphknotenmetastasierung diagnostiziert 71 .

In der SENTI-ENDO-Studien hatten von den 16 Patientinnen mit positiven Sentinellymphknoten nur 7 Patientinnen Lymphknotenmetastasen, die durch konventionelle H & E-Färbung diagnostiziert wurden; bei 9 Patientinnen wurden die Lymphknotenmetastasen durch Ultrastaging diagnostiziert 2 . Die Hinzunahme eines Ultrastagings der Sentinellymphknoten entdeckt denjenigen Anteil an Patientinnen mit Mikrometastasen auch in der Subgruppe der Patientinnen mit „low-risk“-Endometriumkarzinomen 2 ,  72 .

In einer multizentrischen, retrospektiven Studie von 304 Patientinnen mit „low-“ und „intermediate-risk“-Endometriumkarzinomen konnten durch das SLN-Verfahren und mittels Ultrastaging signifikant mehr (SLN-Gruppe 16,2% vs. SLNE-Gruppe 5,1%) befallene Lymphknoten gefunden werden, die Falsch-negativ-Rate der SLN war 0% 68 . Durch die Anwendung des Ultrastagings wurden die Indikationen für eine adjuvante Therapie für Patientinnen mit Mikrometastasen erweitert, die Durchführung einer SLN hatte keinen Einfluss auf das rezidivfreie Überleben 68 .

In der bisher größten Studie zur prognostischen Bedeutung der isolierten Tumorzellen und Mikrometastasen beim Endometriumkarzinom wurden in einem Kollektiv von insgesamt 844 Patientinnen 23 (2,7%) Patientinnen mit isolierten Tumorzellen, 21 (2,5%) Patientinnen mit Mikrometastasen und 47 (5,6%) Patientinnen mit Makrometastasen in den Lymphknoten beschrieben 73 . Davon erhielten 83% der Patientinnen mit isolierten Tumorzellen, 81% der Patientinnen mit Mikrometastasen und 89% der Patientinnen mit Makrometastasen eine adjuvante Chemotherapie 73 . Das rezidivfreie 3-Jahres-Überleben war für Patientinnen mit isolierten Tumorzellen (86%) und Patientinnen mit Mikrometastasen (86%) signifikant besser verglichen mit Patientinnen mit Makrometastasen (71%) und vergleichbar mit dem Outcome nodal negativer Patientinnen (90%) 73 .

Die Fragestellung einer kürzlich veröffentlichten Studie fokussierte insbesondere auf den Einfluss einer adjuvanten Therapie auf isolierte Tumorzellen in Sentinellymphknoten von Patientinnen mit Endometriumkarzinom 74 . In einem Kollektiv von 519 Patientinnen wurden nach Ultrastaging 31 (36%) Patientinnen mit isolierten Tumorzellen beschrieben. Elf (35%) Patientinnen erhielten eine adjuvante Therapie in Form von Chemotherapie und perkutaner Radiatio, 10 (32%) Patientinnen erhielten eine perkutane Radiatio und 10 (32%) Patientinnen eine Brachytherapie oder die alleinige onkologische Nachsorge 74 . Auch in dieser Studie war das rezidivfreie 3-Jahres-Überleben für Patientinnen mit isolierten Tumorzellen (96%) und Patientinnen mit Mikrometastasen (88%) signifikant besser verglichen mit Patientinnen mit Makrometastasen (59%) und vergleichbar mit dem Outcome nodal negativer Patientinnen (86%) 74 . In der Gruppe von Patientinnen mit isolierten Tumorzellen, die eine Brachytherapie oder die alleinige onkologische Nachsorge erhalten hatten, wurden keine Rezidive registriert 74 .

Die Kombination der SLN mit dem Ultrastaging-Protokoll verbessert die Sensitivität des Stagings beim Endometriumkarzinom und ermöglicht eine individuelle Anpassung der adjuvanten Therapie. Patientinnen mit Endometriumkarzinom und isolierten Tumorzellen in den Sentinellymphknoten haben eine ähnlich gute Prognose wie Patientinnen ohne Lymphknotenbefall. Die Indikation zur adjuvanten Therapie sollte in diesen Fällen in Abhängigkeit von uterinen Risikofaktoren festgelegt werden 71 ,  74 . Patientinnen mit isolierten Tumorzellen in den Sentinellymphknoten und einem „low-risk“-Endometriumkarzinom profitieren wahrscheinlich nicht in hohem Maße von einer zusätzlichen adjuvanten Komponente. Die prognostische Bedeutung der isolierten Tumorzellen und Mikrometastasen beim Endometriumkarzinom bleibt allerdings weiterhin unklar 75 . Die bisherige Datenlage unterstützt die adjuvante Behandlung der Patientinnen mit Mikrometastasen in ähnlicher Weise wie Patientinnen mit Makrometastasen, insbesondere weil die meisten dieser Läsionen durch konventionelle histopathologische Methoden nicht identifiziert werden 11 .

Der prognostische Stellenwert der Sentinellymphonodektomie

Der prognostische Stellenwert der alleinigen SLN verglichen mit einer SLNE im Rahmen des operativen Stagings beim Endometriumkarzinom ist bislang noch nicht hinreichend definiert.

In einer Studie mit Patientinnen, die an einem uterinen Karzinosarkom erkrankten, wurden die SLN (gemäß NCCN-Algorithmus) und die SLNE miteinander verglichen 76 . Insgesamt wurden 136 Patientinnen untersucht, davon erhielten 48 Patientinnen ein Staging mit SLN und 88 Patientinnen eine pelvine und/oder paraaortale SLNE. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied im medianen progressionsfreien Überleben zwischen den beiden Gruppen 76 . Im Rahmen einer Nachfolgeanalyse der multizentrischen SENTI-ENDO-Studie wurden „low-“ und „intermediate-risk“-Patientinnen ebenfalls auf Langzeitverläufe und den Einfluss einer SLN auf das Überleben untersucht 77 . In den 111 Patientinnen, bei denen ein Sentinellymphknoten detektiert werden konnte, konnte kein signifikanter Unterschied im rezidivfreien Überleben aufgezeigt werden, unabhängig davon, ob ein Lymphknotenbefall vorlag oder nicht 77 .

In einer weiteren Studie wurden retrospektiv Staging-Ergebnisse von Patientinnen mit einer SLNE (n = 661) und Patientinnen mit einer SLN gefolgt von einer SLNE (n = 119) verglichen 69 . Trotz ähnlicher Risikofaktoren fanden sich in der SLN-Gruppe signifikant mehr Lymphknotenmetastasen (30,3 vs. 16,4%), und es erhielten mehr Patientinnen eine adjuvante Therapie (28,6 vs. 16,3%) als in der SLNE-Gruppe. Der Sentinellymphknoten war in 18 (50%) Fällen die einzige Metastase und zeigte letztendlich, dass die SLN verbunden mit einer SLNE die Detektionsrate von pelvinen Lymphknotenmetastasen signifikant erhöht 69 .

In einem aktuellen systematischen Review wurden insgesamt 3536 Patientinnen (1249 Patientinnen mit SLN und 2287 Patientinnen mit SLNE) aus 6 Studien eingeschlossen 78 . Verglichen mit der SLNE-Gruppe wurden in der SLN-Gruppe signifikant mehr befallene Lymphknoten diagnostiziert (9,9 vs. 14,7%); bezüglich der Detektion von befallenen paraaortalen Lymphknoten konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den 2 Gruppen nachgewiesen werden 78 . Der Unterschied der Gesamtrezidivrate war zwischen den 2 Gruppen nicht signifikant und betrug 4,3% nach erfolgter SLN und 7,3% nach SLNE; die Rate an Lymphknotenrezidiven unterschied sich ebenfalls nicht signifikant zwischen den 2 Gruppen (1,2% nach SLN vs. 1,7% nach SLNE) 78 .

Die Problematik der onkologischen Outcomes nach SLN verglichen mit SLNE war in den letzten Jahren insbesondere im Fokus einer Forschungskooperation zwischen der Mayo Clinic, (Rochester, MN) und dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (New York, NY). Im Rahmen dieser Kooperation wurden 2 Kohorten von Patientinnen mit Endometriumkarzinom, die an beiden Institutionen behandelt worden sind, miteinander verglichen: Aus dem MSKCC wurden die Patientinnen nach SLN entsprechend dem NCCN-Algorithmus (zwischen den Jahren 2006 und 2013) in den jeweiligen Analysen eingeschlossen, aus der Mayo Clinic wurde eine Kohorte von Patientinnen mit Endometriumkarzinom, die zwischen den Jahren 2004 und 2008 eine SLNE erhalten hatten, eingeschlossen. Zahl Eriksson et al. untersuchten in einer Studie den Vergleich zwischen SLN und SLNE bei Patientinnen mit einem „low-risk“-Endometriumkarzinom 79 . Insgesamt konnten 1135 Patientinnen in dieser Studie eingeschlossen werden, 642 Patientinnen haben eine SLN erhalten und 493 eine SLNE erhalten. In der SLN-Gruppe wurden signifikant mehr Patientinnen mit pelvinen Lymphknotenmetastasen diagnostiziert, verglichen mit der SLNE-Gruppe (5,1 vs. 2,6%), die Rate an paraaortalen Lymphknotenmetastasen war in den 2 Gruppen vergleichbar (0,8 vs. 1%) 79 . Die rezidivfreie 3-Jahres-Überlebensrate war zwischen den 2 Kohorten nicht statistisch signifikant und betrug 94,9% in der SLN-Gruppe und 96,6% in der SLNE-Gruppe 79 . Schlappe et al. untersuchten in einer weiteren Studie die onkologischen Outcomes nach SLN verglichen mit SLNE bei Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom und einer myometranen Invasionstiefe > 50%. Insgesamt wurden 176 Patientinnen eingeschlossen, 82 erhielten eine SLN und 94 eine SLNE 80 . 9,8% der Patientinnen aus der SLN-Gruppe und 29,8% Patientinnen aus der SLNE-Gruppe hatten keine adjuvante Therapie erhalten. Die Autoren fanden in einer multivariaten Analyse keinen Unterschied zwischen der Staging-Methode und einem Rezidivgeschehen und keinen Einfluss der Staging-Methode (SLN vs. SLNE) auf das Gesamtüberleben in der gesamten Kohorte 80 . Bezogen ausschließlich auf die nodal negativen Patientinnen konnte auch bez. des progressionsfreien Überlebens kein Unterschied zwischen den 2 Gruppen nachgewiesen werde 80 . Eine weitere aktuelle Studie analysierte ebenfalls das Outcome nach SLN vs. SLNE bei Patientinnen mit klarzelligen und serösen Endometriumkarzinomen 81 . Insgesamt wurden 214 Patientinnen in dieser Studie eingeschlossen, 118 erhielten eine SLN und 96 eine SLNE. Der Anteil an Patientinnen, die eine adjuvante Therapie erhalten hatten, war signifikant höher in der SLN-Gruppe, 84 vs. 40% 81 . Das rezidivfreie 3-Jahres-Überleben war signifikant geringer in der SLN-Gruppe (69%) vs. SLNE-Gruppe (80%), das 3-Jahres-Gesamtüberleben war allerdings zwischen den 2 Gruppen nicht statistisch signifikant (88% SLN vs. 77% SLNE) 81 . Auch im Rahmen dieser Studie konnte nachgewiesen werden, dass die Durchführung der SLN keinen negativen Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patientinnen mit Endometriumkarzinom hat, verglichen mit der SLNE. Schließlich analysierten Multinu et al. das Outcome nach SLN vs. SLNE in Patientinnen mit Endometriumkarzinomen im Stadium FIGO IIIC ohne „bulky disease“ 82 . Die Anwendung des NCCN-SLN-Algorithmus hatte in Patientinnen mit befallenen Lymphknoten ohne „bulky disease“ keinen negativen Einfluss auf das Überleben, verglichen mit der SLNE, die bestimmenden Faktoren für die Prognose stellten die aggressiven histopathologischen Charakteristika des Primärtumors dar 82 . Ein weiterer kontroverser Aspekt in der Diskussion bez. SLN ist die Frage, ob die Patientinnen mit positiven Sentinellymphknoten von einer Komplettierung des Stagings durch eine SLNE profitieren. In der vorliegenden Studie von Multinu et al. gab es keinen Unterschied bez. eines Progresses im Bereich der Lymphknoten zwischen der SLN bzw. der SLNE-Gruppe. Somit könnte eine komplettierende SLNE alleine keine adäquate Therapie für die Verhinderung einer lymphatischen Dissemination darstellen 82 . Eine adjuvante Therapie (Chemotherapie und/oder Radiatio) scheint zumindest teilweise einen positiven Effekt auf verbliebene Tumorresiduen im Bereich der Lymphknoten zu besitzen nach einem limitierten Staging im Bereich der Lymphknoten 82 . Falls diese Ergebnisse in prospektiven Studien bestätigt werden, könnte dieser therapeutische Effekt der adjuvanten Therapie eine wichtige Rolle in der zukünftigen Entscheidung bez. der Ausdehnung des Lymphknotenstagings beim Endometriumkarzinom spielen 82 .

Buda et al. haben in einer retrospektiven Analyse aus 2 Zentren aus Italien den Einfluss auf das Überleben einer algorithmusbasierten SLN und der SLNE untersucht 75 . Insgesamt umfasste die Studie 802 Patientinnen mit Stadium-FIGO-I-Endometriumkarzinom. Im Rahmen dieser Studie konnte ebenfalls kein Unterschied im rezidivfreien Überleben zwischen 3 Staging-Strategien (SLN, SLNE, SLN und SLNE) nachgewiesen werden 75 . Allerdings gelang durch die SLN die Detektion von mehr pelvinen Lymphknotenmetastasen (16,7% nach SLN vs. 7,3% nach SLNE) 75 .

Schlussfolgerung

Das operative Staging der Lymphknoten ist einer der wichtigsten Faktoren zur Festlegung der adjuvanten Therapie für Patientinnen mit Endometriumkarzinom. Der Einsatz der SLN hat die operative Therapie der Patienten mit Mammakarzinom und Melanom revolutioniert, die potenziellen Vorteile des Einsatzes der SLN beim Endometriumkarzinom sind somit unzählig. Die Möglichkeit des Lymphknotenstagings mittels SLN mit Verzicht auf eine SLNE führt zu einer wesentlichen Reduktion der peri- und postoperativen Morbiditätsrate.

Die Anzahl der klinischen Studien, die das Rezidivmuster und das Überleben der Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom nach SLN oder pelviner und paraaortale SLNE vergleichen, ist relativ gering. Bezüglich des prognostischen Stellenwertes der SLN scheint die algorithmusbasierte SLN der SLNE bez. der Detektion von befallenen paraaortalen Lymphknoten und den spezifischen Rezidivraten (Gesamtrezidivrate und Lymphknotenrezidive) nicht unterlegen. Hinsichtlich der Detektion von befallenen pelvinen Lymphknoten scheint, nach vorliegender Datenlage, die SLN der SLNE überlegen. Die prognostische Bedeutung der isolierten Tumorzellen und Mikrometastasen beim Endometriumkarzinom bleibt weiterhin unklar.

Weitere prospektiv randomisierte Studien, auch unter Berücksichtigung des molekularpathologischen Risikoprofil des Endometriumkarzinoms, sind unabdingbar, um die Langzeiteffektivität der SLN insbesondere bei Patientinnen mit „high-risk“-Karzinomen besser einordnen zu können. Nach Empfehlung der aktuellen DKG-DKH-AWMF-S3-Leitlinie ist die alleinige SLN beim Endometriumkarzinom nur in kontrollierten Studien durchzuführen 5 . Aufgrund der aktuellen Datenlage könnte eine neue Version der DKG-DKH-AWMF-Leitlinie die Bewertung bez. der Anwendbarkeit der vorliegen SLN-Algorithmen (für „low“-, „intermediate“- und „high-risk“-Endometriumkarzinome) beinhalten.