Hormone Replacement Therapy After Gynaecological Malignancies: a Review Article.

Rapid advances in oncology have led to an increased survival rate in cancer patients, who live long enough to reach the natural age of menopause or experience the end of gonadal function as a side effect of oncological treatment. Survivors after gynaecological malignancies are a major challenge as these diseases are hormone-dependent and hormone replacement therapy (HRT) possibly increases the risk of recurrence. This article is based on a selective literature search for relevant studies and guidelines regarding HRT after gynaecological malignancies and provides a broad overview of current research. The data for assessing the oncological safety of HRT after gynaecological malignancy are insufficient overall. According to current knowledge, HRT is fundamentally contraindicated after breast and endometrial cancer. After ovarian cancer, HRT can be used after assessment of the risks and benefits, while there is usually no contraindication to HRT after vulvar, vaginal or cervical cancer. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

The female menopause or climacteric denotes the transition from full ovarian function in the premenopausal period to a deficiency of oestrogen synthesis in the postmenopausal period. The onset and duration of menopause differ from woman to woman 1 .

The hormonal change is a natural process that takes place at an average age of 51 years, but symptoms may occur, such as hot flushes, night sweats, dyspareunia, hair loss, forgetfulness, depression or sleep disorders 2 . The combination of symptoms is often termed the climacteric syndrome. Whether and how severely women suffer from menopausal symptoms varies individually. Many women experience such symptoms, which are sometimes associated with a considerable impairment of quality of life and make medical treatment appear reasonable 3 .

Hormone replacement therapy (HRT) with oestrogens and progestogens is the most effective treatment for climacteric complaints. Vasomotor symptoms such as hot flushes and atrophy of the vaginal mucosa and vulva are indications for HRT 4 . Counselling should include adequate patient information regarding the different benefits and risks of HRT.

The initial misinterpretation of the WHI (Womenʼs Health Initiative) study led to an irrational fear of HRT in both the population and the medical profession. For many physicians, the logical and safe conclusion appeared to be that HRT should be avoided, on the assumption that prescribing oestrogen alone or with progestogens entails oncological and thromboembolic risks.

Even before the WHI results, however, it was known that premature menopause and hypogonadism can reduce womenʼs life expectancy by years due to their skeletal and cardiovascular effects and this negative effect correlates with the length of the hypo-oestrogenaemic period 5 . Rejection of HRT should also be supported by evidence and weighed against the potential benefits of HRT.

Rapid advances in oncology have led to an increased survival rate in cancer patients, who live long enough either to reach the natural age of menopause or experience the end of gonadal function as a side effect of their oncological treatment (e.g., removal of the ovaries, radiation or treatment with anti-oestrogens). Ever more cancer survivors and physicians are faced with the question of hormone replacement therapy (HRT) after the completion of oncological therapy. The oncological risk of HRT in cancer survivors is extremely difficult to estimate, however.

Patients with breast, endometrial or ovarian cancer who develop menopausal symptoms are the major challenge as these diseases are hormone-dependent and HRT possibly increases the risk of recurrence. The data are insufficient to derive a standardised approach. Individual counselling is particularly important in this case.

HRT After Breast Cancer

The results of studies on the use of HRT in women who have had breast cancer are controversial. On the one hand, the HABITS trial (RCT) showed a marked increase in the risk of recurrence due to HRT but other studies, on the other hand, including the Stockholm study, did not find that use of HRT increased the risk of recurrence after treated breast cancer 6 . However, these studies have considerable weaknesses (e.g. small case numbers, short follow-up) so that a reliable conclusion cannot be drawn. According to the LIBERATE study, use of tibolone to treat climacteric complaints is also not safe. This study showed that the use of tibolone led to an increase in the risk of recurrence 7 .

Vaginal oestrogen therapy after breast cancer represents a special case. A series of studies confirmed both efficacy for vaginal atrophy and an increase in the serum oestrogen level after topical use 8 . Nevertheless, treatment with ultra-low-dose oestrogen (e.g., oestriol 0.03 mg, 3 applications per week) appears to be justifiable for women after breast cancer who are suffering considerably.

In this connection, according to the guideline programme of the DGGG, OEGGG and SGGG, HRT can increase the risk of recurrence after treated breast cancer and should not be used in women who have had breast cancer. It can be considered in an individual case after non-hormonal treatments have failed and quality of life is substantially impaired ( Table 1 ).

Table 1  Recommendations regarding HRT after gynecological malignancies.

HRT after:	Histological classification	Recommendation	Comment
Breast cancer	Invasive breast cancer	Fundamentally contraindicated	Non-hormonal alternatives preferableHRT can be considered in case of substantial impairment of quality of life
	DCIS	No data
Endometrial cancer		Primarily contraindicated	Non-hormonal alternatives preferableFIGO stage I: HRT can be consideredCombined HRT preferable
Uterine sarcoma	Carcinosarcoma, adenosarcoma	Can be considered	–
	Leiomyosarcoma, endometrial stromal sarcoma	Primarily contraindicated	–
Ovarian cancer	Epithelial ovarian tumours	Risk-benefit assessment	No risk-enhancing effectOverall survival prolongedRCTs required
	Rare types	Not recommended or not enough data	–
PBSO with BRCA mutation	With breast cancer	Contraindicated	Until the age of natural menopauseOestrogen monotherapy preferable
	No disease	Can be offered
Cervical cancer	Squamous epithelial cancer	Not contraindicated	–
	Adenocarcinoma		Oestrogen-progestogen therapy preferable
Vaginal cancer	Squamous epithelial cancer	Not contraindicated	–
	Adenocarcinoma	No data	Most commonly after diethylstilboestrol exposure in utero
Vulvar cancer	Squamous epithelial cancer	Not contraindicated	–
	Adenocarcinoma	No data	–

HRT After DCIS

Ductal carcinoma in situ (DCIS) is a non-invasive precursor lesion of breast cancer. The association between HRT and the risk of DCIS has been investigated in studies. The data are not consistent. Individual studies have not shown any association between DCIS and current use of HRT. However, a meta-analysis from 2012 regarding the risk of breast carcinoma in situ after HRT reports statistical significance (with oestrogen monotherapy/ET) or a non-significant relative risk/odds ratio of ≥ 1 (oestrogen-progestogen therapy/EPT) 9 .

In 2013 Luo et al. 10 used the data of the Womenʼs Health Initiative to assess the effects of hormone therapy on the DCIS risk in two groups (users of conjugated equine oestrogens/CEE + medroxyprogesterone acetate/MPA or CEE only users versus non-users). Compared with non-users, CEE + MPA was associated non-significantly with a higher DCIS risk over an average period of 11 years. Corresponding results of observational studies confirm an increased risk for DCIS in CEE + MPA users compared with women who were non-users (HR = 1.65; 95% CI 1.25 – 2.19). There was no clear association between treatment with CEE only and the risk of DCIS. Data from the CEE group showed that the DCIS risk in the treatment group was lower – however not significantly – in the placebo group. This analysis suggests that the combined use of oestrogen plus progestogen can increase the DCIS risk in women after menopause. Whether use of oestrogen alone is associated with DCIS requires further investigation.

There are hardly any data on the use of HRT after DCIS so no evidence-based recommendation can be deduced.

The various results referred to above contribute to a small literature that remains inconclusive. As long as the question remains unanswered as to how HRT correlates with the DCIS risk and whether DCIS is likewise a contraindication to HRT, HRT should not be suggested routinely after DCIS. Nevertheless, the benefit of HRT can be important for individual women 11 ( Table 1 ).

HRT After Endometrial Cancer

Studies such as the WHI study and the Million Women Study have shown that chronic oestrogen exposure of the endometrium increases the risk for endometrial hyperplasia and endometrial cancer, while the addition of progestogen ensures endometrial protection. However, there are insufficient data on HRT after endometrial cancer.

The available data (both individual RCTs and meta-analyses) do not indicate a significant risk of recurrence when HRT is used after treatment of early-stage endometrial cancer. There is no information on the use of HRT in endometrial cancer at a later stage (FIGO stage II and higher) 12 .

A systematic review from 2020 13 also showed that the use of HRT did not have a negative influence on the prognosis of survivors of stage I and II endometrial cancer. The influence of HRT in women with higher tumour stages remains unclear, however. The decision for or against the use of HRT after treatment of endometrial cancer should be individualised according to impairment of quality of life and taking into account that the evidence is limited. Especially in the early stages HRT at least does not appear to lead to a significant increase in risk. HRT was started after disease-free survival of 1 to 60 months (after operation) but in most cases the interval after the operation was between 3 and 12 months.

Based on a meta-analysis from 2014, when HRT is considered after endometrial cancer, combined HRT should be recommended. The meta-analysis showed that oestrogen and progestogen HRT had a protective effect against cancer recurrence, whereas oestrogen-only therapy did not have this effect 14 .

Crandall et al. 15 analysed data from participants in the WHI study regarding the vaginal use of oestrogens and the risk of endometrial cancer among other things. In women with an intact uterus the risk for endometrial cancer did not differ significantly between women who used vaginal oestrogens and women who were non-users. In women who have already had endometrial cancer, an increased risk of recurrence due to vaginal oestrogen monotherapy cannot be excluded. When quality of life is considerably impaired due to urogenital complaints (vaginal dryness, dyspareunia, urge and stress incontinence), thus interfering with the womanʼs sexuality and quality of life, non-hormonal alternatives should be preferred initially according to the guidelines of the DGGG, OEGGG and SGGG. The data are too weak to allow generalised recommendations. Since oncological safety cannot be ensured, the use of topical oestrogens after treatment of endometrial cancer should be discussed with the patient and informed consent obtained.

In summary, according to the guideline programme of the DGGG, OEGGG and SGGG, both systemic HRT and topical oestrogen monotherapy can be considered after unsatisfactory treatment with non-hormonal alternatives ( Table 1 ).

HRT After Uterine Sarcoma

Uterine sarcomas include leiomyosarcomas, carcinosarcomas, adenosarcomas and endometrial stromal sarcomas. It has been reported that endometrial stromal sarcomas over-express oestrogen and progesterone receptors and that oestrogen HRT and tamoxifen have a detrimental influence on the disease course. HRT should therefore be avoided with these tumours. Although leiomyosarcomas also over-express oestrogen and progesterone receptors very frequently, the data are controversial. Since removal of the ovaries did not improve 5-year survival, some authors suggest that leiomyosarcoma is not hormone-sensitive and that HRT can therefore be considered. Others regard HRT as too risky, however, while there are no direct data to confirm its safety. HRT can be used in carcinosarcoma and adenosarcoma 16 ( Table 1 ).

HRT After Ovarian Cancer

A natural or therapy-induced postmenopausal situation may be present in patients after treated ovarian cancer. The resulting climacteric symptoms can greatly interfere with quality of life. Young women, in particular, who are postmenopausal following treatment have a higher risk for diseases such as coronary heart disease or osteoporosis. There have not been many studies on the safety of HRT after ovarian cancer 17 . The majority of the studies refer to epithelial ovarian tumours, which account for about 90% of all malignant ovarian tumours. HRT does not appear to increase the risk of recurrence and even prolongs survival significantly 16 ,  18 . There are not enough data on the use of HRT after rarer types of ovarian cancer. After germ cell tumours, HRT probably does not confer any additional risk of recurrence. Avoidance of HRT is recommended after endometrioid ovarian cancer 16 .

A recent systematic review article from the Cochrane Database comes to the conclusion that HRT slightly improves the overall survival of women who have undergone surgical treatment because of epithelial ovarian cancer but the evidence certainty for this is low. The authors emphasise that the results can be interpreted with caution and that future well-designed RCTs are required to examine the oncological safety 19 .

The aforementioned studies have a range of weaknesses (e.g., premature discontinuation, heterogeneous patient populations) so that the safety of HRT after ovarian cancer continues to remain unclear and no reliable conclusion can be drawn regarding oncological safety. Since all studies have shown, however, that there is not a risk-increasing effect but rather a risk reduction, according to the guideline programme of the DGGG, OEGGG and SGGG, HRT can be used when there is considerable impairment of quality of life and after appropriate information. Especially in young women after iatrogenic menopause, there is an increased mortality risk due to the occurrence of coronary heart disease so HRT appears reasonable in these patients ( Table 1 ).

HRT After Prophylactic Bilateral Salpingo-Oophorectomy (PBSO)

Women with an increased risk for breast and ovarian cancer because of a BRCA1 or BRCA2 mutation are a special group. Salpingo-oophorectomy to reduce the risk is recommended prior to menopause for women still without disease 20 . The role of hormone replacement therapy (HRT) in BRCA mutation carriers who undergo PBSO has been discussed controversially. In the general population, early menopause is associated with poorer quality of life and cognitive function and with an increased risk of bone and cardiovascular disease so that HRT is recommended up to the average age of menopause 21 . Controversial data have been published regarding HRT and breast cancer risk. For BRCA mutation carriers a possible increase in the already increased breast cancer risk is of great importance. Although the evidence is limited, HRT after PBSO has benefits and appears to have no influence on the breast cancer risk in BRCA mutation carriers after prophylactic mastectomy 22 .

HRT can be offered to BRCA mutation carriers who undergo PBSO and do not have breast cancer up to the age of natural menopause, and also when prophylactic mastectomy has been performed. HRT is contraindicated in BRCA mutation carriers who already have breast cancer.

The non-increased breast cancer risk of HRT after PBSO in BRCA mutation carriers is also confirmed in the meta-analysis by Marchetti et al. 23 . Comparison of the different HRT regimens suggests that oestrogen alone is associated with the lowest BC risk. HRT is contraindicated in BRCA mutation carriers with breast cancer 16 ( Table 1 ).

HRT After Cervical Cancer

Squamous cell carcinoma accounts for 80 – 90% of cases of cervical cancer and it is known that squamous cell cancers are not oestrogen-dependent. Ploch et al. showed, decades ago 24 , that HRT was beneficial for patients either in oestrogen-only or in a combined oestrogen-progestogen form. The recurrence rate was 20% in the HRT group and the 5-year overall survival was 80%, while the rates were 32 and 65% respectively in the control group.

10 – 20% of cases of cervical cancer are cervical adenocarcinomas, which show a marked increase in risk with oestrogen monotherapy (OR = 2.7; 95% CI: 1.1 – 6.8). The risk is no longer found, however, when combined HRT is used in adenocarcinoma (RR 1.1; 95% CI: 0.26 – 5.0) 25 . In this case, the biological behaviour is similar to that of endometrial cancer. Accordingly, combined therapy with oestrogen-progestogen regimens should be preferred. According to our current knowledge, treated cervical cancer is not a contraindication to HRT 26 . Nevertheless, one study in Germany showed that fewer than half of all women diagnosed with iatrogenic menopause after cervical cancer received counselling and/or a prescription for HRT. These results reflect the need for clearer guidelines on HRT 27 ( Table 1 ).

HRT After Vaginal and Vulvar Cancer

Most vaginal and vulvar cancers are squamous epithelial cancers and thus not hormone-dependent 28 . HRT is therefore not contraindicated.

Vaginal (clear-cell) adenocarcinoma develops most frequently after diethylstilboestrol exposure in utero 29 , and vulvar adenocarcinoma can develop from Bartholinʼs glands. These forms are too rare and there is a lack of data on their relationship to HRT. However, a few sporadic reports are found in the literature that suggest an association between oestrogen exposure and vaginal adenocarcinoma 30 . Because of the lack of data, no clear recommendation can be given ( Table 1 ).

Conclusion

Patients who have developed gynaecological malignancies (e.g., breast, endometrial or ovarian cancer) and suffer from the symptoms or consequences of natural or treatment-induced ovarian dysfunction during adjuvant therapy or after the completion of the primary treatment consider HRT. Since these diseases are hormone-dependent, HRT possibly increases the risk of recurrence.

The data needed to assess the oncological safety of HRT after the malignancies described above are insufficient overall. The majority of the meta-analyses do not show an increase in the risk of recurrence. Based on the number of included patients and other methodological weaknesses, however, the studies do not suffice to establish the safety of HRT after oncological therapy has concluded. There are also randomised studies for three of these malignancies, which found an increased risk of recurrence with HRT use after breast cancer, no increase in risk for endometrial cancer and in fact an improvement in survival for ovarian cancer. All studies have a range of methodological weaknesses, however, so that the safety of HRT after the aforementioned malignancies is unclear. HRT is therefore contraindicated after breast, endometrial or ovarian cancer. When quality of life is markedly impaired by climacteric symptoms and non-hormonal alternatives have failed, it can be considered in an individual case after appropriate informed consent. After vulvar, vaginal or cervical cancer there is usually no contraindication to HRT. In the case of ovarian cancer, uterine sarcoma, cervical cancer and vaginal/vulvar cancer, the histological classification should also be noted.

In summary, HRT can be considered if indicated, even after gynaecological malignancies. Non-hormonal alternatives should usually be preferred. A detailed history (examination of the indication, type of malignancy, histological classification, tumour stage, biological features, e.g., ER/PR status in breast cancer) is necessary and the decision for or against HRT should always be individualised and discussed with the patient, obtaining informed consent.

Initial data indicate that complementary and alternative medicine (CAM) can have a clinically significant effect in reducing hot flushes. Healthcare providers should consider the evidence regarding CAM in order to provide an integrative approach for symptom management in the menopause period 31 .

Einleitung

Als Wechseljahre oder Klimakterium der Frau bezeichnet man den Übergang von der vollen Eierstockfunktion in der prämenopausalen Phase zu einem Mangel an Östrogensynthese in der postmenopausalen Phase. Beginn und Dauer der Wechseljahre sind von Frau zu Frau unterschiedlich 1 .

Die hormonelle Umstellung ist ein natürlicher Prozess durchschnittlich im Alter von 51 Jahren, jedoch kann es zu Symptomen wie z. B. Hitzewallungen, Nachtschweiß, Dyspareunie, Haarausfall, Vergesslichkeit, Depressionen oder Schlafstörungen kommen 2 . Die Konstellation der Symptome wird oft als klimakterisches Syndrom bezeichnet. Ob und wie stark Frauen unter Wechseljahresbeschwerden leiden, ist individuell. Manche Frauen äußern derartige Symptome, die teilweise mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität verbunden sind und eine medizinische Behandlung sinnvoll machen 3 .

Die Hormonersatztherapie (HRT) mit Östrogenen und Gestagenen stellt die effektivste Behandlung von klimakterischen Beschwerden dar. Vasomotorische Symptome wie Hitzewallungen und Atrophie der Vaginalschleimhaut und Vulva sind Indikationen für eine HRT 4 . Im Rahmen der Beratung soll eine adäquate Patientinneninformation hinsichtlich der verschiedenen Nutzen und Risiken einer HRT erfolgen.

Die erste Fehlinterpretation der WHI-Studie (Womenʼs Health Initiative) hat zu einer irrationalen Angst vor einer HRT geführt, sowohl bei der Bevölkerung als auch bei Medizinern. Für viele Ärzte schien es die logische und sichere Schlussfolgerung zu sein, eine HRT zu vermeiden, vorausgesetzt, dass Östrogen, allein oder mit Gestagenen verschrieben, onkologische und thromboembolische Risiken mit sich birgt.

Es war jedoch bereits vor den WHI-Ergebnissen bekannt, dass vorzeitige Wechseljahre und Hypogonadismus die Lebenserwartung von Frauen durch ihre skelettalen und kardiovaskulären Wirkungen um Jahre senken können, und dieser negative Effekt korreliert mit der Länge der hypoöstrogenämischen Periode 5 . Daher muss die Verweigerung einer HRT auch durch Beweise gestützt und gegen die potenziellen Vorteile der HRT abgewogen werden.

Der rasche Fortschritt in der Onkologie führt zu einer erhöhten Überlebensrate onkologischer Patienten, die lange genug leben, um entweder das natürliche Alter der Wechseljahre zu erreichen oder, als Nebeneffekt ihrer onkologischen Therapie, die Beendigung der Gonadenfunktion zu erleben (z. B. Entfernen der Eierstöcke, Bestrahlung oder Behandlung mit Antiöstrogenen). Immer mehr Krebsüberlebende und Ärzte konfrontieren sich mit der Frage einer Hormonersatztherapie (HRT) nach abgeschlossener onkologischer Therapie. Das onkologische Risiko einer HRT bei Krebsüberlebenden ist jedoch äußerst schwer einzuschätzen.

Patientinnen, die an einem Mamma-, Endometrium- oder Ovarialkarzinom erkrankt sind und menopausale Beschwerden entwickeln, sind die große Herausforderung, da diese Erkrankungen hormonabhängig sind und eine HRT möglicherweise das Rezidivrisiko steigert. Die Datenlage hierfür ist unzureichend, um ein standardisiertes Vorgehensweise abzuleiten. Die individuelle Beratung ist in diesem Fall von besonderer Bedeutung.

HRT nach Mammakarzinom

Zur HRT-Anwendung bei Frauen, die schon an einem Mammakarzinom erkrankt sind, liegen Studien mit kontroversen Ergebnissen vor. Einerseits hat der HABITS Trial (RCT) eine deutliche Steigerung des Rezidivrisikos durch eine HRT gezeigt, andererseits haben andere Studien, einschließlich der Stockholm-Studie, kein erhöhtes Rezidivrisiko nach behandeltem Mammakarzinom durch die Anwendung einer HRT nachgewiesen 6 . Allerdings weisen diese Studien erhebliche Schwächen auf (z. B. geringe Fallzahl, kurzes Follow-up), sodass keine zuverlässige Aussage getroffen werden kann. Ebenfalls ist nach der LIBERATE-Studie die Therapie mit Tibolon zur Behandlung von klimakterischen Beschwerden nicht sicher. Diese Studie zeigte, dass die Anwendung von Tibolon zur Steigerung des Rezidivrisikos führte 7 .

Einen Sonderfall stellt die vaginale ET nach Mammakarzinom dar. Eine Reihe von Studien könnte sowohl die Wirksamkeit bei vaginaler Atrophie als auch die Steigerung der Serumöstrogenkontrationen nach lokaler Anwendung bestätigen 8 . Dennoch scheint eine Therapie mit ultraniedrig dosiertem Östrogen (z. B. Östriol 0,03 mg, 3 Applikationen pro Woche) bei Frauen nach Mammakarzinom mit erheblichem Leidensdruck vertretbar zu sein.

In diesem Zusammenhang kann, laut dem Leitlinienprogramm der DGGG, OEGGG und SGGG, eine HRT das Risiko für ein Rezidiv nach behandeltem Mammakarzinom steigern und soll bei Frauen nach einem Mammakarzinom nicht durchgeführt werden. Im Einzelfall kann sie nach Versagen nicht hormonaler Therapien und bei erheblicher Einschränkung der Lebensqualität erwogen werden ( Tab. 1 ).

Tab. 1  Empfehlungen zur HRT nach gynäkologischen Malignomen.

HRT nach:	histologische Einteilung	Empfehlung	Kommentare
Mammakarzinom	invasives Mammakarzinom	grundsätzlich kontraindiziert	nicht hormonale Alternativen bevorzugenHRT bei erheblicher Einschränkung der Lebensqualität kann erwogen werden
	DCIS	keine Daten
Endometriumkarzinom		grundsätzlich kontraindiziert	nicht hormonale Alternativen bevorzugenStadium FIGO I: eine HRT kann erwogen werdenkombinierte HRT bevorzugen
Uterussarkom	Karzinosarkome, Adenosarkome	kann erwogen werden	–
	Leiomyosarkome, endom. Stromasarkome	grundsätzlich kontraindiziert	–
Ovarialkarzinom	epitheliale Ovarialtumoren	Risiko-Nutzen-Abwägung	kein risikosteigender EffektGesamtüberleben verlängertRCTs erforderlich
	seltenere Arten	nicht empfohlen bzw. nicht genug Daten	–
PBSO bei BRCA-Mutation	an Mamma-Ca erkrankt	kontraindiziert	bis zum Alter der natürlichen MenopauseET bevorzugen
	nicht erkrankt	kann angeboten werden
Zervixkarzinom	Plattenepithelkarzinom	nicht kontraindiziert	–
	Adenokarzinome		EPT bevorzugen
Vaginalkarzinom	Plattenepithelkarzinome	nicht kontraindiziert	–
	Adenokarzinom	keine Daten	am häufigsten nach in utero Diethylstilbestrol-Exposition
Vulvakarzinom	Plattenepithelkarzinome	nicht kontraindiziert	–
	Adenokarzinom	keine Daten	–

HRT nach DCIS

Das duktale Carcinoma in situ (DCIS) ist eine nichtinvasive Vorläuferläsion des Mammakarzinoms. Die Assoziation zwischen einer HRT und das Risiko für DCIS ist in Studien untersucht. Die Datenlage ist nicht einstimmig. Einzelne Studien haben keinen Zusammenhang zwischen DCIS und laufender Verwendung einer HRT gezeigt. Allerdings berichtet eine Metaanalyse von 2012 bezüglich des Risikos für Brustcarcinoma in situ nach HRT über eine statistische Signifikanz (bei Östrogenmonotherapie/ET) oder über ein nicht signifikantes relatives Risiko/Odds Ratio von ≥ 1 (Östrogen-Gestagen-Therapie/EPT) 9 .

Im Jahr 2013 haben Luo et al. 10 die Daten der Womenʼs Health Initiative verwendet, um die Auswirkungen der Hormontherapie auf das DCIS-Risiko in 2 Gruppen zu bewerten (Anwender von „conjugated equine estrogens“/CEE + Medroxyprogesteronacetat/MPA oder alleinige CEE-Anwender gegen Nichtanwender). Im Vergleich zu Nichtanwendern war CEE + MPA über einen Zeitraum von durchschnittlich 11 Jahren nicht signifikant mit einem höheren DCIS-Risiko assoziiert. Entsprechende Ergebnisse von Beobachtungsstudien belegen ein erhöhtes Risiko für DCIS bei CEE + MPA-Anwenderinnen im Vergleich zu Frauen, die keine Anwenderinnen waren (HR = 1,65; 95%-KI 1,25 – 2,19). Es bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der alleinigen Therapie mit CEE und dem Risiko von DCIS.

Daten aus der CEE-Gruppe zeigten, dass das DCIS-Risiko in der Behandlungsgruppe nicht signifikant niedriger war als in der Placebogruppe. Diese Analyse legt nahe, dass die kombinierte Einnahme von Östrogen plus Gestagen bei Frauen nach der Menopause das DCIS-Risiko erhöhen kann. Ob die alleinige Anwendung von Östrogen mit DCIS assoziiert ist, muss weiter untersucht werden.

Zu der Anwendung einer HRT nach DCIS gibt es kaum Daten, sodass keine evidenzbasierende Empfehlung abgeleitet werden kann.

Die oben genannten verschiedenen Ergebnisse tragen zu einer kleinen Literatur bei, die nicht schlüssig bleibt. Solange die Fragen offenbleiben, wie eine HRT mit dem DCIS-Risiko korreliert und ob das DCIS ebenfalls eine Kontraindikation zur HRT darstellt, sollte eine HRT nicht routinemäßig nach DCIS vorgeschlagen werden. Trotzdem kann der Nutzen einer HRT für einzelne Frauen von Bedeutung sein 11 ( Tab. 1 ).

HRT nach Endometriumkarzinom

Studien wie z. B. die WHI-Studie und die Million-Women-Studie haben gezeigt, dass eine chronische Östrogenexposition des Endometriums das Risiko für Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom erhöht, während die Zugabe von Gestagen den Endometriumschutz gewährleistet. Jedoch gibt es keine ausreichenden Daten zur HRT nach Endometriumkarzinom.

Die verfügbaren Daten (sowohl die einzelne RCT als auch Metaanalysen) deuten nicht auf ein signifikantes Rezidivrisiko, wenn die HRT nach Behandlung bei Endometriumkarzinom im Frühstadium angewendet wird. Es liegen keine Informationen zur Verwendung von HRT bei Endometriumkarzinomen im höheren Stadium vor (FIGO-Stadium II und höher) 12 .

Ebenso zeigte eine systematische Review von 2020 13 , dass die Verwendung von HRT keinen negativen Einfluss auf die Prognose bei Endometriumkarzinom-Überlebenden in den Tumorstadien I und II hatte. Unklar bleibt jedoch der Einfluss von HRT bei Frauen mit höheren Tumorstadien. Die Entscheidung gegen oder für die Anwendung einer HRT nach Behandlung von Endometriumkarzinom sollte bei eingeschränkter Lebensqualität und unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Evidenz hierfür nur limitiert ist, individualisiert werden. Insbesondere in den Frühstadien scheint eine HRT zumindest nicht zu einer relevanten Risikosteigerung zu führen. Die HRT wurde nach 1 bis 60 Monaten krankheitsfreiem Überleben (nach der Operation) eingeleitet, in den meisten Fällen lag der Zeitraum nach der Operation jedoch zwischen 3 und 12 Monaten.

Basierend auf eine Metaanalyse von 2014, wenn eine HRT nach Endometriumkarzinom in Frage kommt, sollte lieber eine kombinierte HRT empfohlen werden. Die Metaanalyse konnte zeigen, dass Östrogen und Gestagen-HRT eine schützende Wirkung gegen das Wiederauftreten von Krebs hatte, wohingegen eine reine Östrogentherapie diesen Effekt nicht zeigte 14 .

Crandall et al. 15 haben Daten von Teilnehmern der WHI-Studie bezogen auf die vaginale Verwendung von Östrogene und das Risiko für unter anderem Endometriumkarzinom ausgewertet. Bei Frauen mit intaktem Uterus unterschied sich das Risiko für Endometriumkarzinom nicht signifikant von Frauen, die vaginale Östrogene verwendeten, sowie von Frauen, die keine Anwenderinnen waren. Bei Frauen, die schon an Endometriumkarzinom erkrankt sind, kann ein erhöhtes Rezidivrisiko durch eine vaginale ET nicht ausgeschlossen werden. Bei erheblicher Einschränkung der Lebensqualität aufgrund von urogenitalen Beschwerden (vaginales Trockenheitsgefühl, Dyspareunie, Drang- und Belastungsinkontinenz) und damit bei Beeinträchtigung der Sexualität und Lebensqualität der Frau sollten gemäß den Leitlinien der DGGG, OEGGG und SGGG zunächst nichthormonale Alternativen bevorzugt werden. Die Datenlage ist zu schwach, um generalisierte Empfehlungen auszusprechen. Da eine onkologische Sicherheit nicht gegeben werden kann, sollte die Anwendung lokaler Östrogene nach Therapie eines Endometriumkarzinoms im Sinne eines „informed consent“ mit der Patientin besprochen werden.

Zusammenfassend kann, laut dem Leitlinienprogramm der DGGG, OEGGG und SGGG, sowohl eine systemische HRT als auch eine lokale ET nach nicht zufriedenstellender Behandlung mit nicht hormonalen Alternativen erwogen werden ( Tab. 1 ).

HRT nach Uterussarkom

Uterussarkome umfassen Leiomyosarkome, Karzinosarkome, Adenosarkome und endometriale Stromasarkome. Es wurde berichtet, dass endometriale Stromasarkome Östrogen- und Progesteronrezeptoren überexprimieren und dass Östrogen-HRT und Tamoxifen den Krankheitsverlauf nachteilig beeinflussen. Eine HRT bei diesen Tumoren sollte daher vermieden werden. Obwohl Leiomyosarkome Östrogen- und Progesteronrezeptoren ebenso sehr häufig überexprimieren, ist die Datenlage kontrovers. Da eine Entfernung der Eierstöcke das 5-Jahres-Gesamtüberleben nicht verbesserte, schlagen einige Autoren vor, dass das Leiomyosarkom nicht hormonsensitiv ist und von daher eine HRT erwogen werden kann. Andere halten die HRT jedoch für zu riskant, solange es keine direkten Daten gibt, um die Sicherheit zu belegen. Bei Karzinosarkomen und Adenosarkomen kann die HRT angewendet werden 16 ( Tab. 1 ).

HRT nach Ovarialkarzinom

Bei Patientinnen nach behandeltem Ovarialkarzinom kann eine natürliche oder therapieinduzierte postmenopausale Situation vorliegen. Die daraus resultierenden klimakterischen Beschwerden können die Lebensqualität stark einschränken. Vor allem junge Frauen, die nach der Therapie postmenopausal sind, haben ein höheres Risiko für Erkrankungen wie z. B. koronare Herzkrankheit oder Osteoporose. Zur Sicherheit einer HRT nach Ovarialkarzinom liegen nicht viele Studien vor 17 . Die Mehrheit der Studien beziehen sich auf epitheliale Ovarialtumoren, die etwa 90% aller malignen Ovarialtumoren entsprechend ausmachen. Eine HRT erscheint das Rezidivrisiko nicht zu erhöhen und verlängert sogar das Überleben signifikant 16 ,  18 . Für die Anwendung einer HRT nach selteneren Arten von Ovarialkarzinom gibt es nicht genug Daten. Nach Keimzelltumoren bringt die HRT vermutlich kein zusätzliches Rezidivrisiko mit. Nach endometrioidem Ovarialkarzinom wird die Vermeidung einer HRT empfohlen 16 .

Eine neue systematische Übersichtsarbeit von Cochrane Database kommt zu der Schlussfolgerung, dass eine HRT das Gesamtüberleben bei Frauen, die sich einer chirurgischen Behandlung wegen epithelialer Ovarialkarzinome unterzogen haben, geringfügig verbessert, aber die Evidenzsicherheit hierfür ist gering. Die Authoren betonen, dass die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden können, und dass zukünftige gut konzipierte RCTs erforderlich sind, um die onkologische Sicherheit zu prüfen 19 .

Die o. g. Studien weisen eine Reihe von Schwächen auf (z. B. vorzeitiger Abbruch, Kollektivheterogenität), sodass die Sicherheit einer HRT nach Ovarialkarzinom weiterhin unklar bleibt und keine zuverlässige Aussage zur onkologischen Sicherheit gemacht werden kann. Da jedoch alle Studien gezeigt haben, dass kein risikosteigernder Effekt, sondern eine Risikoreduktion vorliegt, kann laut dem Leitlinienprogramm der DGGG, OEGGG und SGGG, eine HRT bei erheblicher Einschränkung der Lebensqualität und nach entsprechender Aufklärung durchgeführt werden. Insbesondere besteht bei jungen Frauen nach iatrogener Menopause ein erhöhtes Mortalitätsrisiko durch das Auftreten einer koronaren Herzkrankheit, sodass bei diesem Kollektiv eine HRT sinnvoll erscheint ( Tab. 1 ).

HRT nach prophylaktischer bilateraler Salpingo-Oophorektomie (PBSO)

Eine besondere Gruppe sind Frauen, die ein erhöhtes Risiko für Brust- und Eierstockkrebs haben, aufgrund einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation. Eine risikomindernde Salpingo-Oophorektomie wird bei den noch nicht erkrankten Frauen vor den Wechseljahren empfohlen 20 . Die Rolle der Hormonersatztherapie (HRT) bei BRCA-Mutationsträgern, die sich einer PBSO unterziehen, wurde kontrovers diskutiert. In der Allgemeinbevölkerung ist eine vorzeitige Menopause mit einer schlechteren Lebensqualität und kognitiven Funktion sowie einem erhöhten Risiko für Knochen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden, sodass die HRT bis zum durchschnittlichen Alter der Menopause empfohlen wird 21 . Zum HRT- und Brustkrebsrisiko sind kontroverse Daten veröffentlicht. Für BRCA-Mutationsträger ist eine mögliche Erhöhung des bereits erhöhten Brustkrebsrisikos von großer Bedeutung. Obwohl die Evidenz begrenzt ist, bringt die HRT nach PBSO Vorteile mit sich und scheint keinen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko nach prophylaktischer Mastektomie bei BRCA-Mutationsträgern zu haben 22 .

Bei BRCA-Mutationsträgern, die sich einer PBSO unterziehen und nicht an Mammakarzinom erkrankt sind, kann die HRT bis zum Alter der natürlichen Menopause angeboten werden. Ebenso wenn eine prophylaktische Mastektomie schon durchgeführt wurde. Bei BRCA-Mutationsträgern, die schon an Mammakarzinom erkrankt sind, ist eine HRT kontraindiziert.

Das nicht erhöhte Brustkrebsrisiko einer HRT nach PBSO bei BRCA-Mutationsträgern wird auch in der Metaanalyse von Marchetti et al. bestätigt 23 . Der Vergleich der verschiedenen HRT-Schemata legt nahe, dass Östrogen allein mit dem niedrigsten BC-Risiko assoziiert ist. Bei BRCA-Mutationsträgern, die an Mammakarzinom erkrankten, ist eine HRT kontraindiziert 16 ( Tab. 1 ).

HRT nach Zervixkarzinom

Bei Gebärmutterhalskrebs geht es in 80 – 90% der Fälle um ein Plattenepithelkarzinom, und es ist bekannt, dass Plattenepithelkarzinome nicht östrogenabhängig sind. Ploch et al. hatten vor Jahrzehnten schon gezeigt 24 , dass die HRT entweder nur in Östrogen oder in einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Form für die Patienten vorteilhaft war. In der HRT-Gruppe betrug die Rezidivwahrscheinlichkeit 20% und das 5-Jahres-Gesamtüberleben 80%, in der Kontrollgruppe hingegen 32 bzw. 65%.

In 10 – 20% der Gebärmutterhalskrebsfälle geht es um zervikale Adenokarzinome, die eine deutliche Risikoerhöhung unter alleiniger Östrogentherapie aufweisen (OR = 2,7; 95%-KI: 1,1 – 6,8). Das Risiko ist aber bei Anwendung einer kombinierten ET bei den Adenokarzinomen nicht mehr nachweisbar RR 1,1 (95%-KI: 0,26 – 5,0) 25 . In diesem Fall ist das biologische Verhalten ähnlich dem des Endometriumkarzinoms. Dementsprechend ist eine kombinierte Therapie mit Östrogen-Gestagen-Regime zu bevorzugen. Zweifellos ist behandelter Gebärmutterhalskrebs nach unserem derzeitigen Kenntnisstand keine Kontraindikation für eine HRT 26 . Dennoch zeigte eine Studie innerhalb Deutschlands, dass weniger als die Hälfte aller Frauen nach der Diagnose einer iatrogenen Menopause nach Zervixkarzinom eine Beratung und/oder ein Rezept für eine HRT erhielten. Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit klarerer Richtlinien zur HRT 27 ( Tab. 1 ).

HRT nach Vaginal- und Vulvakarzinom

Die meisten Vaginal- und Vulvakarzinome sind Plattenepithelkarzinome und damit nicht hormonabhängig 28 . Somit ist die HRT nicht kontraindiziert.

Das vaginale (klarzellige) Adenokarzinom entwickelt sich am häufigsten nach In-utero-Diethylstilbestrol-Exposition 29 , und das vulväre Adenokarzinom kann sich aus den Bartholin-Drüsen entwickeln. Diese Formen sind zu selten und es mangelt an Daten über ihre Beziehung zur HRT. Jedoch finden sich einige sporadische Berichte in der Literatur, die einen Zusammenhang zwischen Östrogenexposition und vaginalem Adenokarzinom vorschlagen 30 . Aufgrund der mangelhaften Datenlage kann keine klare Anleitung gegeben werden ( Tab. 1 ).

Schlussfolgerung

Patientinnen, die an gynäkologischen Malignomen (z. B. Mamma-, Endometrium- oder Ovarialkarzinom) erkrankten und während adjuvanter Therapiemaßnahmen bzw. nach Abschluss der Primärbehandlung unter Symptomen bzw. Folgen einer natürlichen bzw. therapiebedingten Ovarialfunktionseinschränkung leiden, erwägen eine HRT. Da diese Erkrankungen hormonabhängig sind, steigert eine HRT möglicherweise das Rezidivrisiko.

Die Datenlage zur Beurteilung der onkologischen Sicherheit einer HRT nach o. a. Malignomerkrankungen ist insgesamt unzureichend. Die Metaanalysen zeigen überwiegend keine Steigerung des Rezidivrisikos. Aufgrund der Anzahl der eingeschlossenen Patientinnen und anderer methodischer Schwächen sind die Studien jedoch unzureichend, um die Sicherheit einer HRT nach abgeschlossener onkologischer Therapie zu etablieren. Für die 3 Malignome liegen jeweils auch randomisierte Studien vor, die bei einer HRT-Anwendung nach Mammakarzinom ein erhöhtes Rezidivrisiko erbrachten, für das Endometriumkarzinom keine Risikosteigerung und für das Ovarialkarzinom sogar eine Verbesserung des Überlebens zeigten. Alle Studien haben jedoch eine Reihe von methodologischen Schwächen, sodass die Sicherheit der HRT nach den genannten Malignomen unklar ist. Eine HRT nach Mamma-, Endometrium- oder Ovarialkarzinomerkrankung ist daher kontraindiziert. Bei ausgeprägter Beeinträchtigung der Lebensqualität durch klimakterische Symptome und Versagen nicht hormoneller Alternativen kann sie im Einzelfall nach entsprechender Aufklärung erwogen werden. Nach Vulva-, Vaginal- oder Zervixkarzonom besteht in der Regel keine Kontraindikation für eine HRT. Beim Ovarialkarzinom, Uterussarkom, Zervixkarzinom und Vaginal-/Vulvakarzinom sollte zusätzlich auf die histologische Einteilung geachtet werden.

Zusammenfassend kann eine HRT bei entsprechender Indikation auch nach gynäkologischen Malignomen erwogen werden. In dem Fall sind nicht hormonelle Alternativen in der Regel zu bevorzugen. Eine detaillierte Anamnese (Überprüfung der Indikation, Art des Malignoms, histologische Einteilung, Tumorstadium, biologische Merkmale, z. B. ER/PR-Status bei Mamma-Ca) ist notwendig, und die Entscheidung für oder gegen eine HRT soll immer individualisiert erfolgen und im Sinne eines „informed consent“ mit der Patientin besprochen werden.

Erste Daten deuten darauf hin, dass Komplementär- und Alternativmedizin (CAM) einen klinisch signifikanten Effekt auf die Reduzierung von Hitzewallungen haben kann. Gesundheitsdienstleister sollten die Evidenz zu CAM berücksichtigen, um einen integrativen Gesundheitsansatz für das Symptommanagement in den Wechseljahren bereitzustellen 31 .